CH554831A - Procede de preparation d'esters actifs d'acides amines ou de peptides. - Google Patents
Procede de preparation d'esters actifs d'acides amines ou de peptides.Info
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Description
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'esters actifs de peptides ou d'amino-acides.
Les esters actifs d'amino-acides ou de peptides, qui sont bien connus dans la chimie des peptides possèdent le caractère réactif d'agents d'acylation. Ces esters sont donc des composés utiles qu'on utilise dans le procédé appelé procédé d'esters actifs pour la synthèse des peptides. Ces esters sont particulièrement utiles pour la synthèse de polypeptides séquencés.
Des esters actifs ont été synthétisés directement en présence d'un carbodi-imide N,N'-disubstitués comme agents de
condensation. Cependant, la formation de dérivés d'urée
accompagne cette réaction connue, et la séparation de ces
dérivés d'urée du mélange réactionnel est généralement difficile, et par conséquent, on n'obtient pas facilement des esters peptides actifs purs. En outre, la reconversion de ces dérivés d'urée en dérivés de carbodi-imides pour une nouvelle utilisation est plutôt difficile.
On a maintenant trouvé que des isonitriles sont efficaces comme agents de condensation pour la production d'esters
actifs.
La réaction selon l'invention est conduite en faisant réagir un amino-acide ou un peptide N-protégé avec un composé
organique ayant une fonction hydroxyle active, en présence d'un isonitrile. On appelle désormais le composé organique précité ayant une fonction hydroxyle active composé hydroxy-actif .
Dans la réaction, des formamides N-substitués dérivant des isonitriles utilisés sont formés simultanément en tant que sousproduits.
Les peptides ou amino-acides de départ ne sont pas critiques. On peut utiliser n'importe quel groupe protecteur des fonctions amino courant dans la chimie des peptides pour les amino-acides ou peptides de départ. Les groupes protecteurs pour la fonction amino incluent, entre autre, les groupes carbobenzoxy, t-butyloxycarbonyle, phtalyle, formyle, tosyle et O-nitro-phénylsulfényle.
Si on utilise des peptides ou des amino-acides ayant encore d'autres groupes fonctionnels réactifs, de préférence on protège ces groupes fonctionnels additionnels de manière classique, aussi bien du point de vue de la pureté que du rendement en produit. De tels composés sont par exemple les amino-acides basiques comme la lysine et l'arginine, des amino-acides acides tels que les acides aspartique et glutamique, des amino-acides contenant un groupe thiol tel que la cystéine, et des peptides contenant les restes d'amino-acides précités.
On peut utiliser dans la présente invention n'importe quels
composés hydroxy-actifs connus dans la chimie des peptides sans limitation particulière. Ces composés hydroxy-actifs sont indiqués par exemple dans Journal of Synthetic Organic
Chemistry , Japan, 29, 27 (1971). Ils incluent le p-nitrophénol, les trichloro- et les tétrachlorophénols, le N-hydroxysuccinimide, le N-hydroxybenzotriazole et la N-hydroxypipéri
dine. Le rapport molaire entre un peptide ou un amino-acide
N-protégé par rapport molaire entre un peptide ou un aminoacide N-protégé par rapport au composé hydroxy-actif n'est pas critique, mais de préférence il est de 1:1 ou légèrement inférieur, par exemple 1: 2.
Les isonitriles utilisés dans la présente invention ne sont pas
critiques, et on peut utiliser n'importe quels isonitriles tels que des alcoyl-, allyl- et aralcoyl-isonitriles. En outre, des isonitriles ayant des groupes fonctionnels inertes tels que des groupes nitro ou halogéno et un fragment ester ne répriment pas cette réaction de condensation et ils sont efficaces de manière analogue comme agent de condensation. Des exemples d'isonitriles typiques incluent l'i-propylisonitrile, le n-butylisonitrile, le t-butylisonitrile, le phénylisonitrile et le benzylisonitrile. On utilise ces isonitriles de préférence en une quantité de 1 mole ou un excès modéré, par exemple de 1,5 à 2,0 moles par mole de peptide ou d'amino-acide N-protégé.
On peut conduire la réaction sans un solvant en présence d'un excès d'isonitrile, et on peut aussi la conduire en solutions aqueuses. Cependant, on préfère conduire la réaction dans des solvants organiques, inertes. Ces solvants incluent des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, et le dichlorure d'éthylène; des éthers tels que l'éthyléther, le tétrahydrofuranne et le dioxanne; des esters tels que l'acétate d'éthyle; des nitriles tels que l'acétonitrile et le diméthylformamide.
Lorsqu'on emploie un solvant, on peut ajouter dans n'importe quel ordre les matières de départ au solvant.
La température et le temps réactionnels optimum dépendent du peptide ou de l'amino-acide, et du composé hydroxylé actif utilisé. On peut accélérer la réaction par chauffage, et en général elle est complète à 10oC à 800C pendant quelques heures jusqu'à 50 heures. Lorsqu'on utilise des peptides ou des amino-acides optiquement actifs, on conduit de préférence la réaction à une température en dessous de 70 C, en particulier comprise entre 40 et 65oC parce que la racémisation peut se produire aux températures trop élevées.
S'il est nécessaire d'isoler l'ester actif formé, on peut le faire par les procédés utilisés dans la chimie des peptides. Bien qu'on puisse obtenir un peptide par réaction de l'ester actif ainsi formé avec un amino-acide ou peptide à groupe carboxyle protégé, on peut obtenir le même peptide dans une seule étape sans isolation de l'ester actif, en ajoutant l'aminoacide ou le peptide à carboxyle protégé directement au mélange réactionnel.
Dans la réaction de la présente invention, il se trouve aussi des formamides N-substitués dérivant des isonitriles utilisés dans le mélange réactionnel. Cependant, les formamides Nsubstitués, notamment le formamide dérivé du N- ou de l'isopropylisonitrile, ou du t-butylisonitrile peuvent facilement être séparés du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite. On peut ainsi obtenir les esters actifs avec une pureté très élevée. En outre, les formamides N-substitués isolés peuvent facilement être reconvertis en l'isonitrile correspondant par l'action d'agents de déshydratation tels que le phosgène et l'oxychlorure de phosphore.
Les exemples suivants illustrent l'invention. On a identifié le peptide ou l'ester actif obtenu dans chaque exemple par son point de fusion, ces spectres infrarouges et de raisonnance magnétique nucléaire, et des chromatogrammes sur couche mince.
Exemple I
On a dissous 4,18 g (20 mmoles) de N-carbobenzoxyglycine, 2,3 g (20 mmoles) de N-hydroxysuccinimide et 2,0 g (30 mmoles) d'isopropylisonitrile dans 70 ml d'acétate d'éthyle et on a chauffé la solution obtenue à 650C pendant 30 heures.
On a concentré le mélange réactionnel puis on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir le produit désiré sous forme de poudre. On a filtré et lavé le poudre avec de l'éther de pétrole. On a réuni les eaux de lavage et les eaux mères et on les a refroidies. On a séparé par filtration les cristaux ayant précipité. En combinant la poudre filtrée et les cristaux précipités, on a obtenu 4,95 g de N-hydroxysuccinimide-ester de N-carbobenzoxyglycine (rendement de 81 Sc). Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole on a obtenu des cristaux qui fondaient à 110-1120C.
Analyse élémentaire: Cl4Hz406N2
C H N
trouvé 54,90% 4,61 iC 9,15%
calculé 55,01% 4,66% 8,80%
Exemples 2 à 4
On a synthétisé le N-hydroxysuccinimide ester du N-carbobenzoxy-amino-acide indiqué dans la liste du tableau I comme dans l'exemple 1. On a utilisé la même quantité de chaque réactif et de solvant que dans l'exemple 1. Les conditions réactionnelles utilisées et le rendement sont indiqués dans le tableau I.
Tableau I
Exemple - N-carbobenzoxy- Isonitrile Solvant Temp. Temps Rendement p.f. Rotation spécifique
No amino-acide réaction- réaction- (%) (Oc) - [a]?E )5 (o)
nelle (0C) nel (h) 2 N-carbobenzoxy- N-propyl- chlorure de 40 . 42 41 95- 87 -55 (C = 2,
L-proline isonitrile méthylène dioxanne) 3 N-carbobenzoxy- t-butyl- chloroforme 70 20 55 114-115 -24,8 (C = 2,
L-valine isonitrile dioxanne) 4 N-carbobenzoxy- benzyl- acétate 70 30 73 135-137 - 17,1 (C = 2,
L-phénylalanine isonitrile d'éthyle dioxanne)
Exemple S
On a dissous 6,0 g (20 mmoles) de N-carbobenzoxy-Lphénylalanine, 3,3 g (24 mmoles) de p-nitrophénol et 1,6 g (24 mmoles) d'isopropylisonitrile dans 50 ml d'acétate d'éthyle.
On a chauffé la solution obtenue à 60OC pendant 40 heures.
Après avoir concentré le mélange réactionnel, on a dissous le résidu dans l'méthanol et on a gardé la solution obtenue dans un réfrigérateur. On a séparé par filtration les cristaux précipités. On a lavé les cristaux avec de l'éther de pétrole et on les a séchés. On a obtenu 4,5 g de p-nitrophénylester de N-carbo benzoxy-L-phénylalanine (rendement de 53%). Ils fondaient à 125,5-1270C et avaient un indice de rotation spécifique: [G]25 = - 8,00 (C= 2,2 dans le chloroforme).
Analyse élémentaire: C23H20N2O6
C H N trouvé 65,89% 4,83% 6,82%
calculé 65,70% 4,80% 6,66%
Exemples 6 à 9
On a synthétisé le p-nitrophénylester du peptide ou de l'amino-acîde N-protégé indiqué dans la liste du tableau II comme dans l'exemple 5, en utilisant l'isopropylisonitrile. On a utilisé la même quantité de chaque réactif et de solvant que dans l'exemple 5. Les conditions réactionnelles utilisées et le rendement sont indiqués dans le tableau II.
Tableau II
Exemple Amino-acide ou peptide Solvant Temp. Temps Rendement No N-protégé réactionnelle réactionnel (%)
( C) (h) 6 N-carbobenzoxy- acétate 65 24 63
S-benzyl-L- d'éthyle
cystéine 7 N-t-butyloxy- chlorure de 40 30 52
carbonyl-L- méthylène
alanine 8 N-formyl-L- dioxanne 70 28 48
phénylalanine 9 N-carbobenzoxy- acétate 65 24 56
L-phénylalanyl- d'éthyle
glycine
Exemple 10
On a dissous 5,02 g (20 mmoles) de N-carbobenzoxy-L.
valine, 5,61 g (20 mmoles) de pentachlorophénol et 2,0 g (30 mmoles) de n-propylisonitrile dans 70 ml d'acétate d'éthyle, et on a chauffé la solution obtenue à 65oC pendant 24 heures
On a gardé le mélange réactionnel dans un réfrigérateur et on a séparé par filtration les cristaux précipités. On a concentré les eaux mères, et on a recristallisé le résidu obtenu dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle pour obtenir une nouvelle quantité de cristaux. Ces deux jets de cristaux représentaient 8,05 g de pentachlorophénylester de N.
carbobenzoxy-L-valine (rendement de 81%). Après recristalli sation dans le méthanol on a obtenu 6,8 g de cristaux (rendement de 68 %) qui fondaient à 142,5-143,50C et qui avaient un indice de rotation spécifique: [a]D5 = -20,2 (C = 0,49 dans le chloroforme).
Analyse élémentaire: ClsHl604NCls
C H N Cl trouvé 45,77% 3,26% 2,68% 35,76% calculé 45,67% 3,23% 2,80% 35,48%
Exemples il à 14
On a synthétisé le pentachlorophénylester du N-carbobenzoxy-amino-acide indiqué dans la liste du tableau III comme dans l'exemple 10, en utilisant l'isonitrile indiqué dans la liste du tableau III. On a utilisé la même quantité de chaque réactif et de solvant que dans l'exemple 10. Les conditions réactionnelles utilisées et le rendement et les propriétés du produit sont résumés dans le tableau III.
Tableau III
Exemple N-carbobenzoxy- Isonitrile Solvant Temp. Temps Rendement p. f. Rotation spécifique
No amino-acide réaction- réaction- (%) ( C) [a]R (O)
nelle(OC) nel (h) 11 N-carbobenz- i-propyl- acétate temp. 51 75 153 -52,6 (C = 1,
oxy-L-phenyl- isonitrile d'éthyle ordinaire DMF*)
alanine 12 N-carbobenz- i-propyl- DMF 65 24 86 154-157 -52,0 (C = 1,
oxy-L-phényl- isonitrile DMF)
alanine 13 Na, N & n-propyl- acétate 65 24 90 154-156 -7,8 (C = 0,8,
di-carbobenz- isonitrile d'éthyle chloroforme)
oxy-L-lysine 14 N-carbobenz- t-butyl- acétate 50 28 43 183-186 -23,3 (C = 1,
oxy-L-sérine isonitrile d'éthyle- DMF)
DMF
* DMF = diméthylformamide
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation d'un ester actif d'un amino-acide ou d'un peptide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un amino-acide N-protégé ou un peptide N-protégé avec un composé à groupe hydroxyle actif en présence d'un isonitrile.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'amino-acide ou le peptide de départ sont N-protégés par un groupe carbobenzoxy, tertiobutyloxycarbonyle, phtalyle, formyle, tosyle ou O-nitrophénylsulfényle.2. Procédé selon la revendiCation, caractérisé en ce que l'isonitrile est le n-propylisonitrile, le i-propylisonitrile ou le tertiobutylisonitrile.3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé à groupe hydroxyle actif est le p-nitrophénol, un triehlorophénol, un tétrachlorophénol, le pentachlorophénol, le N-hydroxysuccinimide, le N-hydroxybenzothiazole ou la Nhydroxypipéridine.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH870774A CH554831A (fr) | 1971-12-27 | 1974-08-31 | Procede de preparation d'esters actifs d'acides amines ou de peptides. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP199772A JPS5118923B2 (fr) | 1971-12-27 | 1971-12-27 | |
| JP11533272A JPS5133521B2 (fr) | 1972-11-17 | 1972-11-17 | |
| CH870774A CH554831A (fr) | 1971-12-27 | 1974-08-31 | Procede de preparation d'esters actifs d'acides amines ou de peptides. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH554831A true CH554831A (fr) | 1974-10-15 |
Family
ID=27176066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH870774A CH554831A (fr) | 1971-12-27 | 1974-08-31 | Procede de preparation d'esters actifs d'acides amines ou de peptides. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH554831A (fr) |
-
1974
- 1974-08-31 CH CH870774A patent/CH554831A/fr not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |