Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von partiell hydrierten ringsubstituierten Phenanthren-2-carbonsäuren, die als cis- oder trans-Racemate vorliegen können und der Formel:
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entsprechen, worin Rt Wasserstoff, Hydroxyl, Niederalkoxy, Cyclopentyloxy oder Cyclohexyloxy, R2 Wasserstoff, Hydroxyl, Niederalkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, Niederalkoxy oder Cyano und R5 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl bedeuten.
Unter niederem Alkyl werden dabei unverzweigte oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Hexyl und dergleichen, verstanden. Der Begriff niederes Alkoxy bedeutet die Gruppe Talk, worin Alk niederes Alkyl der oben definierten Art darstellt. Der Ausdruck niederes Acyloxy oder niederes Acyl bedeutet eine von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure abgeleitete Acyloxybzw. Acylgruppe, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält und unverzweigt oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Acetoxy, Propionoxy, Trimethylacetoxy, Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen. Die gewellten Linien in der l-Stel- lung des Phenanthrenkernes bedeuten a- oderss-Konfiguration, d. h. die dl-cis- und dl-trans-Isomeren der obigen Formel.
Ziel der Erfindung ist die Schaffung leistungsfähiger Verfahren zur Synthese von cis- und trans-Racematen von partiell hydrierten ringsubstituierten Phenanthren-2-carbonsäu- ren mit Hilfe wertvoller Schlüsselzwischenprodukte mit der gewünschten sterischen Anordnung für die Herstellung dieser Säuren, die auch in ihre Ester sowie Salze übergeführt werden können.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 1 -Vinyl-1 -tetralol, worin Hydroxylgruppen R1 und R2 auch mit von einer niederen Kohlenw asserstoffcarbonsäure abgeleiteten Acylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen acyliert sein oder anstelle der Hydroxylgruppen Rt und R2 auch Tetrahydropyran-2'-yloxy oder Tetrahydro-furan-2'-yloxy stehen können, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Katalysators mit einer entsprechenden Tetronsäure zu einer entsprechenden a-[ss'-(1,2,3,4-Tetrahydro naphthyliden)-äthyl]-tetronsäure umsetzt, die so erhaltene a-substituierte Tetronsure mit Säure behandelt, wobei man ein entsprechendes 16 -Oxa-1,3,5 (10),8, 14-pentaen-17 -keto- steroid erhält,
dieses durch Dehydrieren, z B. mit einem Palladiumkatalysator, in die entsprechende 6,7-Dehydroverbindung überführt, die 6,7-Dehydroverbindung in Lösung in einem wässrigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einer Base behandelt, wobei man das entsprechende Ketosäuresalz erhält, und danach ansäuert, wobei man die entsprechende Ketosäure und bei cis-Verbindungen auch deren Lactol erhält, welche Verbindungen man durch Reduktion in die Verbindung der Formel A überführt. Es kann durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden, wobei die den cis-Verbindungen der Formeln VIIA und VIII entsprechenden trans-Verbindungen erhalten werden, wenn man bei der Behandlung mit einer Base längere Reaktionsdauern anwendet.
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worm M Natrium oder Kalium bedeutet und alle anderen Substituenten die oben definierten Bedeutungen haben.
Bei der praktischen Ausführung der oben dargestellten Verfahren wird ein 1 -Vinyl-1 -tetralol der Formel I mit einer Tetronsäure der Formel II in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, in Gegenwart eines stark alkalischen Katalysators in einer inerten Atmosphäre mehrere Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, um eine tricyclische Verbindung der Formel III herzustellen (siehe USA-Patentschrift Nr.
3 309 383).
Eine a -[(1,2,3,4 -Tetrahydronaphthyllden)-äthyl] -tetron- säure der Formel III wird dann mit einer Säure, vorzugsweise mit einer starken Säure, entweder allein oder in einem organischen Lösungsmittel, das in bezug auf die Reaktion inert ist, wie beispielsweise Benzol, Xylol, Dioxan und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückfiusstemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraumes von etwa 1 bis 12 Stunden in Berührung gebracht, um ein tetracyclisches Enollacton der Formel IV zu bilden. Beispiele für die in dieser Reaktion verwendbaren anorganischen und organischen Säuren sind p-Toluolsulfonsäure, Sulfosalicylsäure, wasserfreie Orthophosphorsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure und dergleichen.
Vorzugsweise wird diese Cyclisierung durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure in Benzol unter Rückfluss während etwa 4 Stunden bewirkt.
Ein 16-Oxa-1,3,5 (10),8,4-pentaen-17 -ketosteroid der Formel IV wird dann in die entsprechende 6,7-Dehydroverbindung der Formel V übergeführt.
Die Überführung eines tetracyclischen Enollactons der Formel IV in die entsprechende 6,7-Dehydroverbindung der Formel V durch Dehydrieren mit einem Palladiumkatalysator kann z. B. durch-Erhitzen des- tetracyclischen Enollactons in einem organischen Lösungsmittel, das in bezug auf die Reaktion inert ist, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie beispielsweise Palladium-auf-Kohle, Palladium-auf-Bariumsulfat und dergleichen, entweder allein oder in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors, wie beispielsweise Maleinsäure und dergleichen, ausgeführt werden. Geeignete organische Lösungsmittel sind Benzol, Xylol und dergleichen.
Ein 6,7-Dehydroderivat des tetracyclischen Enollactons der Formel IV, d. h. eine Verbindung der Formel V, wird in ein neues cis-Ketosäuresalz der Formel VI übergeführt, indem man es mit einer Lösung einer Base in einem wässrigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel behandelt.
Bei dieser Reaktion wird vorzugsweise eine wässrige äthanolische Lösung von Natriumhydroxyd bei etwa Raumtemperatur während etwa 1 bis etwa 3 Stunden verwendet; im Falle von Verbindungen der Formel V, in welchen R1 Methoxy, R4 und R5 Methyl und R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, können jedoch Reaktionsdauern von etwa 1 bis etwa 24 Stunder oder mehr angewandt werden, und in diesem Falle fällt das entsprechende cis-Ketosäurenatriumsalz der Formel VI aus, da es unlöslich ist.
Bei der Ausführung der oben beschriebenen Reaktionsfolge VIoVII(A + B) VIII wird ein cis-Ketosäuresalz der Formel VI mit einer organischen oder anorganischen Säure angesäuert, um ein Gleichgewichtsgemischt aus einer tautomeren cis-Ketosäure der Formel VIIA und einem cis-Lactol der Formel VIIB zu bilden. Dieses Gleichgewichtsgemisch besteht überwiegend aus dem cis-Lactol, und der Klarheit sowie der Kürze halber soll im folgenden unter dem cis-Lactol das Gleichgewichtsgemisch, das die cis-Ketosäure enthält, verstanden werden. Die erwähnte Reaktion bzw. Ansäuerung kann beispielsweise unter Verwendung einer Lösung einer organischen oder anorganischen Säure in einem wässrigen organischen Lösungsmittel wie einer wässrigen Lösung von Salzsäure oder dergleichen, bei etwa Raumtemperatur ausgeführt werden.
Diese Reaktion bzw. Ansäuerung kann ausgeführt werden, indem man entweder ein isoliertes cis-Ketosäuresalz der Formel VI behandelt oder das Reaktionsmedium, in welchem das Salz der Formel VI nach Behandlung einer Verbindung der Formel V mit einer Base, wie beispielsweise einem Alkalimetallhydroxyd, vorliegt, ansäuert und danach das so erhaltene cis-Lactol isoliert.
Ein cis-Lactol der Formel VII wird dann der Carbonylreduktion unterworfen, um eine cis-Säure der Formel VIII zu erhalten. Diese Reduktion der Carbonylgruppe kann beispielsweise nach Wolff-Kishner, nach Clemmensen, durch Bildung eines Thioketals und anschliessend Behandlung mit Raneynickel oder durch elektrochemische Reduktion in einer elektrolytischen Zelle erfolgen. Beispielsweise wird ein cis Lactol der Formel VII mit einem Gemisch von Hydrazinhydrat und Hydrazinhydrochlorid in Diäthylenglycoldiäthyl äther bei etwa 145 C während eines Zeitraumes von etwa 3 Stunden behandelt, um ein Hydrazonzwischenprodukt zu bilden. Das letztere Zwischenprodukt wird dann mit Kaliumhydroxyd in Äthylenglycol bei etwa 1800 C oder in Diäthylenglycol bei etwa 220 C behandelt, um eine cis-Säure der Formel VIII zu erhalten.
Man kann aber auch ein cis-Lactol mit amalgamiertem Zink-und einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Essigsäure oder dergleichen, reduzieren. Schliesslich ist es auch möglich, ein cis-Lactol der Formel VII mit Äthandithiol bei Raumtemperatur in Gegenwart von Bortri fluoridätherat entweder allein oder in einer Essigsäurelösung zu behandeln, um ein Thioketalzwischenprodukt zu bilden.
Die Entschwefelung des letzteren Zwischenproduktes mit Raneynickel ergibt die cis-Säure der Formel VIII.
Bei dem elektrochemischen Verfahren wird die Reduktion eines cis-Lactols der Formel VII an der Kathode einer unterteilten Elektrolysenzelle in einem elektrolytischen Medium, das einen Mineralsäureelektrolyt, Wasser und ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel enthält, bei einer Stromdichte von etwa 0,01 bis etwa 0,2 Ampere pro cm2 und bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 70" C während eines Zeitraumes von etwa 1 bis etwa 16 Stunden bewirkt. Für das elektrolytische Medium geeignete Mineralsäuren sind Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Vorzugsweise werden Schwefelsäure oder Perchlorsäure verwendet.
Mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, die in bezug auf die Elektrolysereaktion inert sind und für das elektrolytische Medium geeignet sind, sind Äther, wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, niedere einwertige Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Äthanol und dergleichen, niedere Alkylelglycole, wie beispielsweise Äthylenglycol, Propylenglycol und dergleichen, Gemische der vorstehenden Lösungsmittel und dergleichen, in welchen das cis Lactol löslich oder im wesentlichen löslich ist.
Die in dem elektrolytischen Medium vorhandene Menge Lösungsmittel kann im Bereich von derjenigen Menge, die ausreicht, um das cis-Lactol zu lösen oder im wesentlichen zu lösen, bis zu etwa 94 Gew.%, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 85 Gew. %, bezogen auf das gesamte elektrolytische Medium, liegen. Die Menge an Säure in dem Medium kann im Bereich von etwa 1 bis etwa 20 Gew. %, bezogen auf das gesamte elektrolytische Medium, vorzugsweise im Bereich von etwa 2 bis etwa 15 Gew. %, liegen. Die Menge Wasser in dem Medium sollte mindestens 5 Gew. %, bezogen auf das gesamte elektrolytische Medium, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 75 Gew. %, ausmachen. Ein bevorzugtes Medium besteht aus gleichen Volumenmengen des inerten organischen Lösungsmittels und von 10- bis 30gew. %iger wässriger Schwefelsäure.
Als Kathodenmaterialien für das Verfahren der.elektro- chemischen Reduktion eignen sich Materialien mit hoher Wasserstoffüberspannung, wie beispielsweise Blei, Cadmium, Quecksilber und dergleichen. Die Kathode kann die verschiedensten physikalischen Formen haben, hat vorzugsweise aber eine hohe Oberfläche, wie beispielsweise ein Blech oder ein Drahtnetz, das genügend steif ist, um als Rührmittel verwendet zu werden. Für diese Reduktion geeignete Anodenmaterialien sind schwer oxydierbare Leiter, wie beispielsweise Kohlenstoff, Platin, Eisen, Blei und dergleichen. Im allgemeinen kann das Anodenmaterial ein beliebiger Leiter sein, der durch das elektrolytische Medium nicht in einer solchen Weise angegriffen wird, dass er innerhalb kurzer Zeit in den löslichen Zustand übergeführt wird.
Bei der Reduktion des cis-Lactols auf elektrochemischem Wege kann eine Stromdichte von etwa 0,01 bis etwa 0,2 Ampere/cm2, vorzugsweise von etwa 0,02 bis etwa 0,1 Ampere/ cm2, angewandt werden. Die Reduktionsdauer hängt in erster Linie von dem Stromleistungsgrad des Systems ab und kann im allgemeinen etwa 1 bis etwa 16 Stunden betragen. Eine Temperatur im Bereich von etwa 5 bis 40" C wird bevorzugt.
Von den vorstehend erwähnten Carbonyheduktionsver- fahren wird die elektrochemische Reduktion bevorzugt.
Bei der praktischen Ausführung der oben beschriebenen Verfahren werden säurelabile Gruppen in einer Verbindung der Formel I oder III im allgemeinen im Verlauf der Kondensations- und Cyclisierungsreaktionen zu freien Hydroxylgruppen hydrolysiert; dies bezeiht sich auf Verbindungen der Formel I oder III, in welchen entweder R1 oder R2 oder beide eine Tetrahydropyran-2' -yloxy- oder eine Tetrahydrofuran-2'-yloxy-gruppe darstellen.
Die freie Hydroxylgruppe bzw. die freien Hydroxylgruppen werden anschliessend gewünschtenfalls durch Behandlung mit Dihydropyran oder Dihydrofuran und einem sauren Katalysator, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, entweder allein oder in einem Colösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, wieder veräthert, wobei das entsprechende 1- oder 3-Mono- bzw. 1,3-Ditetra hydropyran-2' -yloxy- oder -tetrahydrofuran-2'-yloxy-enol- lacton der Formel IV erhalten wird.
Ausserdem werden basenlabile Gruppen in einer Verbindung der Formel V im Verlauf der alkaliaschen Hydrolysenreaktionen zu freien Hydroxylgruppen hydrolysiert; dies bezieht sich auf Verbindungen der Formel V, in welchen Hydroxylgruppen R1 und R2 oder beide durch eine von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure abgeleitete Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen acyliert sind. Die gebildeten freien Hydroxylgruppen werden gewünschtenfalls anschliessend wieder verestert.
Schliesslich werden säurelabile Gruppen in einer Verbindung der Formel VII (A + B) im Verlauf der elektrochemischen Reduktion zu freien Hydroxylgruppen hydrolysiert; dies bezieht sich auf Verbindungen der Formel VII (A + B), in welchen entweder R1 oder Rr oder beide Tetrahydropyran-2' yioxy oder Tetrahydrofuran-2'-yloxy darstellen. Die freien Hydroxylgruppen werden anschliessend gewünschtenfalls wie oben beschrieben wieder veräthert.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die besonders für die Herstellung des trans-Racemates der Formel A geeignet ist, besteht darin, ein tetracyclisches Enollacton der Formel V mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxydes, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem wässrigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei etwa Raumtemperatur während eines Zeitraumes von etwa 36 Stunden bis etwa 48 Stunden zu behandeln, wobei man nach Ansäuerung eine trans-Ketosäure der Formel VI' zusammen mit einer untergeordneten Menge eines Gleichgewichtsgemisches des cis-Racemates der Formel VII (A+ B) erhält. Die trans-Ketosäure kann in diesem Stadium gewünschtenfalls beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation isoliert werden.
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Danach wird durch Wiederholung der oben beschriebenen Verfahrensweisen zur Reduktion der Carbonylgruppe unter Verwendung des so erhaltenen trans-Racemates der Formel VI' als Ausgangsmaterial die trans-Säure der Formel VIII':
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erhalten.
Wenn man das trans-Racemat der Formel VIII' gemäss dem Verfahren der USA-Patentschrift Nr. 2 570 582 behandelt, erhält man ein angereichertes Gemisch der cis-Säure der Formel VIII, das therapeutisch wirksamer ist als das trans Racemat.
Die beschriebenen partiell hydrierten ringsubstituierten Phenanthren-2-carbonsäuren und die Zwischenprodukte dafür werden in Form ihrer dl-Gemische erhalten, die gewünschtenfalls mittels bekannter Verfahren in die optischen Antipoden aufgespalten werden können. Beispielsweise bilden die Säuren Salze mit optisch aktiven Aminen, wie beispielsweise Brucin, Cinchonin, Menthylamin, Morphin, Chinidin, Chinin und Strychnin. Die fraktionierte Kristallisation der resultierenden diastereomeren Salze, gefolgt von der Regenerierung der freien Säuren, ergibt die einzelnen d- und 1 Enantiomorphe.
Bei der praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung werden die 7-Alkyl-(Methyl- oder Äthyl-)-16-oxasteroide als Gemisch aus den 7a- und 7ss -Isomeren durch Behandlung der tricyclischen Verbindungen der Formel III mit Säure erhalten. Diese Isomere können in diesem Stadium durch Chromatographie getrennt werden oder als Isomerengemisch für die nachfolgenden Reaktionsstufen verwendet und in einem späteren Stadium durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden. Der Kürze halber sollen in der folgenden Beschreibung die Bezeichnungen 7Methyl oder 7-Äthyl im Falle der Steroide und die Bezeichnungen 10-Methyl oder 10-Äthyl im Falle der Phenanthrene sowohl die einzelnen Isomere als auch ein Isomerengemisch umfassen.
Die Ausgangsmaterialien der Formel I, in welchen R2 Hydroxyl, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, niederes Acyloxy, Tetrahydropyran-2'- yloxy oder Tetrahydrofuran-2'-yloxy und R3 Methyl oder Äthyl darstellen, können aus einem Tetralon der Formel:
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worin R" Wasserstoff, Hydroxyl, niederes Alkyl oder nie deres Alkoxy bedeutet, hergestellt werden (siehe USA-Pa tentschrift Nr. 3 102 914).
Der Substituent in der 3-Stellung des Tetralons kann in üblicher Weise entweder in einen 3 -Methylsubstituenten oder in einen 3-Äthylsubstituenten übergeführt werden. Beispielsweise ergit die Oxydation des Substituenten der Formel -CH2COOH durch Behandlung mit Bleitetraacetat in Gegenwart eines Alkalimetallhalogenides, wie beispielsweise Natriumbromid oder Lithiumchlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, unter Rück-.
fluss während etwa 4 Stunden den entsprechenden 3 -Halogensubstituenten. Die katalytische Reduktion dieses Substituenten der Formel -CH2X unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle ergibt einen 3-Methylsubstituenten.
Die 3-Äthyltetralone können beispielsweise hergestellt werden, indem man zuerst die Ketogruppe in Form einer Äthylendioxygruppe schützt und dann die Säuregruppe durch Behandlung mit Thionylchlorid in eine entsprechende Säurechloridgruppe überführt. Die Reduktion der letzteren nach Rosenmund ergibt einen Aldehyd, der dann durch Reduktion nach Wolff-Kishner in das 3-Äthyltetralon übergeführt werden kann. Dann wird die Äthylendioxyschutzgruppe durch Behandlung mit Säure entfernt.
Die Umsetzung des so gebildeten 3-Methyl- oder 3-Äthyl tetralons mit Vinylmagnesiumsbromid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Gemische derselben, mittels eines Verfahrens, wie es beispielsweise in J. Org. Chem. 28, 1093 (1963) beschrieben ist, ergibt ein entsprechendes 3-Methyl- oder 3 -Äthyl-1 -vinyl-l -tetralol.
Die Tetralonzwischenprodukte, die für die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel I erforderlich sind, können aber auch aus einer entsprechend substituierten Benzoesäure hergestellt werden, wie aus der folgenden Reaktionsfolge ersichtlich ist:
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Bei der praktischen Durchführung der obigen Reaktionsfolge wird eine Benzoesäure der Formel X mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraums von etwa 2 Stunden umgesetzt, um ein entsprechendes Säurechlorid der Formel XI herzustellen.
Das Säurechlorid wird dann mit einem durch niederes Alkyl disubstituierten Cadmium (hergestellt aus einem entsprechenden Niederalkyl-Grignardreagens und einer äquivalenten Mengen Cadmiumchlorid) behandelt, um ein Keton der Formel XII herzustellen.
Die Kondensation des so erhaltenen Ketons mit Glyoxylsäure unter basischen Bedingungen ergibt die a,ss -ungesät- tigte y -Ketosäure der Formel XIII. Die katalytische Hydrie-.
rung dieser Säure, beispielsweise mit einem Platinoxydkatalysator, gefolgt von Reduktion der Ketogruppe nach Wolff Kishner, ergibt eine Säure der Formel XIV.
Die Cyclisierung der letzteren Säure mit einer Säure, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Stannichlorid und dergleichen, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, ergibt ein Tetralon der Formel XV.
Die Umsetzung des letzteren Zwischenproduktes mit Vinylmagnesiumbromid in der oben beschriebenen Weise liefert ein entsprechend substituiertes l-Vinyl-1-tetralol der Formel I.
a -Alkoxyy -alkyltetronsäuren können aus den entsprechenden a-Hydroxyy-alkyltetronsäuren durch Kochen der letzteren in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol und dergleichen, in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, während eines Zeitraums von 1 bis 24 Stunden am Rückfluss hergestellt werden. Ausserdem können die a-Methoxyy -alkyltetronsäuren aus den entsprechenden a -Hydroxyv -alkyltetronsäuren durch Methylierung mit Diazomethan unter Bildung eines 2,3-Dimethyläthers und durch anschliessende Hydrolyse mit Alkali hergestellt wer den, d. h. gemäss dem Verfahren, das von Micheel und Schulte, Annalen 519, 70 (1935) beschrieben wurde.
a -Benzylverbindungen der Formel II können durch Behandlung eines Malonsäureesters (tert.-Butyl-OOC-CH2- COO -Äthyl) mit einer äquimolaren Menge Natriummethylat und Benzylbromid in Benzol unter Rückfluss während etwa 18 Stunden und darauf folgende Behandlung des so erhaltenen benzylsubstituierten Esters mit Natriummethylat und einem Säurechlorid (RCOCI, wobei R Methyl, Äthyl, n-Pro- pyl oder Isopropyl bedeutet) in Benzol bei Raumtemperatur hergestellt werden.
Der resultierende a-benzyl -alkylsubstituierte Ester wird dann in Benzol in Gegenwart einer kleinen Menge p-Toluolsulfonsäure zum Rückfluss erhitzt, um die tert.-Butylgruppe zu beseitigen, worauf man während etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur mit Brom in Äther behandelt, das Ätherlösungsmittel entfernt und den Rückstand während etwa 16 bis 18 Stunden in Xylol zum Rückfluss erhitzt, wobei eine a -Benzyly -alkyltetronsäure erhalten wird.
a -Phenylverbindungen der Formel II können durch Behandlung von Phenylessigsäureäthylester mit einer äquimolaren Menge Natriumhyrid in Benzol unter Rückfluss während etwa 1 Stunde und anschliessende Behandlung mit RCOC1, worin R Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl darstellt, in Benzol bei etwa Raumtemperatur während etwa 18 Stunden hergestellt werden. Das rohe Produkt wird dann wie oben beschrieben mit Brom behandelt, um eine a Phenyly -alkyl- tetronsäure herzustellen
Die erfindungsgemäss hergestellten Pheanthren-2-carbonsäuren sind wertvolle therapeutische Mittel mit östrogener Wirkung.
Verbindungen der obigen Formel A sind beispielsweise in der Veterinärmedizin für die Behandlung von unterentwickelten weiblichen Tieren, in der Geflügelindustrie zum Kapaunen, zum Mästen von Vieh (Rindern) und als Empfängnisverhütungsmittel brauchbar. Sie können in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verwendbaren Exzipientien oral oder durch Injektion bei einer Dosienmg vom etwa 6 Mikrogramm bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden. Höhere oder niedrigere Dosierungen sind auch praktisch, wobei ein Durchschnittsfachmann die günstigste Dosierung unter Berücksichtigung von Faktoren, wie dem Alter des Tieres, dem Ansprechen des Tieres auf die anfängliche Behandlung, dem Grad oder dem Ernst der zu behandelnden Störung und dergleichen, bestimmen kann.
Brauchbare pharmazeutisch verwendbare Exzipientien, die fest oer flüssig sein können, sind Wasser, Polyalkylenglycole, pflanzliche Öle, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Stärken, geschmacksgebende Mittel und dergleichen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung A
Zu einer Lösung von 19,8 g Methylcyanoacetat in 100 cm3 wasserfreiem Benzol wird eine frisch hergestellte Lösung von 4,6 g Natrium in 50 cm3 Methanol gegeben. Nach Abkühlen des obigen Gemisches auf 0 C werden innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten tropfenweise 21,7 g Propionylchlorid zugesetzt, und die resultierende Lösung wird während 24 Stunden auf 20 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein destillierbares Öl erhalten wird, das -Methyl-2 cyano-3 oxovalerat enthält.
Zu einer Lösung des obigen Öles in 100 cm3 wasserfreiem Äther werden unter gutem Rühren tropfenweise 32 g Brom mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Lösung dauernd im wesentlichen klar bleibt. Nach der Zugabe des Broms wird während weiterer 2 Stunden gerührt. Das resultierende Öl wird dann in 65 cm3 Xylol gelöst, das Ätherlösungsmittel durch Destillation entfernt und das resultierende Xylolgemisch während 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Xylolgemisch wird im Vakuum durch Destillation auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf sich beim Abkühlen ein Niederschlag von aCyanov-methyltetronsäure abscheidet, der aus Äthylacetat umkristallisiert wird.
Wenn man die obige Verfahrensweise mit nur einer Ausnahme wiederholt, indem man nämlich eine äquimolare Menge Acetylchlorid, n-Butyrylchlorid, n-Valerylchlorid und Isovalerylchlorid anstelle des Propionylchlorides verwendet, wird a -Cyanotetronsäure,. a -Cyanoy-äthyltetronsäure, a -Cy ano y -n-propyltetronsäure bzw. a -Cyano v -isopropyltetron- säure erhalten.
Herstellung B
Zu einer Lösung von 16,8 g Äthyl-a-propionylpropionat in 100 cm3 wasserfreiem Äther werden unter gutem Rühren tropfenweise 17 g Brom mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Lösung dauernd klar bleibt. Nach Beendigung der Bromzugabe wird während weiterer 2 Stunden gerührt. Am Ende der Reaktionsdauer wird der Äther unter vermindertem Druck verdampft und das verbleibende Öl dann in 65 cm3 Xylol gelöst, und das resultierende Xylolgemisch wird während 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Man lässt das Xylolgemisch abkühlen und engt es dann auf ein kleineres Volumen ein; beim Abkühlen scheidet -sich ein Niederschlag von a,ss -Dimethyltetronsäure aus, der durch Filtration isoliert und aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert wird.
Wenn man die obige Verfahrensweise wiederholt, werden die folgenden Ausgangsmaterialien, nämlich Äthyla-propio- nylbutyrat, Äthyln propionyl8 -methylbutyrat, Äthyln -Buty- roylvalerat und Äthyla -isovaleroylpropionat, in a -Äthylv - methyltetronsäure, a -Isopropyly -methyltetronsäure, a -(n Propyl)-γ-äthyltetronsäure bzw. α-Methyl-γ-isopropyltetron- säure übergeführt.
Herstellung C
Eine Lösung von 1 g 3,5-Dimethoxybenzoesäure in 50 cm3 Benzol wird mit 2 g Thionylchlorid behandelt. Das Gemisch wird während 2 Stunden unter wasserfreien Bedingungen zum Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 cm3 Benzol gelöst, und diese Lösung wird z;r Trockene eingedampft, wobei 3,5-Dimethoxybenzoylchlorid erhalten wird.
Eine Lösung von 1 g der letzteren Verbindung in 50 cm3 wasserfreiem Äther wird zum Rückfluss erhitzt und mit einer Lösung von 5 g Diäthylcadmium in 50 cm3 wasserfreiem Äther versetzt. Nach dem Erhitzen während 20 Stunden zum Rückfluss wird das Gemisch mit Äther extrahiert. Diese Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft, wobei sie 3,5-Dimethoxypropionphenon ergeben.
Ein Gemisch von 1 g der letzteren Verbindung und 0,5 g
Glyoxylsäure mit einer Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxyd in
10 cm3 Wasser und 10 cm3 Äthanol lässt man während eines Zeitraumes von 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die feste Substanz, die sich bildet, wird durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt 3-(3',5' Dimethoxybenzoyl)-2 -butensäure.
Eine Suspension von 0,5 g 5 %igem Palldium-auf-Kohle Katalysator in 50 cm3 Methanol wird während 30 Minuten hydriert. Eine Lösung von 1 g der letzteren Verbindung in 200 cm3 Methanol wird zugesetzt und unter Rühren bzw.
Schütteln hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und die Lösung eingedampft, wobei 3 -(3 r,5 -Dimethoxybenzoyl)-butansäure erhalten wird.
Ein Gemisch von 1 g der letzteren Verbindung, 2 g Hydrazinhydrat, 1,2 g Kaliumhydroxyd, 1,2 cm3 Wasser und 1,2 cm3 Diäthylenglycol wird während 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt, dann in einem offenen Kolben erhitzt, bis die Temperatur des Reaktionsgemisches 200 C beträgt, und schliesslich während weiterer 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser versetzt und das Produkt durch Extraktion mit Äther isoliert. Diese Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergeben 3 -(3',5' -Dimethoxybenzyl) -butansäure.
Ein Gemisch von 1 g des letzteren Materials mit 10 cm3 Polyphosphorsäure wird auf einem Dampfbad während eines Zeitraums von etwa 8 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen und das Gemisch mehrere Male mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und zur Trockene eingedampft und ergeben 3 -Methyl6,8 -dimethoxy-1 -tetralon.
Wenn man die vorstehende Verfahrensweise wiederholt mit der Ausnahme, dass man 3 -Methoxy-5 -methyl-benzoe- säure, 3 -Methoxybenzoesäure, m-Toluylsäure und dergleichen anstelle von 3,5-Dimethoxybenzoesäure verwendet, werden die entsprechenden substituierten Tetralone erhalten, z. B. 3,8-Dimethyl-6-methoxy-1-tetralon, 3 -Methyl6 -meth- oxy-1-tetralon, 3,8 -Dimethyl-I -tetralon und dergleichen.
Wenn man die vorstehende Verfahrensweise unter Verwendung von Di-n-propylcadmium anstelle von Diäthylcadmium wiederholt, werden die entsprechenden 3 -Äthyltetralone erhalten, d. h. 3 -Äthyl6;8-dimethoxy-1 -tetralon, 3-Äthyl-8-methyl-6-methoxy-1-tetralon, 3-Äthyl-6-methoxy 1-tralon, 3-Äthyl-8-methyl-l -tetralon und dergleichen.
Entsprechend werden bei Verwendung einer äquivalenten Menge Dimethylcadmium anstelle von Diäthylcadmium in der vorstehenden Verfahrensweise die entsprechenden Tetra lone erhalten, d. h. 6,8 -Dimethoxy-1 -tetralon, 8 Methyl-6- methyoxy-1-tetralon, 6-Methoxy-1-tetralon, 8-Methyl-1-tetralon und derlgeichen.
Ein Gemische aus 1 g 3-Methyl-6,8-dimethoxy-1-tetralon und 20 cm Essigsäure wird mit Bromwasserstoffgas gesättigt.
Man lässt das Gemisch dann während 24 Stunden stehen und engt das Reaktionsgemisch darauf ein. Der so erhalten Rück stand, 25 cm3 95 %iges Methanol und 0,5 g Kaliumhydroxyd werden während 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das Reak tionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen und die feste
Substanz, die sich bildet, durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sie 3-Methyl-6,8-dihy droxy-1 -tetralon ergibt.
Wenn man diese Verfahrensweise unter Verwendung der vorstehenden Methyläthertetralone anstelle von 3-Methyl6,8-dimethoxy-1-tetralon wiederholt, werden die entsprechenden freien Hydroxyverbindungen erhalten, z. B. 3,8-Di methyld -hydroxy-l -tetralon, 3 -Methyld -hydroxy-l -tetralon, 3 -Äthyla, 8 -dihydroxy-l -tetralon, 3 -Äthyl-8 -methyl-6 -hy- droxy-1-tetralon, 3 -Äthyld -hydroxy-l -tetralon, 6,8 -Dihy- droxy-1-tetralon, 8-Methyl-6-hydroxy-1-tetralon, 6-Hydroxy
1 -tetralon und dergleichen.
Eine frisch hergestellte Lösung von 3 g Vinylbromid in 3 cm3 Tetrahydrofuran wird zu 0,5 g Magnesium in 5 cm3 Tetrahydrofuran gegeben, um ein Vinylmagnesium-Grignardreagens herzustellen. Dieses Gemisch wird dann mit einer Lösung von 1 g 3-Methyl-6,8-dimethoxy-1-tetralon in 25 cm Tetrahydrofuran und 10 cm3 Äther versetzt, und das resultierende Gemisch wird während eines Zeitraums von 24 Stunden auf Raumtemperatur gehalten, dann während 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und darauf abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und kräftig gerührt, um alles überschüssige Grignardreagens zu zersetzen. Die organische Phase wird dann abgetrennt und die wässrige Schicht mehrere Male mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man rohes 3-Methyl-6,8-di- methoxy-1 -vinyl-1 -tetralol erhält.
Wenn man diese Verfahrensweise unter Verwendung der anderen Tetralone anstelle von 3-Methyl-6,8-dimethoxy-1tetralon wiederholt, werden die entsprechenden Vinyltetralole erhalten, z. B.
3, 8 -D imethyl -6 -methoxy -1 -vinyl -1 -tetralol,
3 -Methyl-6-methoxy-1 -vinyl-1-tetralol,
3,8-Dimethyl-1-vinyl-1-tetralol,
3-Äthyl-6,8-dimethoxy-1-vinyl-1-tetralol,
3-Äthyl-8-methyl-6-methoxy-1-vinyl-1-tetralol, 3-Äthyl -6 -methoxy -1 -vinyl -1 -tetralol,
3 -Äthyl-8 -methyl-1 -vinyl -1 -tetralol,
3 -Methyl -6,
8- -dihydroxy -1 -vinyl -1 -tetralol,
3.8-Dimethyl-6 -hydroxy q -vinyl-1 -tetralol,
3-Methyl-6-hydroxy-1-vinyl-1-tetralol,
3-Äthyl-6,8-dihydroxy-1-vinyl-1-tetralol, 3-Äthyl -8 -methyl6 -hydroxy -1 -vinyl-1-tetralol,
3-Äthyl -6 -hydroxy -1 -vinyl -1 -tetralol,
6,8-Dihydroxy-1-vinyl-1-tetralol,
8-Methyl-6-hydroxy-1-vinyl-1-tetralol, 6,8 -Dimethoxy -1 -vinyl-1 -tetralol,
8 -Methyl-6 -methoxy-1 -vinyl-1 -tetralol,
8-Methyl-1 -vinyl-1 -tetralol und dergleichen.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 20 g 6,8-Dimethoxy-1-vinyl-1-tetra- lol in 90 cm3 Toluol werden 10 g Triäthylamin und 10 g a,ss- Dimethyltetronsäure gegeben. Das resultierende Gemisch wird unter Stickstoff während etwa 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann teilweise eingeengt, abgekühlt und mit Benzol verdünnt. Das Gemisch wird darauf mit ver dünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus-einem Gemisch-von Isopropylalkohol und Äther kristallisiert und ergibt cr -[2 -(6,8 -Dimethoxy-1,2,3,4 -tetrahydro- naphthyliden-1)-äthyl] a,y -dimethyltetronsäure.
Durch Anwendung der obigen Verfahrensweise werden andere Verbindungen der Formel:
EMI8.1
wie beispielsweise a -[2-(6 -Methoxy -3 -methyl-1,2,3,4 -tetrahydronaphthyliden)-äthyl] < r',y -dimethyltetronsäure, a -[2 -(6 -Methoxy-1,2,3,4 -tetrahydronaphthyliden) äthyl] ',y -dimethyltetronsäure, α-[2-(6,8-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)- äthyl] -cr',y -dimethyltetronsäure, α-[2-(-Methoxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydronapthyl- iden) -äthyl] a',y -dimethyltetronsäure, α-[2-(6-Methoxy-3,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaph- thyliden)-äthyl]-α',γ-dimethyltetronsäure und α-[2-(1,2,3,4-Tetraqhydronaphthyliden)-äthyl]-α',γ
;-di- methyltetronsäure.
erhalten, wenn man anstelle von 6,8-Dimethoxy-1-vinyl-1-tetralol die folgenden Verbindungen verwendet:
6 -Methoxy-3 -methyl-1 -vinyl-1 -tetralol,
6 -Methoxy -1 -vinyl-1 -tetralol, 6,8 -Dihydroxy-1 -vinyl-1 -tetralol,
6 -Methoxy-8 -methyl-1 -vinyl-1 -tetralol,
6 -Methoxy -3,8 -dimethyl-1 -vinyl-1 -tetralol bzw.
1 -Vinyl-1 -tetralol.
Wenn man in der obigen Verfahrensweise anstelle von a,y-Dimethyltetronsäure andere Tetronsäuren, wie a-Methoxyy -methyltetronsäure, a -Cyanoy -methyltetronsäure, a -Benzyl -y -methyltetronsäure, a -Phenyly -methyltetronsäure, a -Methyltetronsäure oder y -Methyltetronsäure verwendet, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
a -[2 -(6 -Methoxy -1,2,3,4 -tetrahydronaphthyliden) -äthyl] a'-methoxyy -methyltetronsäure, α[2-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthyl]- a ' -cyano y -methyltetronsäure, 'α-[2-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthyl] α'-benzyl-γ'-methyltetronsäure, a -[2 -(6 -Methoxy-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthyliden) -äthyl] - a' -phenyly -methyltetronsäure, α-[2-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthyl]- α'-methyltetronsäure bzw.
a -[2-(6 -Methoxy-1,2, 3,4-tetrahydronaphthyliden) -äthyl] - y -methyltetronsäure.
Beispiel 2 9 g a-[2-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)- äthyl]z';y-dimethyltetronsäure und 460 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 120 cm3 Benzol 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt; während dieser Zeit wird aus dem Reaktionsgemisch mittels einer Dean-Stark-Falle kontinuierlich Wasser entfernt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch eine kurze Säule mit Silikagel filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei 3-Methoxy-15-methyl-16-oxa östra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on erhalten wird, das aus Äther kristallisiert wird.
Wenn man andere α-[2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl- iden)-äthyl]-tetronsäuren, wie diejenigen von beispiel 1, als Ausgangsmaterial in dem Verfahren dieses Beispiels verwen det, werden die entsprechenden 16-Oxa-1,3,5(10),8,14-pen- taen-17-ketosteroide erhalten, z. B.
3-Methoxy-7,15-dimethyl-16-oxaöstra, 1,3,5(10),8,14 pentaen-17-on,
1,3-Dimethoxy-15 -methyl-16-oxaöstra-1,3,5 (10),8,14- pentaen-17-on,
1,3-Dihydroxy-15-methyl-16-oxaöstra-1,3,5(10,8,14 pentaen-17on,
3-Methyoxy-1,15-dimethyl-16-oxaöstra-1,3,5(10,8,14 pentaen-17on,
3 -Methoxy-1,7,15 -trimethyl-16 -oxaöstra-1,3,5(10),8,14- pentaen-17-on,
15-Methyl-16-oxaöstra-1,3,5(10,8,14-pentaen-17-on,
3,13-Dimethoxy-15-methyl-16-oxagona-1,3,5(10),8,14pentaen-17-on,
3-Methoxy-13-cyano-15-methyl-16-oxagona-1,3,5(10)8,14-pentaen-17-on,
3 -Methoxy-13 -benzyl-15 -methyl-16 -oxagona-1,3,5(10)- 8, 14-pen-taen-17 -on,
3-Methoxy-13-phenyl-15-methyl-16-oxagona-1,3,5(108,14-pentaen-17-on,
3-Methoxy-16-oxaöstra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on bzw.
3-Methoxy-15-methyl-16-oxagona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 0,5 g 3 -Methoxy-15 -methyl-l6oxa östra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on und 5 mg 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator sowie 75 cm3 Xylol wird während 36 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und zur Entfernung des Katalysators filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der überwiegend 3-Methoxy-15-methyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on sowie eine kleine Menge 3-Methoxy-15#-methyl-16-oxa-14ss- östra-1,3,5 (10),6,8-pentaen-17 -on enthält. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und aus Methanol kristallisiert, wobei man 3 -Methoxy-15 - methyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14-bexaen-17-on erhält.
Wenn man die obige Verfahrensweise unter Verwendung der 16-Oxasteroide von Beispiel 2 als Ausgangsmaterial wiederholt, werden die entsprechenden 6,7-Dehydroverbindungen erhalten.
Die 6,7-Dehydroverbindungen können aber auch mittels der folgenden Verfahrensweise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 0,5 g 3-Methoxy-15-methyl-16-oxa- östra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on, 0,4 g Maleinsäure und 0,25 g 5 Soigem Palladium-auf-Kohle-Katalysator sowie 75 cm3 Benzol wird während etwa 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird hierauf mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt 3 -Methoxy-15 -methyl-l6oxaöstra- 1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on, das aus Methanol kristallisiert wird.
Ferner kann die Dehydrierung der 16-Oxasteroide an den Kohlenstoffatomen 6 und 7 unter Verwendung von Selendioxyd in tert.-Butanol in Gegenwart von Pyridin am Rückfluss während etwa 48 Stunden oder unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in Dioxan am Rückfluss während etwa 12 Stunden ausgeführt werden.
Beispiel 4 Ein Gemisch aus 250 mg 3-Methoxy-15-methyl-16-oxa- östra-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on und 30 cm3 Äthanol sowie 10 cm3 wässriger 1n Natriumhydroxydlösumg lässt man während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dieses Gemisch, welches das Natriumsalz von cis-7-Methoxy-1acetyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure enthält, wird dann durch Zugabe von wässriger 0,1n Salzsäure angesäuert. Das resultierende saure -Gemisch wird hieraufmehrere Male mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der aus Äthylacetat kristallisiert wird und cis-3-Methoxy-15t-methyl-15t- hydroxy-16-oxa-14ss-östra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on, liefert.
Man wiederholt dieses Verfahren unter Verwendung von
3-Methoxy-7,15-dimethyl-16-oxaöstra-1,3,5(10,6,8,14hexaen-17-on,
1,3-Dimethoxy-15-methyl-16-oxaöstra-1,3,5(10,6,8,14hexaen-17-on,
1,3 -Dihydroxy-15 -methyl-16 -oxaöstra-1'3,5 (10),6,8,14- hexaen-17-on,
3-Methoxy-1,15-dimethyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14hexaen-17-on,
3-Methoxy-1,7,15-trimethyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on,
15-Methyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on.
3,13-Dimethoxy-15-methyl-16-oxagona-1,3,5(10),6,814-hexaen-17-on,
3-Methoxy-13 -cyano-15 -methyl-16 -oxagona-1,3,5 (10) - 6,8,14-hexaen-17 -on,
3-Methoxy-13-benzyl-15-methyl-16-oxagona-1,3,5(10)6,8,14-hexaen-17-on,
3-Methoxy-13 -phenyl-15-methyl-16-oxagona-1,3;5 (10)6,8,14-hexaen -17 -on,
3-Methoxy-16-oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on und 3-Methoxy-15 -methyl-16-oxagona-l,3,5 (10),6,8,14- hexaen-17-on als Ausgangsmaterial, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden:
das Natriumsalz von cis-7-Methoxy-1-acetyl-2,10-di- methyl-1,2,3,4 -tetrahydrophenanthren -2 -carbonsäure, das Natriumsalz von cis-5,7-Dimethoxy-l -acetyl-2 -me- thyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure, das Natriumsalz von cis-5,7-Dihydroxy-1-acetyl-2-me- thyl-1,2,3,4 -tetrahydrophenanthren-2 carbonsäure, das Natriumsalz von cis-7-Methoxy-1-acetyl-2,5-dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure, das Natriumsalz von cis-7 -Methoxy-1 -acetyl-2,5,10-trimethyl-1,2,3,4 -tetrahydrophenanthren-2 -carbonsäure, das Natriumsalz von cis-l-Acetyl-2 -methyl-1,2,3,4 -te- trahydrophenanthren-2 -carbonsäure, das Natriumsalz von cis-2,7-Dimethoxy-1-acetyl-1,2,3,4- tetrahydrophenanthren -2 carbonsäure, das Natriumsalz von cis-7-Methoxy-1-acetyl-2-cyano- 1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2 -carbonsäure,
das Natriumsalz von cis-7-Methoxy-1-acetyl-2-benzyl- 1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2 carbonsäure, das Natriumsalz von cis-7-Methoxy-1-acetyl-2-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure, das Natriumsalz von cis-7-Methoxy-1-formyl-2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure und das Natriumsalz von cis-7-methoxy-1-acetyl-1,2,3,4-te trahydrophenanthren-2-carbonsäure, die durch Behandlung mit Säure in die entsprechenden cis-Lactole übergeführt werden, d.h.in cis-3-Methoxy-7,15#-dimethyl-15#-hydroxy-16-oxa-14ss- östra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on,
cis-1,3 -Dimethoxy-15t -methyl-15# -hydroxy -16 nxa-14,l östra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on, cis-1,3,15t -Trihydroxy-15t -methyl-1 6 -oxa-14ss -östra 1,3,5(10),6,8-pentaen-17 -on, cis-3-Methoxy-1,15#-dimethyl-15#-hydroxy-16-oxa-14ss- östra-1,3,5(10),6,8-penaen-17-on, cis-3-Methoxy-1,7,15#-trimethyl-15#-hydroxy-16-oxa- 14ss-östra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on, cis-15t -Methyl-15$-hydroxy-16-oxa-14ss -östra-1,3,5 (10 6,8-pentaen-17-on, cis-3,13-Dimethoxy-15#-methyl-15#-hydroxy-16-oxa- 14ss-gona-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on,
cis-3 -Methoxy-13 -cyano-155-methyl-155-hydroxy-16- oxa-14ss-gona-1,3,5(10,6,8-pentaen-17-on, cis-3 -Methoxy-13 -benzyl-15t -methyl-15# -hydroxy -16 - oxa-14ss-gona-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on, cis-3-Methoxy-13-phenyl-15#-methyl-15#-hydroxty-16- oxa-14ss-gjona-1,3,5(10,6,8-pentaen-17-on, cis-3 -Methoxy-15t -hydroxy-16 nxa-14ss -östra-1,3,5 (10)- 6,8-pentaen-17-on und cis-3-Methoxy-15#-methyl-15#-hydroxy-16-oxa-14ssgona-1,3,5(10),6,8 -pentaen-17-on.
Beispiel 5
In den Kathodenraum einer unterteilten Elektrolysenzelle, die mit einer Cellulosedialysenmembran, Bleielektroden (wobei jeder Elektrode 2 cm x 5 cm x 1,6 mm misst) und einem Rührer versehen ist, werden 20 mg cis-3-Methoxy-15t-me- thyl-15t -hydroxy-16 -oxa-14ss -östra-1,3,5 (10),6,8--pentaen- 17-on und ein Gemisch aus 15 cm3 Dioxan und 15 cm3 20gew. %iger wässriger Schwefelsäure gegeben. Eine zusätzliche Menge eines Gemisches aus 15 cm3 Dioxan und 15 cm3 20 %iger wässriger Schwefelsäure wird in die Zelle gegeben.
Eine Stromdichte von 0,02 Amp./cm2 wird während eines Zeitraumes von 5 Stunden angewandt. D-as Reaktionsgemisch wird dann aus der Zelle genommen und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, das darauf mehrere Male mit Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser und einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei cis-7 -Methoxy-1 -äthyl-2-me- thyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure erhalten wird.
Wenn das obige Verfahren unter Verwendung der anderen cis-Lactole von Beispiel 4 als Ausgangsmaterial wiederholt wird, werden die folgenden Verbindungen erhalten: cis-7-Methoxy-1-äthyl-2,10-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2 -carbonsäure, cis-5,7-Dimethoxy-1-äthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2 carbonsäure, cis-5,7 -Dihydroxy-1 -äthyl-2-methyl-1,2,3,4 -tetrahydro phenanthren-2 -carbonsäure, cis-7 -Methoxy-1 -äthyl-2,5 -dimethyl-1 ,2,3,4--tetrahydro - phenanthren-2-carbonsäure, cis -7 -Methoxy-1 -äthyl-2,5,10-trimethyl-1,2,3,4-tetra- hydrophenanthren -2 carbonsäure, cis-1-Äthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2carbonsäure,
cis-2,7 -Dimethoxy-1 -äthyl-1,2,3,4-tetrahydrophen- anthren-2-carbonsäure,
2 -cis-7 -Methoxy-2 -cy ano -1 -äthyl -1,2,3,4 -tetrahydrophen anthren-2carbonsäure, cis-7-Methoxy-2-benzyl-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure, cis-7 -Methoxy -2 -phenyl-1 -äthyl -1,2,3,4 -tetrahydrophen - anthren-2-carbonsäure, cis-7 -Methoxy -1,2 -dimethyl-1,2,3,4 -tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure bzw.
cis -7 -Methoxy -1 -äthyl-1,2,3,4 -tetrahydrophenanthren-2 carbonsäure.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus-670 mg 3-hlethoxy-15 -methyl-16 -oxa- östra-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on und 70 cm3 Dioxan sowie 45 cm3 wässrigem 0,1n Natriumhydroxyd wird während 36 Stunden bei 20"C stehengelassen. Die Lösungsmittel werden dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wird mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert.
Dieses wässrige Gemisch wird mehrere Male mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und dann zur Trockene eingedampft und ergeben ein Öl, das ein Gemisch von trans-7 -Methoxy -1 -acetyl-2-methyl-1,2,3,4 -tetrahydro phenanthren-2-carbonsäure und cis-3-Methoxy-15t-methyl- 155* -hydroxy-16 -oxa-14ss -östra-1,3,5 (10),6,8 -pentaen -17 -on enthält. Das Öl wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert und liefert die trans-Säure als erste Kristallausbeute. Beim Einengen der Mutterlauge wird 3-Methoxy -15ss -methyl-15ss -hydroxy-16 nxa-14ss -östra-1,3,5 (10)6,8-pentaen-17-on erhalten.
Die so hergestellte trans-Säure und das so hergestellte cis Lactol werden durch die folgenden Formeln dargestellt:
EMI10.1
Wenn man die so erhaltene trans-Ketosäure der Reduktionsverfahrensweise von Beispiel 5 unterwirft, wird trans Bis-dehydrodoisynolsäure erhalten.
In ähnlicher Weise können mittels des Verfahrens dieses Beispiels unter Verwendung der 16-Oxasteroide des Beispiels 3 als Ausgangsmaterial erhaltene trans-Ketosäuren dem Verfahren von Beispiel 5 unterworfen werden, um die freie trans-Säure zu erhalten.
Die so erhaltene trans-Säure, z. B. trans-Bis-dehydrodoisynolsäure, kann unter Anwendung der Verfahrensweise der USA-Patentschrift Nr. 2 570 582 in ein angereichertes Gemisch des cis-Racemates übergeführt werden.
Beispiel 7
4 cm3 Dihydropyran werden zu einer Lösung von 1 g 1,3 Dihydroxy-15 -methyl-16 -oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14-hexaen- 17-on in 15 cm3 Benzol gegeben. Etwa 1 cm3 wird abdestilliert, um Feuchtigkeit zu beseitigen, und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure werden zu der abgekühlten Lösung gegeben. Dieses Gemisch lässt man bei Raumtemperatur während 4 Tagen stehen. Das Gemisch wird dann mit wässriger Natriumbicar bonatlösungund Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt 1,3-Bis-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-15 methyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on, das gewünschtenfalls durch Chromatographie gereinigt werden kann.
Wenn man die obige Verfahrensweise wiederholt mit der Ausnahme, dass man eine äquivalente Menge anderer, hier beschriebener freier Hydroxyverbindungen als Ausgangsmaterial verwendet, z. B. 1,3-Dihydroxy-15-methyl-16-oxa östra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on, cis-5,7 -Dihydroxy-1 - äthyl-2 -methyl-1,2,3 ,4 -tetrahydrophenanthren -2 -carbonsäure und dergleichen, werden die entsprechenden Tetrahydropyranyläther erhalten.
Wenn man die Verfahrensweise dieses Beispiels unter Verwendung von Dihydrofuran anstelle von Dihydropyran wiederholt, werden die entsprechenden Tetrahydrofuranyl äther erhalten.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 1 g 1,3-Dihydroxy-15-methyl-16-oxa östra-1,3,5 (10),6,8, 14-hexaen-17 -on, 4 cm3 Pyridin und 4 cm3 Essigsäureanhydrid wird bei Raumtemperatur während 15 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird dann inEis- wasser gegossen und die gebildete feste Substanz durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sie 1,3 -Diacetoxy-15 -methyl-16 -oxaöstra -1,3,5 (10),6,8, 14- hexaen-17nn ergibt.
Wenn man die obige Verfahrensweise unter Verwendung einer äquivalenten Menge anderer, hier beschriebener freier Hydroxyverbindungen wiederholt, wird der entsprechende Ester erhalten, z. B. 1,3-Diacetoxy-15 -methyl-16-oxa östra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17 -on, cis-5,7 -Diacetoxy-1 - äthyl -2 -methyl -1,2,3,4 -tetrahydrophenanthren-2 -carbon - säure und dergleichen.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 1 g cis-5,7,Dimethoxy-1-äthyl-2- methyl-1,2,3,4 -tetrahydrophenanthren -2-carbonsäure in 25 cm3 Benzol wird unter Rühren eine äquimolare Menge Kaliumbicarbonat zugesetzt. Dieses Gemisch wird gerührt, bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufhört, und dann wird es eingedampft, wobei das Kaliumsalz von cis-5,7-Dimethoxy-1 -äthyl-2-methyl-1,2,3 ,4-tetrahydrophenanthren-2 -carbonsäure erhalten wird.
Wenn man die obige Verfahrensweise unter Verwendung anderer, hier beschriebener Phenanthren-2-carbonsäuren als Ausgangsmaterial wiederholt, werden die entsprechenden Kaliumsalze erhalten.
Wenn man Natriumbicarbonat im obigen Verfahren anstelle von Kaliumcarbonat verwendet, werden in ähnlicher Weise die entsprechenden Natriumsalze erhalten.
Die Säuresalze können aber auch hergestellt werden, indem man eine Lösung der freien Säure mit einer alkoholischen Lösung eines Alkalialkylates, z. B. Natriummethylat, bis zum Neutralpunkt titriert.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 250 mg 3-Methoxy-25-methyl-16-oxa- östra-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on und 25 cm3 absolutem Äthanol sowie 10 cm3 wässriger 1n Natriumhydroxydlösung wird bei Raumtemperatur während 24 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und der so isolierte kristalline Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das Natriumsalz von cis-7-Methoxy-1-acetyl 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure erhalten wird.
200 mg des Natriumsalzes der cis-7-Methoxy-1-acetyl 2 -methyl-1 2,3,4 -tetrahydrophenanthren-2 carbonsäure in 15 cm3 Äthanol werden zu 50 cm3 wässriger 0,1n Salzsäure gegeben und bei Raumtemperatur stehengelassen. Das resultierende Gemisch wird dann mehrere Male mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird dann aus Äthylacetat kristallisiert und ergibt cis-3 -Methoxy45 -methyl-15 - hydroxy-16-oxa-14,B-östra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on vom Schmelzpunkt 146 bis 1480 C.-
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 0,2 g 3-Methoxy-13-cyano-15-methyl- 16-oxagona-1,3,5(10,8,14-pentaen-17-on, 15 cm3 tert.-Butanol, 0,1 g frisch sublimiertem Selendioxyd und 2 Tropfen Pyridin wird während eines Zeitraumes von 3 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann durch Diatomeenerde filtriert. Das.Filtrat wird unter vermindertem Druck-zur Trockene eingedampft und der so erhaltene Rückstand in Aceton gelöst.
Die Acetonlösung wird in Gegenwart von Kohle während 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, durch Diatomeenerde filtriert und zur Trockene eingedampft und ergibt 3 -Methoxy 13 -cyanomethyl-15 -methyl-16-oxagona-1,3,5(10),6,8,14- hexaen-17-on, das aus Methanol umkristallisiert wird.
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 307 mg des Natriumsalzes von cis-5,7 Dimethoxy-1 -äthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren - 2-carbonsäure, 1 cm3 Methyljodid und 7 cm3 Dimethylacetamid wird im Dunkeln während 5 Stunden gerührt. Dann wird das überschüssige Methyljodid durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das Reaktionsgemisch wird darauf in Wasser gegossen und das Gemisch mehrere Male mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser und darauf mit verdünnter wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergeben den Methylester der cis-5,7-Dimethoxy-l -äthyl-2-me- thyl-1'2,3 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure, die aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert werden kann.
Wenn man die obige Verfahrensweise unter Verwendung anderer niederer Alkyljodide oder -bromide, z. B. Äthyljodid und dergleichen, anstelle des Methyljodides wiederholt, werden in ähnlicher Weise die entsprechenden niederen Alkylester erhalten.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 5 g des Methylesters der cis-7-Methoxy 1-äthyl -2,5 -dimethyl-1,2,3 ,4-tetrahydrophenanthren-2 -carbon'säure, 15 g 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure und 30 cm3 Eisessig wird während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, durch Zugabe von verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefern den Methylester der cis-7-Hydroxy-1 äthyl-2,5 -dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2 -carbonsäure.
Durch Anwendung der obigen Verfahrensweise können andere durch Methoxy oder niederes Alkoxy substituierte Verbindungen in die entsprechenden freien hydroxylsubstituierten Verbindungen übergeführt werden.
Beispiel 14
Eine Lösung von einem chemischen Äquivalent des Methylesters der cis-7-Hydroxy-l -acetyl-2,5-dimethyl-1,2,3 ,4- tetrahydrophenanthren-2carbonsäure in 30 cm3 Benzol wird zum Rückfluss erhitzt und etwa 2 cm3 abdestilliert, um Feuchtigkeit zu beseitigen. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 chemischen Äquivalenten Natriumhydrid versetzt, worauf innerhalb eines Zeitraumes von 20 Minuten tropfenweise zwei chemische Äquivalente Cyclopentylbromid in 10 cm3 Benzol zugesetzt werden.
Man erhitzt das Gemisch während 20 Stunden zum Rückfluss, wonach der Niederschlag von Natriumbromid durch Filtration entfernt und die organische Phase getrocknet und eingedampft wird, wobei der Methylester von cis-7-Cyclopentyl oxy-1 -acetyl-2,5 -dimethyl-1,2,3 ,4 -tetrahydrophenanthren-2 carbonsäure erhalten wird, der durch Umkristallisation aus Pentan weiter gereinigt werden kann.
Wenn man die obige Verfahrensweise unter Verwendung einer äquivalenten Menge Cyclohexylbromid anstelle des Cyclopentylbromides wiederholt, wird der Methylester der cis-7 -Cyclohexyloxy -1 -acetyl-2,5 -dimethyl-1,2,3,4 2,3,4-tetra- hydrophenanthren-2-carbonsäure erhalten.
Wenn man eine äquivalente Menge anderer, hier beschriebener freier Hydroxyverbindungen als Ausgangsmaterial verwendet, werden die entsprechenden Cyclopentyläther und Cyclohexyläther in ähnlicher Weise erhalten.
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 1 g 3-Hydroxy-1,15-dimethyl-16-oxa- östra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on, 4 cm3 Pyridin und 2 cm3 Essigsäureanhydrid wird bei Raumtemperatur während 15 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird dann in Eiswasser gegossen und die feste Substanz, die sich bildet, durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sie 3 -Acetoxy -1,15 -dimethyl-io sxaöstra- 1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on ergibt; dieses kann durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan weiter gereinigt werden.
Wenn man eine äquivalente Menge anderer niederer Carbonsäureanhydride anstelle des Essigsäureanhydrids verwendet, z. B. Propionsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid, n Capronsäureanhydrid, Trimethylessigsäureanhydrid und dergleichen, wird in ähnlicher Weise der entsprechende Ester erhalten.
Wenn man eine äquivalente Menge anderer, hier beschriebener freier Hydroxyverbindungen anstelle des 3 -Hydroxy
1,15 -dimethyl-16 -oxaöstra-1,3,5 (10),8, 14-pentaen-17-ons ver wendet, z. B. 6,8-Dihydroxy4-tetraln' 6-Hydroxy-1-tetralon, cis-5,7 -Dihydroxy-1 -äthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophen- anthren-2-carbonsäure und dergleichen, werden in ähnlicher Weise die entsprechenden Ester erhalten.
Beispiel 16
2 cm3 Dihydropyran werden zu einer Lösung von 1 g 3-Hydroxy-1,15-dimethyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14hexaen-17-on in 15 cm3 Benzol gegeben. Etwa 1 cm3 wird abdestilliert, um Feuchtigkeit zu beseitigen, und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure werden zu der abgekühlten Lösung gegeben.
Dieses Gemisch lässt man während 4 Tagen bei Raumtemperatur stehen und wäscht es dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet es und dampft es ein.
Der Rückstand wird über neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Hexan eluiert, wobei man 3 -(Tetrahydropyran-2' -yloxy)-1,15 -dimethyl-16-oxaöstra-1,3,5(10)6,8,14-hexaen-17-on erhält, das aus Pentan umkristallisiert wird.
Beispiel 17
Zu einer Suspension vonn 5 g cis-7-Hydroxy-1-äthyl2,5 -dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2 carbonsäure in 25 cm3 Aceton wird eine Lösung von 70 g Kaliumhydroxyd in 37,5 cm3 Wasser gegeben, und das Gemisch wird unter Rühren tropfenweise mit 19 cm3 Dimethylsulfat behandelt.
Das Gemisch wird während weiterer 45 Minuten gerührt und dann in verdünnte Salzsäure gegossen. Die feste Substanz, die sich bildet, wird durch Filtration isoliert und getrocknet und ergibt cis -7 -Methoxy-1 -äthyl -2,5 -dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2 -carbonsäure, die aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol umkristallisiert wird.
Beispiel 18
Ein Gemisch aus 2 g cis-5,7-Diacetoxy-1-äthyl-2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2 -carbonsäure und 2 Äquivalenten Natriumhydroxyd in Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird durch Zusatz von verdünnter Salzsäure angesäuert und darauf mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wer den vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert und ergibt cis-5 -Acetoxy -7 -hydroxy -1 -äthyl-2 -methyl-1,2,3,4 -tetrahy drophenanthren -2 -carbonsäure.
Die freie phenolische Hydroxylgruppe bzw. die freien phenolischen Hydroxylgruppen der Phenanthren-2-carbonsäure der obigen Formel A können nicht nür mit organischen Verbindungen verestert und veräthert, sondern auch unter Bildung von Estern anorganischer Säuren, wie beispiels weise Ester der Schwefelsäure oder Phosphorsäure, verestert werden; Beispielsweise können neue freie Hydroxyphenanthrenverbindungen der folgenden Formeln:
EMI12.1
worin Ac Wasserstoff oder niederes Acyloxy' R3' Methyl oder Äthyl und R6" Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, in den 7-Schwefelsäureester oder den 5,7-Dischwefelsäureester und den 7-Phosphorsäureester oder den 5,7 Diphosphorsäureester übergeführt werden.
Die Schwefelsäure- und Phosphorsäureester sind therapeutisch wirksame Mittel, die als östrogene Mittel und zur Empfängnisverhütung brauchbar sind wie die freien Hydroxyverbindungen, von denen sie abgeleitet sind. Die neuen Schwefelsäureester können hergestellt werden, indem man die phenolische Hydroxy- oder Dihydroxyphenanthrenverbindung mit einem Schwefeltrioxyd-Trimethylafnin -Komplex in Pyridin behandelt oder andere Veresterungsverfahren anwendet, wie sie von Kornel et al., Steroids 4, 67 (1964), Kirdani, Steroids 6, 845 (1965) und Bernstein, Steroids 7, 577 (1966) beschrieben werden.
Die Phosphorsäureester können aus den phenolischen Hydroxy- oder Dihydroxyphenanthrenen durch Behandlung mit beispielsweise P -Cyanoäthylphosphat in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin oder mittels des Verfahrens von Wendlar, Chem. & Ind., 1175 (1967) oder nach den USA-Patentschriften Nrn. 2 936 313, 3 248 408 oder 3 254 100 hergestellt werden. Alkalimetallsalze der Ester können durch Behandlung mit Basen, z. B.
Natriumäthylat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat und dergleichen, hergestellt werden. Durch Steuerung der Basenmenge können sowohl die Monosalze als auch die Disalze erhalten werden.
Die freien Hydroxy- und Dihydroxyverbindungen können beispielsweise durch Hydrolyse der entsprechenden 7-Niederacyloxy- oder 7 -Niederalkoxy- und 5,7-Di-(niederacyloxy)- oder 5,7-Di-(niederalkoxy)-Verbindungen erhalten werden. Beispielsweise kann ein 7-Methoxy- oder 5,7-Dimethoxyphenanthren unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 13 oder durch Erhitzen-unter Rückfluss in einem Gemisch von Eisessig und konzentrierter Salzsäure während mehrerer Stunden hydrolysiert werden.
Beispiel 19
Ein Gemisch aus 1 g cis-7-Hydroxy-1-äthyl-2,5-dimethylv 1,2,3,4 -tetrahydrophenanthren -2-carbonsäure, 1 g Schwefel trioxyd-Trimethylamin-Komplex und 40 cm3 Pyridin wird bei 40"C während 2,5-Tagen gerührt. Das Gemisch wird dann in etwa 200 cm3 gesättigte NatriumbicarbonatIösung gegossen und mit Äthylacetat und darauf mit n-Butanol extrahiert.
Die n-Butanolextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine weisse kristalline feste-Substanz erhalten wird, die in Methanol gelöst und während 10 Minuten mit einem Carbonsäureionenaustauscherharz ( Amberlite IRC-50, saure Form) gerührt wird. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol -und Äther'umkristal- lisiert und ergibt cis -7 -Hydroxy-1 -äthyl-2,5--dimethyl-1,2;3,4 tetrahydrophenanthren-2 -carbonsäure-7 -sulfat-mononatriumsalz.
Wenn das obige Verfahren unter Verwendung von cis 5,7 -Dihydroxy-1 -äthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophen- anthren-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial wiederholt wird, wird das 5,7-Disulfat erhalten.
Beispiel 20
Ein Gemisch aus 2 g cis-7-Hydroxy-1-äthyl-2,10-dime- thyl-1,2,3,4 -tetrahydrophenanthren -2 -carbonsäure und dem Doppelten der äquimolaren Menge P -Cyanoäthylphosphat in Pyridin wird mit einer Pyridinlösung der 8fachen äquimolaren Menge N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt, und man lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 24 Stunden stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit einer kleinen Menge Wasser verdünnt und während 2 Tagen bei etwa 50 C stehengelassen. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in etwa 35 cm3 wässrigem Methanol (1 :1) aufgenommen.
Dieses Gemisch wird mit etwa 12 cm3 5 %iger wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt, und nach etwa 1 Stunde Stehen eingeengt, mit 30 cm3 wässrigem Methanol verdünnt, eingeengt und mit 75 cm3 Wasser gemischt. Dieses Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird ansatzweise und dann mit Hilfe einer Säule mit einem Überschuss eines Sulfonsäureionenaustauscherharzes (Wasserstoffionenform) behandelt, wobei man cis-7-Hydroxy-1-äthyl-2,10-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure-7 -phosphat erhält.