CH525877A - Verfahren zur Herstellung neuer Furanoside - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Furanoside

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CH525877A
CH525877A CH1677769A CH1677769A CH525877A CH 525877 A CH525877 A CH 525877A CH 1677769 A CH1677769 A CH 1677769A CH 1677769 A CH1677769 A CH 1677769A CH 525877 A CH525877 A CH 525877A
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Ciba Geigy Ag
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Furanoside
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von D-Glucofuranosiden der Formel I
EMI1.1     
 worin   Rz    einen gegebenenfalls Hydroxy- oder Niederalkoxy gruppen aufweisenden niederaliphatischen Kohlenwasser stoffrest, einen gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufwei senden cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest dar stellt, R2 für den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht, R3 Wasserstoff oder einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, und jeder der Reste Rs und R6 einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für einen nieder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, die Gruppen R1 und R3 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten,

   sowie von Salzen von eine salzbildende Gruppe aufweisen den Verbindungen der obigen Art.



   Die obigen Verbindungen haben die Konfiguration der D-Glucofuranose; die verätherte Hydroxygruppe in 1-Stellung kann die a- oder die ss-Konfiguration einnehmen, und die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von reinen Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen.



   Den Rest R1 darstellende niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Niederalkylgruppen, können aber auch Niederalkenylgruppen sein; diese Reste, insbesondere eine Niederalkylgruppe, können eine, zwei oder mehrere Hydroxy- oder   Niederalkoxygruppen    als Substituenten ent halten. Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Cycloalkylgruppen, z.B. mit   38,    vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, sowie Cycloalkenylgruppen, z. B. mit 5-8, vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste können gegebenen falls Niederalkylgruppen als Substituenten enthalten. Substi tuenten des Phenylrings in gegebenenfalls substituierten Ben zylgruppen sind z.B.

  Niederalkyl- und/oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy- oder Nieder alkylendioxygruppen und/oder Halogenatome, sowie   Pseudohalogen -gruppen, wie Trifluormethylgruppen.



   Ein Acylrest R2 einer organischen Carbonsäure ist vorzugsweise der Rest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, wie einer Niederalkan- oder    Niederalkencarbonsäure,    z. B. Essig- oder Propionsäure, und insbesondere einer Niederalkandicarbonsäure, z.B. mit 2-7, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatomen, sowie einer äquivalenten Niederalkendicarbonsäure, z. B. mit 4-7 Kohlenstoff atomen; solche Säuren sind z.B. Malon-, 2-Methyl-bernstein-, Glutar-, 3-Methylglutar-, 3-Äthylglutar-, Adipin- oder Pimelinsäure, in erster Linie Bernsteinsäure, sowie Malein oder Fumarsäure.



   Ein niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie ein Niederalkyl- oder Niederalkenylrest.



   Ein gegebenenfalls im Phenylkern substituierter Benzylrest   R5    oder R6 enthält als Substituenten die oben angeführten Gruppen und/oder Atome.



   Vorstehend, wie nachfolgend mit dem Ausdruck  nieder  modifizierte Reste, Radikale oder Verbindungen enthalten in erster Linie bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.



     Niederalkylreste    sind z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylreste, während Niederalkenylreste z.B. Allyl-, Methallyl- oder 2-Butenylreste bedeuten. Als Substituenten von solchen niederaliphatischen Kohlenwasserstoff-, insbesondere   Niederalkylresten    auftretende Niederalkoxygruppen sind z.B. Methoxy-,   Äthoxy-,    n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, n-Pentyloxy  oder n-Hexyloxygruppen zu nennen.

  Hydroxy- und Niederalkoxy-substituierte niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Hydroxy- oder Niederalkoxy-niederalkylreste, in welchen die Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom, welches den in solcher Weise substituierten niederaliphatischen Rest trägt, getrennt sind, wie Hydroxymethyl-,   2-Hydroxyäthyl-,    2-Hydroxypropyl-,   3 -Hydroxypropyl-,    2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyl- oder 3-Äthoxypropylreste.



   Cycloalkylreste sind z.B. gegebenenfalls durch Niederalkyl-, in erster   LinieMethylgruppen,    mono- oder polysubstituierte Cyclopropyl-,   Cyclobptyl-,    Cyclopentyl-, Cyclohexyloder Cyclohetpylreste, während es sich bei Cycloalkenylresten z.B. um gegebenenfalls entsprechend substituierte 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 2-, 3- oder 4-Cycloheptenylreste handelt.



   Benzylreste können im Phenylkern mono-, di- oder polysubstituiert sein, wobei bei Mehrfach substitution verschiedenartige Substituenten vorhanden sein können. Halogenatome sind in erster Linie solche mit einem Atomgewicht von 19 bis 80,   d. h.    Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Im Kern monosubstituierte Benzylreste enthalten einen Substituenten, vorzugsweise in p-Stellung.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B.



   an der Ratte, zeigt. Ferner besitzen sie,   z. B.    im Tierversuch, wie z. B. an Meerschweinchen, eine antiallergische Wirkung.



  Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistika Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirk samen Verbindungen.



   Besonders wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften zeigen D-Glucofuranoside der Formel Ia
EMI2.1     
 worin R'1 für einen Niederalkylrest steht, R'2 den Acylrest einer   Niederalkandicarbonsäure,    insbesondere den Succinylrest, bedeutet, R'3 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyloder den Allylrest darstellt, und jede der Gruppen   R's    und   R'6    eine gegebenenfalls einen Niederalkyl-, insbesondere Methylrest, oder ein Halogen-, insbesondere ein Chloratom, vorzugsweise in p-Stellung, aufweisende Benzylgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R'3 einen Niederalkylrest darstellt, R'1 und   Rt3    zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Salze, insbesondere   nichttoxi-    sche Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Verbindungen,

   in welchen R'2 den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere einen Succinylrest, darstellt.



   Besonders ausgeprägte pharmakologische Wirkung der obigen Art zeigen die   Mederalkyl-3-O-R"3-5,6-di-O-R-D-    glucofuranoside, worin R"3 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt und R für einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, vorzugsweise in 4-Stellung, substituierten Benzylrest steht, mit der Massgabe, dass, wenn R"3 für einen   Niederalkylrest    steht, diese zu   sammen-mit    dem Niederalkylrest des Substituenten in 1-Stellung mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, sowie deren 2-O-Succinylverbindungen und ihre Salze, z.B.

   solche der obigen Art, und insbesondere das Äthyl-3-O-n-propyl   5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid,    sowie dessen 2-O-Succinylverbindung und ihre Salze, insbesondere solche der obigen Art, die an der Ratte bei intraperitonealer Gabe in Dosen von 0,03 g/kg bis 0,3 g/kg eine ausgesprochene   antünflarumatorische    Wirkung aufweisen.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine D-Glucofuranose der Formel II
EMI2.2     
 worin R3,   Rs    und R6 die oben   gegebene-Bedeutung    haben und   R"1    eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe und   R 2    einen Acyloxyrest, worin Acyl den Rest einer organischen Carbonsäure bedeutet, mit einem Metallderivat einer Verbindung der Formel R1-OH, worin R1 die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt.



   Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein ungesättigter niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest gesättigt, oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung ein Acyloxyrest in 2-Stellung in eine freie Hydroxyoder in eine andere Acyloxygruppe übergeführt werden.



   Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist in erster Linie eine durch eine Halogenwasserstoffsäure veresterte Hydroxygruppe und   R 1    steht daher in erster Linie für ein Halogen-, insbesondere ein Bromatom. Ein Metallderivat eines alkoholischen Reagens R1-OH ist z. B. die entsprechende   Alkalimetall-,    z.B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetall-, z. B. Magnesium- oder eine Silberverbindung. Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei das alkoholische Reagens ebenfalls als solches verwendet werden kann.



   In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann ein ungesättigter niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Niederalkenyl-, z.B. Allylrest, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, gesättigt werden.

 

   In   erfndungsgetnässen    Verbindungen, in welchen R2 einen Acylrest darstellt, kann dieser z.B. durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, wie einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, oder Silberoxid, in wässrigem oder alkoholischem Medium durch Wasserstoff ersetzt oder durch Abwandeln von im Acylrest vorhandenen in andere Gruppen, wie   z;    B. einer Halogencarbonyl- in die freie Carboxygruppe, umgewandelt werden.



   Verbindungen mit einem, salzbildende Gruppen, wie z. B. freie Carboxylgruppen, enthaltenden Acylrest R2 werden je nach Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form von Salzen erhalten, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Salze von Verbindun  gen mit freier Carboxylgruppe sind z.B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, sowie Erdalkalimetall-, z. B. Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, z. B. solche mit Ammoniak oder organischen Basen, wie Trialkylaminen, z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, insbesondere die nichttoxischen Salze der obigen Art. Solche Salze, besonders die Alkalimetallsalze der neuen Verbindungen, zeichnen sich durch eine gute Wasserlöslichkeit aus; Salze können auch zur Reinigung der freien Verbindungen dienen. Man erhält sie z.

  B. durch Behandeln mit Metallhydroxyden oder -carbonaten oder mit Ammoniak oder Aminen, sowie mit geeigneten Ionenaustauschern.



   Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.



   Die neuen Verbindungen können als reine Anomere oder als Anomerengemische vorliegen. Letztere können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation. Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.



   Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats einsetzt.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie z.B. erhalten, indem man in einer D-Glucofuranose die Hydroxygruppen in Stellungen 1 und 2 und, wenn erwünscht, in Stellungen 5 und 6 durch Einführen von Schutzgruppen, z. B. der Gruppe X, die insbesondere für eine Isopropyliden-, aber auch für eine Benzylidengruppe steht, abschirmt. Die Hydroxygruppe in 3-Stellung kann dann durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R3-OH, wie z. B. einem niederaliphatischen R3-Halogenid, z.B.   R3-Chlorid    oder R3-Bromid, sowie einer entsprechenden R3-Sulfonyloxyverbindung in.Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxids, z.B.



  Natrium- oder Kaliumhydroxids, oder eines Alkalimetallcarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonats, veräthert werden. Diese Verätherung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R3-OH kann unter geeigneten Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Silberoxid oder eines Alkalimetall-, z.B. Kaliumcarbonats, auch an der 3,5,6 Trihydroxyverbindung durchgeführt werden. Im so erhältlichen Zwischenprodukt können die Hydroxygruppen in 5und 6-Stellung selektiv, d.h. ohne Freisetzen der Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, z.B. durch Behandeln mit einer Säure, wie   60%iger    wässriger Essigsäure (z. B. bei   35 )    oder wässriger äthanolischer Salzsäure, freigesetzt und dann ihrerseits durch eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, z.

  B. unter Verwenden von reaktionsfähigen veresterten, gegebenenfalls susbstituierten Benzylalkoholen, wie den entsprechenden Halogeniden, z. B. Chloriden oder Bromiden, sowie Sulfonyloxy-, z.B. p-Toluolsulfonyloxyverbindungen, in Gegenwart von basischen Mitteln, wie eines Alkalimetall-, z.B. Kaliumhydroxids, veräthert werden. Dieser Schritt kann auch stufenweise durchgeführt werden, indem sich die primäre Hydroxygruppe in 6-Stellung, z. B. beim Behandeln mit einer etwa äquivalenten Menge eines reaktionsfähigen Esters der Verbindung der Formel R6-OH in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallhydroxids oder in Gegenwart von Silberoxid vor derjenigen in 5-Stellung, veräthern lässt.

  Man kann auch in einer 5,6-Dihydroxyverbindung, die in 3-Stellung eine freie oder vorzugsweise eine verätherte Hydroxygruppe enthält, selektiv die 6-Hydroxygruppe, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie p-Toluolsulfonylchlorid, verestern und durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel, wie einem Alkalimetall-niederalkoxid, wie Natriumäthoxid, die 5,6-Epoxyverbindung bilden; durch Aufspalten des Epoxids mittels eines Alkohols der Formel R6-OH in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, z.B. einer Alkalimetall-, wie Natriumverbindung eines Alkohols der Formel R6-OH, erhält man die 5-Hydroxy-6 R6-O-Verbindung, in welcher sich in üblicher Weise die freie Hydroxygruppe in 5-Stellung selektiv, z.

  B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel   R5-OH,    in Gegenwart eines basischen Mittels, veräthern lässt.



   In den nach den obgenannten Verfahren erhältlichen Ausgangsstoffen, in welchen R3 vorzugsweise für einen niederaliphatischen Rest steht, kann die Schutzgruppe für die beiden Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung durch Behandeln z.B. mit wässriger Salzsäure geöffnet werden. Die beiden Hydroxygruppen können dann durch Behandeln mit einem geeigneten Derivat einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure, z.B. einem Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, unter Bildung einer 1,2-Bis-O-acylverbindung, insbesondere 1,2-Bis-O-acetylverbindung, verestert werden; beim Umsetzen z. B. mit Brom in Eisessig erhält man eine als Ausgangsmaterial verwendbare 2-O-Acyl-, z.B.   2-O-Acetylverbin-    dung, mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe in 1-Stellung.



   Auf irgendeiner geeigneten Stufe der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann eine in 3-Stellung durch einen geeigneten 2-Alkenyl-, wie den Allylrest verätherte Hydroxygruppe, z. B. durch Umlagern der Doppelbindung mittels Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetall-, z.B. Kalium-tert.-butoxid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B.



  Dimethylsulfoxid, und oxydativ-hydrolytischer Entfernung der 1-Niederalkenyl-, wie 1-Propenylgruppe, z. B. durch Behandeln mit Kaliumpermanganat, vorzugsweise in basischem Medium, wie äthanolischem Alkalimetallhydroxid, z.B.



  Kaliumhydroxid, freigesetzt werden.



   Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die Verabreichung, z.B. die enterale oder parenterale, sowie topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z.B. 

  Milchzucker, Glucose oder Fruktose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calciumoder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Propylenglykol oder andere bekannte   Arzneimittelträger.    Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw.



  oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung  des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präpa rate werden nach üblichen Methoden gewonnen.



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu 2,4 g 1,2-Di-O-acetyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4 chlorbenzyl)-D-glucofuranose werden unter Eiskühlen 5 ml einer 33 %igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben und das Gemisch während   21/2    Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird auf Eiswasser ausgegossen und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Eiswasser und einer eiskalten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von   30-40     eingeengt.



   Der Rückstand, enthaltend das 2-O-Acetyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosyl-bromid, wird mit 50 ml einer   1n    äthanolischen Lösung von Natrium äthanolat vermischt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit 2n wässriger Essigsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Eiswasser und einer eiskalten konzentrierten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert, wobei das   Äthyl-3 -O-n-propyl-5 ,6-di-O-(4-chlor-    benzyl)-D-glucofuranosid als schwach gelbes Öl bei   195 /      0,01 mm Hg erhalten wird; [a]D20 = - 17 f 10 (c = 1 in Chlo-    roform).



   Durch Elution mit einem   85:15-Gemisch    von Chloroform und Essigsäureäthylester lässt sich das Anomerengemisch in die reinen Anomeren dünnschichtchromatographisch an Silicagel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen.



  Das a-Anomere hat einen Rf-Wert von 0,50; [a]D20 = + 24 +   1"    (c = 1 in Chloroform); und das ss-Anomere einen Rf-Wert von 0,24; [a]D20 =   45+10    (c = 1 in Chloroform).



   Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 82 g 1,2-O-Isopropyliden-3-0-allyla-D-glucofuranose in 800 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1 g eines   10%gen    Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum entgast; man erhält so die   1 ,2-O-Isopropyliden-3 -O-n-propyl-a-D -gluco-      furanose; [a]D20=49f 1"    (c= in Chloroform); die ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Eine Lösung von 32 g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-propyla-D-glucofuranose in 100 ml absolutem Dioxan wird mit 87,5 g pulverisiertem Kaliumhydroxid versetzt. Unter Rühren wird dann eine Lösung von 131 g 4-Chlorbenzylchlorid in 50 ml absolutem Dioxan innerhalb von 30 Minuten zugetropft; dann lässt man während 5 Stunden bei   80"    reagieren.



  Das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert und nach dem Abkühlen wird mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die   1,2-O-Isopropyliden-3-0-n-      propyl-5 , 6-di-(4-chlorbenzyl)-a-D-glucofuranose    wird durch Destillieren des Rückstandes als schwach gelbes Öl bei   230"/0,015 mm Hg    erhalten; [a]D20   =-22+1       (c = 1    in Chloroform).



   Eine Suspension von 5 g   1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-    propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-a-D-glucofuranose in einem Gemisch von 35 ml Eisessig und 17,5 ml   1n    wässriger Schwefelsäure wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten bei einer Innentemperatur von   80"    erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf    10     gekühlt, mit 2n wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH   23    gestellt und anschliessend bei einer Badtemperatur von   35    eingedampft Das Konzentrat wird mit Äther extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Der Rückstand entspricht der   3-O-n-Propyl-5,6-di-0-(4-    chlorbenzyl)-D-glucofuranose, die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel) im System Chloroform : Essigsäureäthylester (85: 15) einen Rf-Wert von 0,12 aufweist; F.   60     nach Umkristallisieren aus einem 1 :3-Gemisch aus Toluol und Hexan und Abkühlen auf   -17".   



   Man kann die   3 -O-n-Propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-    D-glucofuranose auch erhalten, indem man 15 g Äthyl-3-O   n-propyl-5 ,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofüranosid    mit
600 ml Eisessig und 600 ml Wasser behandelt, das Gemisch während 16 Stunden auf   70"    erhitzt, die überschüssige Essigsäure abdestilliert, den wässrigen Rückstand mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wie oben beschrieben aufarbeitet.



   Eine Lösung von 12,5 g   3-O-n-Propyl-5,6-di-O-(4-chlor-    benzyl)-D-glucofuranose in 13 ml absolutem Pyridin wird abgekühlt und mit 13 ml Essigsäureanhydrid versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.



  Dann verdünnt man unter Kühlen mit 12   ml    Wasser, dekantiert die wässrige Schicht vom abgeschiedenen Öl ab und nimmt letzteres in Äther auf. Die organische Phase wird mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die erwünschte 1,2-Di-O-ace   tyl-3    -O-n-propyl-5   ,6-di-0-(4 -chlorbenzyl) -D-glucofuranose    bei   240 /0,05    mm Hg als leicht gelbliches Öl gewonnen.



   Weitere Verbindungen, die nach dem oben illustrierten Verfahren bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe hergestellt werden können, sind z.B.



      Äthyl-3-O-methyl-5 ,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid,    schwach gelbes Öl, Kp.   1800/0,02    mm Hg; [a]D20 =   -31+1"    (c = 1 in Chloroform); durch Elution mit einem   85:15-Gemisch    von Chloroform und Essigsäureäthylester lässt sich das Anomerengemisch in die reinen Anomeren dünnschichtchromatographisch an Silicagel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen.

  Das a-Anomer hat einen Rf-Wert von 0,45;   [a]D20    =   +34+      10    (c = 1 in Chloroform); und das ss-Anomer einen Rf-Wert von 0,23; [a]D20    = -61fl"    (c = 1 in Chloroform); sek.-Butyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-giucofüranosid, schwach gelbes Öl, Kp.   200 /0,05    mm Hg;   [a]D20    =   -24rrl"    (c = 1 in Chloroform);  Äthyl-3   -O-methyl-5,6-di-O-(4-methylbenzyl)-D-gluco-    furanosid, schwach gelbes Öl, Kp.   195 /0,03    mm Hg;   a] 20      = - 14 i 10    (c = 1 in Chloroform);  Äthyl-3 -O-methyl-5 ,6-di-0-(4 -chlorbenzyl)-D -glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp.   1900/0,01    mm Hg;

  ; [a]D20   = 140      * 10    (c = 1 in Chloroform);    Äthyl-3 -O-allyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid,    schwach gelbes Öl, Kp.   200 /0,03    mm Hg; [a]D20 =   -18*1'      (c=    1 in Chloroform);    Äthyl-3-O-n-propyl-5 ,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid,    schwach gelbes Öl, Kp.   220 /0,03    mm Hg; 

   [a]D20 =   -24+ 1     (c = 1 in Chloroform);    Äthyl-3-O-allyl-5,6-di-0-(4-methylbenzyl)-D-gluco-    furanosid, schwach gelbes Öl, Kp.   215"/0,02    mm Hg;   [a]D20 = =10 + 1   (c = 1 in Chloroform);     Äthyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 215 /0,02 mm Hg;   [aj020=-17*1'    (c = 1 in Chloroform);      n-Butyl-3-O-n-propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-gluco-    furanosid, schwach gelbes Öl, [a]D20   - 21 * 10    (c = 1 in Chloroform; und n-Butyl-3   -O      -methyl-5 ,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-giuco-    furanosid, schwach gelbes Öl,   [a]DZO = -20+10    (c - 1 in Chloroform).



   Beispiel 2
Eine Lösung von 15 g Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl D-glucofuranosid in 30   ml    absolutem Pyridin wird mit 4,1 g fein pulverisiertem Bernsteinsäureanhydrid versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei   70     während 28 Stunden erhitzt. Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck bei   55"    erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und während 5 Minuten geschüttelt. Man extrahiert dann mit Äther, wäscht die Ätherlösung fünfmal mit je 50 ml eisgekühlter 2n Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet die Ätherphase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.

  Der Rückstand wird im Hochvakuum bei   20     vom restlichen Lösungsmittel befreit; man erhält das   Äffiyl-2-O-(ss-carboxy-pro-      pionyl)-3 -O-methyl-5 ,6-di-O-benzyl-D -glucofuranosid    der Formel
EMI5.1     
 als dickflüssiges Öl.



   Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuss einer   1n    wässrig äthanolischen Natriumhydroxidlösung wird der Ester quantitativ verseift.



  Das erhaltene   Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-gluco-    furanosid kann dünnschichtchromatographisch charakterisiert werden; das a-Anomer hat einen Rf-Wert von 0,45;   [a]D20    = +   34 ist 10    (c = 1 in Chloroform); und das ss-Anomer einen RfWert von 0,23; [a]D20 =   -61*1'    (c = 1 in Chloroform).



   Eine Lösung des Produktes in Äther wird mit der berechneten Menge wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Nach Abdampfen des Äthers im Vakuum verdünnt man mit Wasser, bis eine klare Lösung entsteht, welche lyophylisiert wird. Aus dem Lyophylisat lässt sich durch Verdünnen mit Wasser eine mindestens   10%ige    wässrige Lösung des so erhaltenen Natriumsalzes des   Äthyl-2-O--      carboxy-propionyl)-3 -O-methyl-5 -di-O-benzyl-D -gluco-    furanosids herstellen.



   Beispiel 3
Eine Lösung von 2,75 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 10 g Äthyl   3-O-n-propyl-5 ,6-di-O-(4-chlorb enzyl) -D-glucofuranosid    in 20 ml absolutem Pyridin versetzt und bei   70     unter Feuchtigkeitsausschluss 48 Stunden gehalten. Der nach Eindampfen unter vermindertem Druck bei   55"    erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und 5 Minuten geschüttelt.



  Anschliessend extrahiert man mit Äther, wäscht die Ätherphase fünfmal mit 50 ml eisgekühlter 2n Salzsäure und 50 ml Eiswasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Abestillieren des Äthers unter vermindertem Druck wird der Rückstand im Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit, und man erhält das   Äthyl-2-O-6B-carboxy-pro-      pionyl)-3-O-n-propyl-5    ,6-di-O-(4-chlorbenzyl) -D-glucofuranosid der Formel
EMI5.2     
 als dickflüssiges Öl. Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuss einer   1n    wässrig äthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift.

  Das erhaltene Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O (4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid kann dünnschichtchromatographisch charakterisiert werden; das a-Anomere hat einen RrWert von 0,50;   [a]D20    =   + 24 *      1"    (c = 1 in Chloroform); und das ss-Anomere einen Rf-Wert von 0,24; [a]D20 = -45   *      10    (c = 1 in Chloroform).



   Eine Lösung des Produkts in Äther wird mit der berechneten Menge Natriumhydrogencarbonat in Wasser versetzt und unter vermindertem Druck bei   20     vom Äther befreit.



  Anschliessend wird mit Wasser so lange verdünnt, bis eine klare Lösung entsteht   (9,5%).    Diese Lösung lässt sich lyophy  lisieren, wobei das Natriumsalz des   Äthyl-2-O-(ss-carboxy-      propionyl)-3-O-n-propyl-5    ,6-di-O-(4-chlorbenzyl) -D-glucofuranosids als dickflüssiges Öl anfällt.



   Beispiel 4
Eine Lösung von 2,55 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 10 g Äthyl-3   O-n-propyl-5 ,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid    versetzt und während 48 Stunden bei   70     gehalten. Der durch Eindampfen im Vakuum bei   55"    erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser während 30 Minuten verrührt, dann mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung fünfmal mit 50 ml eisgekühlter 2n Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.



  Der Rückstand wird im Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit; und man erhält das   Äthyl-2-O-(ss-carb-    oxypropionyl)-3   -O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofura-    nosid der Formel als dickflüssiges Öl.



   Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem   Überschuss    einer   1n    wässrig-äthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift.



  Nach dem Abdampfen des Äthanols wird mit Methylenchlorid extrahiert; das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhältliche   Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-gluco-    furanosid wird durch Destillation des Rückstandes als schwach gelbes Öl bei   220 /0,03    mm Hg erhalten;   [am20    = -24   +1"    (c = 1 in Chloroform).

 

   Eine Lösung des Produkts in Äther wird mit der berechneten Menge Natriumhydrogencarbonat in Wasser versetzt.



  Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bei   40     vom Äther befreit. Die wässrige Lösung kann lyophylisiert werden, und man erhält das Natriumsalz des   Äthyl-2-O-6B-carboxy-       propionyl)-3-O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosids    als dickflüssiges Öl, das sich in Wasser bis zu einer Konzentration von   25%    löst.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von D-Glucofuranosiden der Formel I EMI6.1 worin R1 einen gegebenenfalls Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen aufweisenden niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisenden cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest darstellt, R2 für den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht, R3 Wasserstoff oder einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, und jeder der Reste R5 und R6 einen im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, die Gruppen R1 und R3 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten,
    sowie von Salzen von eine salzbildende Gruppe aufweisenden Verbindungen der obigen Art, dadurch gekennzeichnet, dass man eine D-Glucofuranose der Formel II EMI6.2 worin R3, R5 und R6 die oben gegebene Bedeutung haben und R'1 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe und R2 einen Acyloxyrest, worin Acyl den Rest einer organischen Carbonsäure bedeutet, mit einem Metallderivat einer Verbindung der Formel R1-OH, worin R1 die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen ungesättigten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest sättigt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Stellung in eine freie Hydroxy- oder in eine anderen Acyloxygruppe überführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Rest R , für ein Halogen-, insbesondere ein Bromatom, steht. EMI6.3
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass eine entsprechende Alkalimetall-, Erdalkalimetalloder Silberverbindung ein Metallderivat eines alkoholischen Reagens R1-OH bedeutet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart des alkoholischen Reagens R1-OH als Lösungsmittel arbeitet.
    6. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen Acylrest R2 durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel durch Wasserstoff ersetzt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches einsetzt 8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia EMI7.1 worin R' für einen Niederalkylrest steht, R'2 den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure bedeutet, R'3 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder den Allylrest darstellt, und jede der Gruppen R's und R'6 eine gegebenenfalls einen Niederalkylrest oder ein Halogenatom aufweisende Benzylgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R'3 einen Niederalkylrest darstellt, R'1 und R'3 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Salze von Verbindungen,
    in welchen R'2 den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure darstellt, herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia von Unteranspruch 8, worin R'1 und R'3 die im Unteranspruch 8 gegebene Bedeutung haben, R'2 für den Succinylrest steht, und jede der Gruppen R's und R'6 eine gegebenenfalls einen Methylrest oder ein Chloratom aufweisende Benzylgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R'3 einen Niederalkylrest darstellt, R', und R'3 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Salze von Verbindungen, in welchen R'2 den Succinylrest bedeutet, herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthyl-3 O-n-propyl-3,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofurnnosid, sowie dessen 2-O-Succinylverbindung oder ihre Salze herstellt.
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