CH554857A

CH554857A - Verfahren zur herstellung neuer glucofuranoside.

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Publication number: CH554857A
Application number: CH1634869A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-09-11
Filing date: 1967-09-11
Publication date: 1974-10-15

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 6-Desoxy-D-glucofuranosiden der Formel I
EMI1.1
worin R1 einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom ausgeht, darstellt und R2 für den Acylrest einer Carbonsäure steht, und worin eine der Gruppen R3 und R6 ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom ausgeht, bedeutet, und die andere einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nichtaromatischen C Atom ausgeht, darstellt, sowie von Salzen von salzbildende Gruppen aufweisenden Verbindungen der obigen Art.

Die obigen Verbindungen haben die Konfiguration der 6-Desoxy-D-glucofuranose; in l-Stellung kann die verätherte Hydroxygruppe die a- oder die -Konfiguration einnehmen und die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von reinen Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen.

Reste deren freie Valenz von einem nicht-aromatischen C-Atom ausgeht, welche die Gruppen Rr, R3 und R darstellen können, sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, insbesondere niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, sowie Niederalkenylreste, können aber auch gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Reste, wie Cycloalkyl-, sowie Cycloalkenylreste, darstellen. Substituenten niederaliphatischer Kohlenwasserstoffreste sind z.B.

freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, sowie gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Kohlenwasserstoff-, wie Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, oder in erster Linie gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasser stoffreste. insbesondere Phenylgruppen. Aromatische Kohlenwasserstoffreste können z.B. durch niederaliphatische Gruppen, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, oder Pseudohalogene, wie Trifluormethylgruppen, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste z.B. durch niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein Acylrest R2 einer Carbonsäure ist vorzugsweise der Rest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure. wie z.B. einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Essig- oder Propionsäure, und insbesondere einer Niederalkandicarbonsäure. z.B. mit 2-7, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatomen, sowie einer äquivalenten Niederalkendicarbonsäure, z.B. mit 4-7 Kohlenstoffatomen.

Vorstehend, wie nachfolgend mit dem Ausdruck nieder modifizierte Reste, Radikale oder Verbindungen enthalten in erster Linie bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Niederalkylreste sind z.B. Methyl-. Äthyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-. Neopentyl-, n-Hexyl-. Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylreste, während Niederalkenylreste z.B. Allyl-, Methallyl- oder 2-Butenylreste bedeuten. Cycloalkylgruppen enthalten z.B. 3-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatome, während Cycloalkenylgruppen z.B. 5-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatome enthalten; solche Cycloalkylreste sind z.B.

Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, während es sich bei Cycloalkenylresten um 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 2-, 3oder 4-Cycloheptenylreste handelt
Niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie aromatische Kohlenwasserstoffreste substituierende verätherte Hy droxygruppen sind z.B. Niederalkoxy-, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder n-Hexyloxygruppen, Niederalkenyloxy-, wie Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, oder Niederalkylendioxy-, z.B. Methylendioxygruppen, während veresterte Hydroxygruppen z.B. Niederalkanyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen, oder Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, bedeuten.

Cycloaliphatische, sowie aromatische Reste, welche durch niederaliphatische Reste substituiert sein können, enthalten vorzugsweise Niederalkylgruppen, wie die obgenannten, als Substituenten.

Durch freie oder verätherte Hydroxygruppen substituierte niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Hydroxy- oder Niederalkoxy-niederalkylreste, in welchen eine freie oder verätherte Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von einem durch solche Reste substituierten Sauerstoffatom getrennt sind, wie z.B. 2-Hydroxyäthyl-, 2- oder 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2-Methoxy äthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyloder 3-Äthoxypropylreste. Veresterte Hydroxygruppen aufweisende niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z.B.

Niederalkanoyloxy- oder Halogen-niederalkylreste, in welchen eine veresterte Hydroxygruppe von einem durch solche Reste substituierten Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie z.B. 2-Acetyloxyäthyl- oder 2 Chloräthylgruppen.

Niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, die durch gegebenenfalls weitere Gruppen enthaltende aromatische Kohlenwasserstoffreste substituiert sein können, sind vorzugsweise gegebenenfalls substituierte araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Aryl-niederalkyl-, wie Phenyl-niederalkyl- und in erster Linie Benzylreste. Der aromatische Teil solcher Reste kann insbesondere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten, wobei eine, zwei oder mehrere gleiche oder unter sich verschiedene Gruppen vorkommen können; bei monosubstituierten aromatischen Resten steht ein Substituent vorzugsweise in p-Stellung.

Acylreste R2 organischer Carbonsäuren sind z.B. Malon-, 2- Methyl-bernstein-, Gl utar-, 3-Methylglutar-, 3 -Äthylglutar-, Adipin- oder Pimelinsäure, in erster Linie Bernsteinsäure, sowie Malein- oder Fumarsäure.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B.

an der Ratte. zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. an Meerschweinchen, eine antiallergische Wirkung.

Die neuen Verbindungen können daher als Antiphogistika Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften zeigen 6-Desoxy-D-glucofuranoside der Formel Ia
EMI2.1
worin R'1 für einen Niederalkenyl-, wie Allyl-, oder Hydroxyniederalkyl-, in erster Linie einen Niederalkylrest, steht, Ra den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere den Succinylrest, bedeutet, jede der Gruppen R'3 und R's einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, wie Allyl-, oder einen Ra-Benzylrest darstellt, worin Ra ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppe, oder ein Halogenatom, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, insbesondere ein Chloratom, bedeutet, wobei ein Substituent R L sich vorzugsweise in p-Stellung befindet, sowie Salze, insbesondere nicht-toxische Ammonium-,

Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Verbindungen, in welchen R'2 den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere einen 3-Carboxypropionylrest, darstellt.

Besonders ausgeprägte pharmakologische Wirkung der obigen Art zeigen die Niederalkyl-3-O-R",-5-O-R",-6-desoxy- -D-glucofuranoside, worin jede der Gruppen R", und R" für eine Niederalkylgruppe oder einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, vorzugsweise in 4-Stellung, substituierten Benzylrest steht, wobei R"5 in erster Linie für letzteren steht, sowie deren 2-0-(3-Carboxypropionylderivate) und ihre Salze, besonders solche der obigen Art.

Besonders wirksam in der genannten Hinsicht sind das Äthyl-3,5-bis -O-benzyl-6-desoxy-D-glucofuranosid und das Äthyl-3,5-bis -O-(4-chlorbenzyl)-6-desoxy-D-glucofuranosid, die an der Ratte bei intraperitonealer Gabe in Dosen von 0,03 g/kg bis 0,3 g/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweisen, sowie deren 2-O-(3 -Carboxypropionylderivate), und ihre Salze, insbesondere solche der obigen Art.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine 6-Desoxy-D-glucofuranose der Formel II
EMI2.2
worin R2, R3 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben und Ro, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe darstellt, mit einem Metallderivat einer Verbindung der Formel Rl-OH, worin Rl die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt.

Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein Niederalkenylrest gesättigt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem Acyloxyrest in 2-Stellung dieser in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist in erster Linie eine durch eine Halogenwasserstoffsäure veresterte Hydroxygruppe und RO, steht daher in erster Linie für ein Halogen-, insbesondere ein Bromatom. Ein Metallderivat eines alkoholischen Reagenz R1-OH ist z.B. die entsprechende Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetall-, z.B. Magnesium- oder eine Silberverbindung. Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei das alkoholische Reagens ebenfalls als solches verwendet werden kann.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann ein ungesättigter Rest, wie eine Niederalkenyl-, z.B. eine Al lylgruppe, durch Reduktion, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Palladiumkatalysators, gesättigt werden.

In erfindungsgemässen Verbindungen mit einem Acyloxyrest in 2-Stellung kann dieser z.B. durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, wie einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, oder Silberoxyd, in wässrigem oder alkoholischem Medium in die freie Hydroxygruppe übergeführt werden.

Verbindungen mit einem salzbildende Gruppen, wie freie Carboxylgruppen, enthaltenden Acylrest R2 werden je nach Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form von Salzen erhalten, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Salze von Verbindungen mit freien Carboxylgruppen sind z.B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, sowie Erdalkalimetall-, z.B. Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, z.B. solche mit Ammoniak oder organischen Basen, wie Trialkylaminen, z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, insbesondere die nicht-toxischen Salze der obigen Art. Solche Salze, besonders die Alkalimetallsalze der neuen Verbindungen, zeichnen sich durch eine gute Wasserlöslichkeit aus; Salze können auch zur Reinigung der freien Verbindungen dienen.

Man erhält sie z.B. durch Behandeln mit Metallhydroxyden oder -carbonaten oder mit Ammoniak oder Aminen, sowie mit geeigneten Ionenaustauschern.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als reine Anomere oder als Anomerengemische vorliegen. Letztere können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.

Die oben beschriebenen Verfahren werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, in Abwesenheit, vorzugsweise aber in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln oder Gemischen davon, wenn notwendig, unter Kühlen und/ oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats einsetzt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Allgemein können 6-Desoxy-D-glucofuranoseverbindungen erhalten werden, indem man in D-Glucofuranosen mit abgeschirmten, z.B. durch eine Isopropylidengruppe geschützten 1- und 2 Hydroxygruppen entweder die 6-Hydroxygruppe selektiv, z.B. durch Behandeln mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid, wie p-Toluolsulfonsäurechlorid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie Pyridin, verestert, oder die beiden Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung, zB. durch eine Benzylidengruppe (die z.B. durch Behandeln mit Benzaldehyd in Gegenwart von Zink-II-chlorid eingeführt wird) vorübergehend schützt und dann die 6-Hydroxygruppe wie oben angegeben verestert.

In eine so erhältliche Verbindung, in der vorzugsweise die 3- und 5-Hydroxygruppen wie angegeben geschützt sind (eine Benzylidengruppe kann auch nach der selektiven Veresterung der 6-Hydroxygruppe eingeführt werden), kann, wenn erwünscht, eine organische Sulfonyloxygruppe, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Reagens, wie Kaliumjodid, in eine andere abspaltbare Gruppe übergeführt werden und/oder reduktiv, wie oben beschrieben, abgespalten werden eine die 3- und 5-Hydroxygruppen schützende Benzylidengruppe kann z.B. reduktiv, wie Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, unter Umständen gleichzeitig entfernt werden.

In einer so erhältlichen 6-Desoxy-D-glucofuranose, in welcher die Hydroxygruppen in Stellungen 1 und 2 durch Einführen von Schutzgruppen, z.B. einer Isopropyliden-, aber auch einer Benzylidengruppe, abgeschirmt sind, können die Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, wie z.B. einem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid oder Bromid, sowie einer entsprechenden organischen Sulfonyloxyverbindung, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonats, oder von Silberoxyd veräthert werden; die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, durchgeführt.

Selektiv können die beiden Hydroxygruppen veräthert werden, indem man z.B. in einer 1,2,5,6-Bis-O-isopropylidenglucofuranose die 3-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols veräthert, dann die Hydroxygruppen in 5- und 6-Stellung selektiv, d.h. ohne Freisetzen der Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, z.B. durch Behandeln mit Säure, wie wässriger Essigsäure (z.B. bei 50") oder äthanolischer Salzsäure (z.B.

bei tiefer Temperatur) freisetzt, und die 6-Hydroxygruppe durch Verestern mit einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. durch Behandeln mit p-Toluolsulfochlorid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, und reduktivem Abspalten der organischen Sulfonyloxygruppe, z.B. durch Behandeln mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, durch Wasserstoff ersetzt; man erhält so eine 6-Desoxp-D-glucofuranose mit abgeschirmten Hydroxygruppen in 1- und 2 Stellung, einer verätherten Hydroxygruppe in 3-Stellung und einer freien Hydroxygruppe in 5-Stellung. In einer so erhältlichen Verbindung kann die freie Hydroxygruppe in 5-Stellung wie oben beschrieben, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols aliphatischen Charakters, veräthert werden.

Falls eine verätherte Hydroxygruppe in 3-Stellung eine 2-Niederalkenyloxy-, insbesondere eine Allyloxygruppe, darstellt, kann diese z.B. durch Umlagern der Doppelbindung mittels Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetall-, z.B. Kalium-tert.-butoxyd, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxya, und oxydativ-hydrolytischer Entfernung der 1-Niederalkenyl-, wie 1-Prepnylgruppe, z.B. durch Behandeln mit Kaliumpermanganat, vorzugsweise in basischem Medium, wie äthanolischem Alkalimet?ll-, wie Natriumhydroxyd, entfernt werden. Man erhält so eine 6-Desoxy-D-glucofuranose, welche abgeschirmte Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, eine freie Hydroxygruppe in 3-Stellung und eine verätherte Hydroxygruppe in 5-Stellung enthält.

In einer 6-Desoxy-D-glucofuranose mit verätherten 3und 5-Hydroxygruppen und abgeschirmten 1- und 2-Hydroxygruppen kann die Schutzgruppe wie oben beschrieben, z.B.

durch Behandeln mit wässriger Salzsäure, entfernt und die beiden Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung z.B. durch Be handeln mit einem geeigneten Derivat einer organischen Car bonsäure, wie Essigsäureanhydrid, verestert werden; durch
Behandeln z.B. mit Brom in Eisessig kann die Acyloxygruppe in 1-Stellung selektiv in ein Bromatom übergeführt werden.

Auf irgendeiner geeigneten Stufe der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann eine durch einen geeigneten 2-Alkenylrest verätherte Hydroxygruppe, wie gezeigt, d.h. durch Umlagerung der Doppelbindung und oxydativ-hydrolytische Entfernung der l-Alkenylgruppe freigesetzt werden.

Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die Verabreichung, z.B. die enterale oder parenterale, sowie topikale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z.B. Milchzucker, Glucose oder Fruktose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Propylenglykol oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dra gees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Zu 4,3 g 1 ,2-Di-O-acetyl-3,5.di-O-benzyl-6-desoxy-D-glu cofuranose werden unter Eiskühlen 9 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben und das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wird auf Eiswasser ausgegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wira mit Eiswasser und einer eiskalten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 30400 eingeengt.

Der Rückstand enthaltend das 2-0-Acetyl-3,5-di-0-benzyl -6-desoxy-D-glucofuranosyl-bromid, wird mit 90 ml einer l-n.

äthanolischen Lösung von Natriumäthanolat vermischt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit 2-n. wässriger Essigsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Eiswasser und einer eiskalten konzentrierten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert, wobei das Äthyl-3,5-di-O-benzyl-6-desoxy-D-glucofuranosid als schwach gelbes Öl bei 195 /0,1 mm Hg erhalten wird; [al20 = -48" + 1" (c = 1 in Chloroform).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 20,4 g 1,2-O-Isopropyliden-6-desoxy-a-D- -glucofuranose und 75,6 g Benzylchlorid in 90 ml absolutem Dioxan wird auf 80-90 erwärmt. Unter Rühren versetzt man portionenweise mit 36,6 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd und lässt während 8 Stunden bei 80-90 reagieren. Anschliessend werden nochmols 12 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd und 24 g Benzylchlorid zugegeben; man lässt während 4 Stunden bei 80-900 nachreagieren. Das überschüssige Benzylchlorid wird dann mit Wasserdampf abdestilliert. Nach Abkühlen extrahiert man mit Chloroform; die Chloroformlösung wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft.

Durch Behandeln des Rückstandes mit einem Petroläther-Äther-Gemisch erhält man die kristalline 1 ,2-O-Isopropyliden-3 ,5-di-O-benzyl-6-desoxy-a-D-glucofura- nose, F. 53 ; [am20 = 560 + 1 (c = 1 in Chloroform).

Eine Suspension von 7,7 g 1,2,0-Isopropyliden-3,5-di-O -benzyl-6-desoxy-a-D-glucofuranose in einem Gemisch von 70 ml Eisessig und 35 ml l-n. wässriger Schwefelsäure wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten bei einer Innentemperatur von 800 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10 gekühlt, mit 2-n.

wässriger Natriumhydroxylösung auf pH 2-3 gestellt und anschliessend bei einer Badtemperatur von 350 eingedampft.

Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand entspricht der 3,5-Di-O-benzyl-6-desoxy-D-glucofuranose, und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Eine Lösung von 6,9 g 3,5-Di-O-benzyl-6-desoxy-D-gluco- furanose in 13 ml absolutem Pyridin wird abgekühlt und mit 15 ml Essigsäureanhydrid versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann verdünnt man unter Kühlen mit 12 ml Wasser, dekantiert die wässrige Schicht von abgeschiedenen Öl ab und nimmt letzteres in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird mit 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die erwünschte 1 ,2-Di-O-acetyl-3,5-di-O -benzyl-6-desoxy-D-glucufuranose bei 220"/0,1 mm Hg als leicht gelbliches Öl gewonnen.

In analoger Weise können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden.

Äthyl-3,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-6-desoxy-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl; Kp. 220 /0,1 mm Hg (Microdestillation); [ ]J)20 = 840 + 1" (c = 1 in Chloroform); durch Elution mit einem 85: 15-Gemisch von Chloroform und Essigsäure äthylester lassen sich die reinen Anomeren dünnschichtchromatographisch an Silicagel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen.

Das a-Anomer hat einen Rf-Wert von 0,57; [ < Z]n20 = -13" + 1" (c = 1 in Chloroform); und das p-Anomer einen R,-Wert von 0,26; [a]D20 = -102" + 10 (c = 1 in Chloroform), n-Butyl-3,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-6- -desoxy-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl; a1,20 = -88 + 1" (c = 1 in Chloroform).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxy-D-glucofuranosiden der Formel I EMI4.1 worin R1 einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom ausgeht, darstellt, und R2 für den Acylrest einer Carbonsäure steht, und worin eine der Gruppen R3 und R5 ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom ausgeht, bedeutet, und die andere einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nichtaromatischen C Atom ausgeht, darstellt, sowie von Salzen von salzbildende Gruppen aufweisenden Verbindungen der obigen Art, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende 6-Desoxy -D-glucofuranose der Formel II EMI4.2 worin R2,

R3 und R die oben gegebene Bedeutung haben und R l eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe darstellt, mit einem Metallderivat einer Verbindung der Formel Rl-OH, worin R1 die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen Niederalkenylrest sättigt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung den Acyloxyrest in 2-Stellung in eine freie Hydroxylgruppe überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Rest R l für ein Halogen-, insbesondere ein Bromatom, steht.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallverbindung eines alkoholischen Reagens R-OH die entsprechende Alkalimetall-, Erdalkalimetalloder Silberverbindung verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Alkohols der Formel R-OH als Lösungsmittel arbeitet.

6. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Stellung, durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, in die Hydroxlygruppe überführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches einsetzt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Desoxy -D-glucofuranoside der Formel Ia EMI4.3 worin R'1 einen Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Hydroxyniederalkylrest darstellt, R'2 den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure bedeutet, jede der Gruppen R'3 und R'5 einen Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Ra-Benavfrest darstellt, worin Ra ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, sowie Salze von Verbindungen, worin R'2 den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure bedeutet, herstellt 9.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Unteranspruch 8, worin R'l eine Niederalkylgruppe darstellt, R'2 ein 3-Carboxy-propionylrest darstellt, jede der Gruppen R', und R'5 einen Niederalkyl-, den Allyl- oder einen Ra-Benzylreste bedeutet, worin Ra ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von 19-80 darstellt, sowie Salze von Verbindungen, worin R'2 den 3-Carboxy-propionylrest bedeutet, herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Unteranspruch 8, worin R', und R'2 die im Unteranspruch 9 gegebene Bedeutung haben, und jede der Gruppen R'3 und R'5 einen Niederalkyl-, den Allyl- oder einen Ra-Benzylrest bedeutet, worin Ra ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellt, sowie Salze von Verbindungen, worin R'2 den 3-Carboxypropionylrest bedeutet, herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Athyl-3,5-bis-0-benzyl-6-desoxy-D-glucofuranosid herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Äthyl- -3,5-bis-O-(4-chlorbenzyl-)-6-desoxy-D-glucofuranosid herstellt.