CH553811A

CH553811A - Verfahren zur herstellung von thieno (2,3-e( (1,4)diazepin-2-onen.

Info

Publication number: CH553811A
Application number: CH186474A
Authority: CH
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutikal Ind L
Priority date: 1970-02-23
Filing date: 1971-02-16
Publication date: 1974-09-13
Also published as: JPS4910955B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuartiger, therapeutisch wertvoller Thieno I2,3-e1[1,4]-diazepin-2-one der Formel I
EMI1.1
worin Rt und R2 je H oder Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tertiäres Butyl) ist; R3 H oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und R Halogen (z. B. F, C1 oder Br); CF3 oder Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist bzw.

deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) werden erfindungsgemäss so erzeugt, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2
oder ein Salz davon, wie z. B. das Hydrobromid oder das Hydrochlorid, kondensiert.

Die Kondensation wird gewöhnlich bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridin, durch-.

geführt, wobei das sich bildende Wasser kontinuierlich azeo trop entferntwfrd.

Die Ausgangsverbindungen (II) sind neuartige Verbindungen und können z. B. nach folgenden Methoden erzeugt werden:
EMI1.3

Spezifische Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen aI) sind: a) In eine Lösung von 26,6 g 2-Amino-3-o-chlorbenzoyl
5-äthylthiophen in 150 ml Chloroform werden unter Eiskühlung 27,3 g N-Benzyloxycarbonylglycylchlorid gegeben; das entstandene Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und die auf diese Weise erzielten rohen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man fahlgelbes kristallines 2-Benzyl oxycarbonylacetamido-3-o-chlorbenzoyl-5-äthylthiophen, F =
118 bis 1190 C, erhält; die Ausbeute beträgt 61 /0.

In 45,7 g Benzyloxycarbonylacetamido-3-o-chlorbenzoyl- 5-äthylthiophen werden 200 ml einer 200/0eigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure gegeben; das erzielte Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, und 1000 ml Isoprpyl äther werden beigefügt. Die auf diese Weise erzielten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, dreimal mit je 100 ml Isopropyläther gewaschen und mit Wasser versetzt. Die wässrige Suspension wird mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und aus Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Die auf diese Weise erhaltenen rohen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man fahlgelbes kristallines 2-Aminoacetamido-3-o-chlorbenzoyl-5-äthylthio- phen, F = 146 bis 1490 C, erhält; die Ausbeute beträgt 63 0/.

b) Ammoniakgas wird unter Eiskühlung in eine Lösung von 20 g 2Jodacetamido-3-o-chlorbenzoyl-5-äthyllhlophen in 50 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol eingeführt.

Nach dieser 2-stündigen Einführung von Ammoniakgas wird die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um die Umsetzung zu Ende zu führen. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser und dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Kristallisation erfolgt, wenn der Rückstand mit Äthanol versetzt wird. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit etwas Äthanol gewaschen, wobei man 11,7 g beinahe reines 2-Aminoacetamido-3-o-chlorbenzoyl-5-äthylthiophen, F = ;148-1480 C, erhält.

c) 5 g 2-Azidoacetamido-3 -o-chlorbenzoyl-5-äthylthiopher werden in 50 ml einer 300/oigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure gegeben; das erzielte Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wenn die Entwicklung von Stickstoffgas aufhört, wird das Reaktionsgemisch mit Isopropyläther versetzt. Die auf diese Weise gefällte orangefarbene gelartige Substanz wird durch Abgiessen gesammelt und mit Isopropyläther versetzt, worauf das Gemisch gut vermischt wird. Die Substanz wird allmählich hart. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit Isopropyläther gewaschen, in 50 ml Chloroform gelöst und mit 5 g Triäthylamin versetzt. Die erzielte Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man weisses kristallines 2-Aminoacetamido-3-o-chlorbenzoyl5-äthylthiophen, F = 146 bis 1480 C (aus Äthanol), erhält.

Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlicher Weise durch Behandlung mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p Toluolsulfonsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Weinsäure, in die entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze haben ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen in der Potentierung der Narkose, der Unterdrückung des kämpferischen Verhaltens und als Krampfmittel, wie dies aus den nachstehenden Versuchen hervorgeht.

(I) Potentierung der Narkose
Der Einfluss einer 30-minütigen Vorbehandlung mit der Versuchsverbindung auf die Wirkung von 40 mg/kg (sub narkotische Dosis) Hexobarbital wurde bestimmt, indem
Gruppen von je 6 männlichen Mäusen verwendet wurden. Die Wirkung der Versuchsverbindung auf die Potentierung der Narkose wurde durch das über 30 Sekunden dauernde Verschwinden des Wiederaufrichtungsreflexes bestimmt. Der Wiederaufrichtungsreflex wurde 15 und 30 Minuten nach der Verabreichung des Hexobarbitals geprüft. Wenn an diesen Zeitpunkten kein Reflex beobachtet wurde, wurde die Stärke der Potentierung der Narkose als 100 0/0 eingeschätzt und PD50 (500/die Potentierungsdosis) der Versuchsverbindung wurde graphisch bestimmt.

(II) Unterdrückung des kämpferischen Verhaltens
Nach der Tedeschi et al. im Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 125, S. 28 ff. (1959) beschriebenen Methode wurden bei Mäusen Kampfepisoden bewirkt. Gruppen von je 8 weiblichen Mäusen (4 Paare) wurde die Versuchsverbindung 60 Minuten, bevor sie einen 3minütigen elektrischen Fussschock mit 530 Volt unterbrochenen Gleichstrom, 1,3 Milliampere, 10 Perioden in der Sekunde, erhielten, oral verabreicht. Bei 3 Kampfepisoden oder weniger innerhalb von 3 Minuten wurde das kämpferische Verhalten als durch die Versuchsverbindung unterdrückt betrachtet.

Bei den 81 Paaren Kontrollmäusen wurden unter den gleichen Bedingungen im Schnitt 8,7 Kampfepisoden beobachtet. ED5o, die erforderliche Dosis, um bei 50 o/o der kämpfenden Paare das kämpferische Verhalten zu unterdrücken, wurde graphisch bestimmt.

(III) Krampfiösende Wirkung
15 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der Versuchsverbindung wurden Gruppen von je 6 Mäusen 150 mg/kg Pentylentetrazol subkutan verabreicht. Drei Stunden nach Verabreichung des Pentylentetrazols wurden die toten Mäuse gezählt, worauf ED50, die erforderliche Dosis, um die Zahl der Toten auf 50 o/o herabzusetzen, graphisch bestimmt wurde.

Ergebnisse: Verbindung Potentierung der Narkose, PD50 mg/kg
A 1,25
B 1,90
C 0,90
D 2,50 Verbindung Unterdrückung des kämpferischen Verhaltens,
ED50 mg/kg
A 5,00
B 3,70
C 15,00
D 30,00 Verbindung Krampfiösende Wirkung, ED50 mg/kg
A 1,90
B 0,20
C 0,90
D 0,90
Die obigen Verbindungen A-D sind: A:

5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e][1,4]- diazepin-2-on B: 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-methyl-1,2-dihydro-3H-thieno- [2,3-ei [1,4idiazepin-2-on C: 5-o-Chlorphenyl-7-methyl-1,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e]- [1,4]-diazepin-2-on D: 5-o-Chlorphenyl-1,7-dimethyl-1,2-dihydro-3H-thieno- [2,3-e] [1,4j-diazepin-2-on
Auf Grund verschiedener Versuche, einschliesslich der oben angegebenen, können die erfindungsgemässen Verbindungen der obigen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze in Form eines pharmazeutischen Präparates mit einem geeigneten und herkömmlichen Träger als milde wirkende Beruhigungsmittel zur Behandlung von Neurosen, Angstzuständen, Spannungen und Depressionen ohne Gefahr für den Patienten oral verabreicht werden.

Die pharmazeutischen Präparate können irgendwelche konventionelle Form, wie z. B. Tabletten, Kapseln oder Pulver, einnehmen.

Die orale tägliche Dosisverbindung (I) oder eines Salzes davon für erwachsene Menschen beträgt gewöhnlich etwa 10 bis 60 mg in einer einzigen oder aufgeteilten Dosis.

Beispiel
In eine Lösung von 10 g 2-Aminoacetamid'o-3-o-chlor- benzoyl-5-äthylthiophen in 50 ml Pyridin werden 20 ml Benzol und 1,9 g Essigsäure gegeben. In einem mit einer Wasserentziehungsvorrichtung versehenen Kolben wird das erzielte Gemisch 10 Stunden unter Rühren bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser und dann mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Toluol versetzt. Man erhält auf diese Weise weisses kristallines 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro- 3H-thieno[2,3-ej[1,4}diazepin-2-on, F = 204 bis 2060 C (aus einem Gemisch von Toluol und Äthanol).

Nach den im obigen Beispiel angegebenen Verfahren, wobei äquivalente Mengen der geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet werden, können auch folgende Verbindungen erzeugt werden: (1) 5-p-Chlorphenyl-6,7-dimethyl-1,2-dihydro-3H-thieno- [2,3-e[1,4jdiazepin-2-on, F = 243-2450 C, und dessen
Hydrobromid, F = 262-2630 C; (2) 5-m-Trifluormethylphenyl-6,7-dimethyl- 1 ,2-dihydro-3H- thieno-[2,3-e][1,4]diazepin-2-on, F = 220-2220 C; (3) 5-o-Chlorphenyl-7-isopropyl-1,2-dihydro-3H-thieno [2,3-e][1,4]diazepin-2-on, F = 243-2460 C;

; (4) 5-o-Chlorphenyl-7-methyl-1,2-dihydro-3H-thieno- [2,3-ei[1,4]diazepin-2-on, F = 212-2130 C; (5) 5 -o-Chlorphenyl-7-äthyl-1-methyl-1 ,2-dihydro-3H-thieno [2,3-ej[1,4]diazepin-2-on, F = 105-1060 C; (6) 5-o-Methoxyphenyl-7-äthyl 1 ,2-dihydro-3H-thleno- [2,3-e1[1,4]diazepin-2-on, F = 168-1690 C; (7) 5-p-Chlorphenyl-1,6,7-trimethyl-1,2-dihydro-3H-thieno- [2,3-ej[1,4]diazepin-2-on, F = 182-1840 C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I EMI3.1 worin Rt und R2 je H oder Niederalkyl mit 1--4 Kohlenstoffatomen ist; R3 H oder Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist; und R Halogen, CF3 oder Niederalkoxy mit 1--4 Kohlenstoffatomen ist; bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 oder ein Salz davon kondensiert.