Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodioxanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodioxanderivaten der Formel I
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worin Rl H, OH, RCH2, RCHOH, RCO, Alkoxy mit 1 bis 5
C-Atomen oder-O-(CH2)n-NR'R", R2 H, OH, CH3, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen oder -O-(CH,),-NR'R",
R3 H oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, R4 H, OH, CH5O oder zusammen mit R Methylendioxy, R H oder CH3, n 2 oder 3 und R' und R" Alkyl mit je 1 bis 3 C-Atomen oder zusam men mit dem N-Atom einen 5- oder 6gliedrigen hete rocyclischen Ring bedeuten, wobei die Gruppe -O-(CH2)11-NR'R" insgesamt 4 bis 8 C-Atome besitzt, sowie gegebenenfalls ihrer Ester und Säureadditionssalze.
Die neuen Benzodioxane besitzen sehr wertvolle phar makologische Eigenschaften. Vor allem zeigen sie eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung. Ferner treten östrogene, herzaktive und/oder Antifertilitäts-Wirkungen auf.
Sie können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Beispielsweise ergab eine orale Gabe von 25 mg/kg an Ratten [Methodik vgl. Counsell et al., J. med. pharm.
Chem. 5,720, 1224 (1962)] folgende Senkungen des Cholesterinspiegels im Serum: 2-p-Methoxyphenyl-3-methyl 1 4-benzodioxan 38% 2-p-Methoxyphenyl-3-methyl-6-hydroxy- 1,4 -benzodioxan 36% 2-p-Methoxyphenyl-3-isopropyl- 1,4-benzodioxan 31%
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodioxanderivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen gegebenenfalls im status nascendi erzeugten Äther der Formeln II oder III
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worin die eine der Gruppen X und Y eine freie OH Gruppe, die andere Cl, Br, J oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, mit cyclisierenden Mitteln behandelt.
Gegebenenfalls kann man nach an sich bekannten Methoden in dem so erhaltenen Produkt der Formel I, in welchem eine oder mehrere OH-Gruppe(n) auch in funktionell abgewandelter Form vorliegen kann bzw. können, freie OH-Gruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln alkylieren oder acylieren und/oder geschützte OH-Gruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzen und/oder eine RCO-Gruppe zu einer RCHOH-oder RCH2-Gruppe reduzieren oder mit Wasserstoffperoxid oder einem Derivat desselben in eine phenolische OH-Gruppe umwandeln und/oder gegebenenfalls Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze umwandeln.
Die Schlangenlinie in der Formel I bedeutet, dass der Rest R3 sowohl in cis- als auch in trans-Stellung zur substituierten Phenylgruppe stehen kann. Sofern R3 nicht H bedeutet, sind demnach 2 Isomere möglich. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird in der Regel nur das eine der beiden Isomeren isoliert, da es in weitaus überwiegender Menge entsteht. In den Fällen, in denen beide Isomere erhalten werden, können sie nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch chromatographische Methoden getrennt werden.
Der Rest R1 steht vorzugsweise in 6- oder 7-Stellung des Benzodioxanrings; er kann aber auch in 5- oder 8-Stellung stehen. In manchen Fällen werden Produkte erhalten, in denen die Stellung das Restes R1 noch nicht exakt festgelegt werden konnte.
Als Alkoxygruppen in den Resten R1 und/oder R2 kommen vorzugsweise die folgenden in Frage: Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Amyloxy, Isoamyloxy.
Typische Gruppen -O-(CH2)n-NR'R" in den Resten R1 und/oder R2 sind: 2-Dimethylaminoäthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Pyrrolidinoäthoxy, 2-Piperidinoäthoxy, 2-Morpholinoäthoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Di äthylaminopropoxy, 3-Pyrrolidinopropoxy, 3-Piperidinopropoxy, 3-Morpholinopropoxy.
Als Alkylgruppen im Rest R3 kommen vor allem Methyl, Äthyl, n-Propyl-, n-Butyl und n-Amyl, ferner Isopropyl, Isobutyl, sek.Butyl, tert.Butyl, Isoamyl, n-Hexyl oder Isohexyl in Frage.
Als Ester solcher Verbindungen der Formel I, in denen Rl, R und/oderR4 OH bedeutet, kommen vor allem die niederen Acylate in Frage, in denen die Acylgruppe 1 bis 6 C-Atome enthält. Im einzelnen sind typische Ester die Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Isobutyrate, Valerianate, Isovalerianate, Trimethylacetate, Capronate, Isocapronate, ferner z. B. die Nicotinate, Isonicotinate, Diäthylaminoacetate und deren Säureadditionssalze, vornehmlich deren Hydrochloride. Besonders wichtig sind die Schwefelsäure- und Phosphorsäureester und deren physiologisch verträgliche Metall- (insbesondere Alkalimetall-, z.B. Natrium-) und Ammoniumsalze, da in ihnen wasserlösliche und somit therapeutisch besonders gut applizierbare Derivate der Verbindungen der Formel 1 vorliegen.
Der Ausdruck Ester soll im Rahmen der vorliegenden Anmeldung die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze basisch substituierter Ester und die physiologisch unbedenklichen Metall- und Ammoniumsalze saurer Ester einschliessen. Die 1,4-Benzodioxane der Formel I sind durch Cyclisierung der Äther der Formeln II oder III erhältlich.
In den Äthern der Formeln II bzw. III können OH Gruppen auch in funktionell abgewandelter Form vorliegen. insbesondere in Form von Estern oder Äthern.
Bevorzugte funktionell abgewandelte OH-Gruppen sind folgende: niederes Alkanoyloxy wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy; Benzyloxy, Diphenylmethoxy, Triphenylmethoxy, Tetrahydropyranyl (2)-oxy, tert.Butoxy, ferner Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonyloxy.
Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind solche der nachstehenden Teilformeln:
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Die Verbindungen der Formel II können vor allem durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren zu den Benzodioxanen der Formel I cyclisiert werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Alkalien wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salze wie Natriumoder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, organische Basen wie Tetramethylguanidin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure; organische Sulfonsäure wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinntetrachlorid; saure Salze wie Kaliumhydrogensulfat.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Aceton, Butanon, Diäthylketon, Essigsäure, Tetralin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, vorgenommen werden, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander. Es ist auch möglich, einen Überschuss des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden. Die Cyclisierung erfolgt bereits bei Raumtemperatur und kann durch Erwärmen, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis mehrere Tage.
Äther der Formel III, in denen X = Y = OH ist, können auch unter Einwirkung von Dicyclohexylcarbodiimid, vorzugsweise in Methylenchlorid, cyclisiert werden.
Die Äther II und III werden vorzugsweise erhalten durch Kondensation einer Verbindung der Formel IV
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worin die Reste X auch voneinander verschieden sein können mit einer Verbindung der Formel V
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worin die Reste Y auch voneinander verschieden sein oder zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten können.
Es ist nicht notwendig, den als Ausgangsprodukt verwendeten Äther zu isolieren, sondern man kann auch die Verbindungen IV und V miteinander umsetzen und das Gemisch direkt mit dem Cyclisierungsmittel behandeln.
Eine besonders bevorzugte Arbeitsweise ist die Reaktion von Brenzcatechinderivaten (IV, X = OH), mit l-Aryl-1,2-dihalogenäthan-derivaten (V, Y = Hal) in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in wasserfreiem Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat in der Siedehitze. Nach Reaktionszeiten zwischen 1 und 48 Stunden erhält man bei dieser Arbeitsweise direkt die 1,4-Benzodioxanderivate der Formel I, wobei die Zwischenprodukte IIa bzw.
IIIa nicht isoliert werden. Als Brenzcatechinderivate sind besonders geeignet: Brenzcatechin, 3- oder 4-Methyl-, 3oder 4-Äthyl-, 3- oder 4-Hydroxymethyl-, 3- oder 4-(1 -Hydroxyäthyl)-, 3- oder 4-Benzyloxy-, 3- oder 4-Methoxy-, 3- oder 4-Äthoxy-, 3 oder 4-Propoxy-, 3- oder 4 -Isopropoxy-, 3- oder 4-n-Butoxy-, 3- oder 4-Isobutoxy-, 3- oder 4-n-Amyloxy-, 3- oder 4-Isoamyloxybrenzcate- chin, 2,3- oder 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, 2,3- oder 3,4 -Dihydroxyacetophenon.
Als l-Aryl- 1,2-dihalogenäthanderivate sind in erster Linie zu nennen: l-Phenyl-, l-(p-Methoxyphenyl)-, 1-(3,4-Methylendioxy- phenyl)-, 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)- l-(p-Äthoxyphenyl)-, l-(p-Isopropoxyphenyl)-, l-(p-Isobutoxyphenyl)-, l-(p- -Isoamyloxyphenyl)-, l-(m-Benzyloxyphenyl)-, l-(p-Benzyloxyphenyl)-, 1 -(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)- 1 ,2-dibrom- bzw. 1,2-dichloräthan, -propan, -butan, -pentan, -3-methylbutan, -hexan, -3 -methylpentan, -4-methylpentan, -heptan, -3-methylhexan, -4-methylhexan oder -5 -methylhexan.
Die Äther IIb sind erhältlich durch Umsetzung von Phenolen der Formel IVa
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mit Halohydriden der Formel Va
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oder Epoxiden der Formel VI
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Die Äther IIIb können hergestellt werden durch Reaktion der Phenole IVa mit Halohydrinen der Formel Vb
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Ausgangsverbindungen der Formel IIIb, in denen R5 Acetyl bedeutet, sind zugänglich durch Umsetzung von o-Hydroxyacetophenonen mit Halohydriden Vb und nachfolgende Oxydation der erhaltenen Ketone VII
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worin R3 H oder niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet, mit Persäuren ( Baeyer-Villiger-Oxydation ).
Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV, IVa, V, Va, Vb und VI sind zum Teil bekannt oder nach aus der Literatur bekannten Methoden erhältlich. Verbindungen der Formel V können z. B. hergestellt werden durch Kondensation eines Aldehyds ArCHO mit einem Säureanhydrid (R3CH3CO)3O unter Einwirkung des Natriumsalzes der betreffenden Säure R3CH2COONa, Decarboxylierung und Anlagerung von Chlor, Brom, Jod oder halogeniger Säure an das erhaltene Styrolderivat. Umsetzung der Styrolderivate mit Wasserstoffperoxid oder Persäuren führt zu den Epoxiden Vl, die zu den Halohydrinen Va oder Vb aufgespalten werden können. So liefert eine Umsetzung von VI mit 50%iger Jodwasserstoffsäure bei 0 oder mit Magnesiumjodid in Äther/Benzol Jodhydrine vom Typ Vb (Hal = J), während mit Quecksilberoxid/Jod in Äther Jodhydrine vom Typ Va (Hal = J) erhalten werden.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen der Verbindungen der Formeln II bis V ist es möglich, dass Hydroxygruppen in geschützter Form vorliegen, wobei die Schutzgruppen unter den Bedingungen der Kondensation abgespalten werden können. So kann man solche Verbindungen, in denen Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther geschützt vorliegen, in saurem oder alkalischem Medium cyclisieren; im Falle einer alkalischen Cyclisierung kann die Hydroxygruppe durch nachfolgendes kurzes Kochen mit Säure in Freiheit gesetzt werden.
Verbindungen mit als Ester geschützten Hydroxygruppe können ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium kondensiert werden, wobei gewünschtenfalls die Estergruppe verseift wird. Ferner sind Äthergruppen, wie Benzyläther oder Methyläther, als Schutzgruppen geeignet.
Die Spaltung solcher Äther kann beispielsweise erfolgen, wen man als Cyclisierungsmittel Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwendet.
Es ist möglich, in dem erhaltenen Produkt gegebenenfalls vorhandene freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu acylieren. Solche Hydroxygruppen können phenolischer oder alkoholischer Art sein.
Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylhalogeniden, -sulfaten oder niederen Alkylestern in Gegenwart von Alkali wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat erfolgen, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann. Ein wichtiger Sonderfall ist die Umwandlung von phenolischen Hydroxygruppen in Gruppen -O-(CH2),-NR'R". Dementsprechend können die Ausgangsverbindungen beispielsweise umgesetzt werden mit Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Isoamylhalogeniden, -p-toluolsulfonaten oder -sulfaten. 2-Dialkylaminoäthyl- (wie 2-Dime- thylaminoäthyl-, 2-Methyläthylaminoäthyl-, 2-Pyrrolidinoäthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-Morpholinoäthyl-) oder 3-Dialkylamino-propyl - (3 - Dimethylaminopropyl -, 3-Di äthylaminopropyl-.
3-Pyrrolidinopropyl-, 3-Piperidinopropyl-, 3-Morpholinopropyl)- halogeniden oder mit den entsprechenden Alkoholen. Als Halogenide sind die
Chloride, Bromide und Jodide geeignet. Die Verätherun gen erfolgen beispielsweise nach den Methoden der Williamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden
Alkaliphenolaten ausgeht. Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen bzw.
substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Ka talysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluol sulfonsäure, umzusetzen.
Eine Acylierung von Hydroxygruppen kann zum
Beispiel durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-,
Isovalerian-, Capron-, Nicotin- oder Isonicotinsäure erfolgen. vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefel säure oder Salzsäure. Zur Herstellung der Schwefelsäureund Phosphorsäureester der Verbindungen der Formel I (R1, R2 und/oder R4 = OH oder R1 = RCHOH) setzt man diese mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren um, wobei man nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden arbeitet. Es ist auch möglich, die Reaktion mit einem Schwefelsäure- bzw.
Phosphorsäurederivat, in welchem eine bzw. zwei Hydroxygruppen blockiert sind, durchzuführen und in den so erhaltenen Estern die vorhandenen Schutzgruppen anschliessend hydrolytisch oder hydrogenolytisch zu entfernen. Schliesslich kann man die erhaltenen Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen
Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen.
So kann man geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Hydrolyse oder Reduktion wieder in Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranil- oder Benzyläther geschützte Hydroxygruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässeriges, wässerig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium- oder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht. Benzyloxygruppen kann man hydrogenolytisch spalten.
Eine in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene CHO- bzw. CH3CO-Gruppe kann in an sich bekannter Weise zu einer CH2OH- bzw. CH3CHOHoder CH1- bzw. C2H5-Gruppe reduziert werden.
So führt die Reduktion von Formylbenzodioxanen bzw. Acetylbenzodioxanen mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natrium in Alkohol oder auch eine katalytische Hydrierung unter milden Bedingungen zu den entsprechenden Hydroxymethyl bzw. (I-Hydroxy äthyl)-benzodioxanen, während die entsprechenden Methyl- bzw. Äthylbenzodioxane durch Wolff-Kisher-Reduktion oder durch katalytische Hydrierung unter härteren Bedingungen (z. B. an Palladiumkohle oder Platin in Eisessig, vorzugsweise beim Erwärmen) erhältlich sind.
Ein oxydativer Abbau der Formyl- bzw. Acetyl-benzodioxane mit Wasserstoffperoxid in alkalischer Lösung oder mit Persäuren ( Dakin-Reaktion ) liefert die entsprechenden Hydroxybenzodioxane. Man löst zweckmässig die Formyl- bzw. Acetylverbindung in wässeriger Natriumhydroxid-Lösung. gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethylformamid. gibt 3 bis 6%iges Wasserstoffperoxid zu und lässt 1 Minute bis 48 Stunden stehen.
Schliesslich ist es möglich, basische Benzodioxane der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überzuführen.
Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bersteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden.
Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formeln sowie gegebenenfalls ihre Ester und Säureadditionssalze erhalten werden:
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worin R7 H, OH, CH3O oder zusammen mit R4 Methylendioxy bedeutet;
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worin R8 CH3, CH3OH oder CHO bedeutet;
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worin Rg Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen oder -O-(CH,),- -NR'R" mit insgesamt 4 bis 8 C-Atomen bedeutet.
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Die neuen Benzodioxane können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgen in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungsoder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemässen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.
Beispiel I
Zu einer Suspension von 12 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 95 ml absolutem Aceton werden 6,5 g Brenzcatechin und 22 g 1 -(p-Methoxyphenyl)- 1 .2-dibrompro- pan gegeben und 22 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wird abgekühlt, filtriert, das Filtrat eingeengt und mit Äther verdünnt. Die Ätherphase wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Aluminium chromatographiert. Mit Benzol lässt sich das 2-(p-Methoxyphenyl) -3-methyl-1,4-benzodioxan eluieren, F. 89 bis 900 (Petroläther).
Analog werden erhalten: aus 1 -(p-Athoxyphenyl)- 1 ,2-dibrompropan (F. 50 bis 520):
2-(p-Äthoxyphenyl)-3-methyl- 1 A-benzodioxan,
F. 90 bis 920 (Petroläther); aus l-(p-Äthoxyphenyl)-1,2-dibrombutan (F. 72 bis 730):
2-(p-Äthoxyphenyl)-3-äthyl- 1,4-benzodioxan,
F. 91 bis 920 (Petroläther/Chloroform); aus l-(p-Methoxyphenyl)-1,2-dibrombutan:
2-(p-Methoxyphenyl)-3-äthyl- 1,4-benzodioxan,
F. 95 bis 960 (Petroläther); aus 1 -(p-Methoxyphenyl)- 1 ,2-dibrom-3-methyl-butan (F. 93 bis 950):
2-(p-Methoxyphenyl)-3-isopropyl- 1 P-benzodioxan,
F. 109 bis 1100 (Petroläther);
aus 1 -(p-Isoamyloxyphenyl)- 1,2-dibrompropan (F. 50 bis 510):
2-(p-Isoamyloxyphenyl)-3-methyl- 1 P-benzodioxan,
F. 85 bis 860 (Petroläther); aus 1 -(3,4-Methylendioxyphenyl)- 1 ,2-dibrompropan: 2-(3 ,4-Methylendioxyphenyl)-3-methyl- 1 ,4-benzo- dioxan, F. 112 bis 1140; aus 3,4-Dihydroxybenzaldehyd und
1 -(p-Methoxyphenyl)- 1 ,2.dibrompropan: 2-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-6(oder 7)-formyl-i,4 -benzodioxan F. 105 bis 1070 (Äther).
Beispiel 2 a) Durch Umsetzung von 4-Benzyloxy-brenzcatechin (F. 108 bis 1100) und l-(p-Methoxyphenyl)-1,2-dibrompropan analog Beispiel 1 wird 2-(p-Methoxyphenyl)-3 -methyl-6(oder 7)-benzyloxy-1,4- benzodioxan erhalten, F. 120 bis 1210 (Petroläther/Äther).
Das 4-Benzyloxy-brenzcatechin ist erhältlich aus 1,2,4-Trihydroxybenzol über dessen 1,2-Carbonat oder 1,2-Acetonid oder auch durch partielle Benzylierung von 2,4-Dihydroxybenzaldehyd zu 2-Hydroxy-4-benzyloxybenzaldehyd und nachfolgende Umsetzung mit Wasserstoffperoxid.
b) Durch Hydrogenolyse von 0,36g der nach a) erhaltenen Benzyloxyverbindung mit 0,15 g 5%iger Palladiumkohle in 140 ml Methanol bei Raumtemperatur und Normaldruck wird der Benzylrest abgespalten und das 2-(p -Methoxyphenyl)-3-methyl-6(oder 7) - hydroxy- 1,4-benzo- dioxan, F. 110 bis 1110 (Petroläther/Äther), in Freiheit gesetzt.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 1 g l-(p-Methoxyphenyl)-2-(o-hy- droxyphenyloxy)-propanol-(l) und 1 g p-Toluolsulfonsäure wird 4 Stunden lang auf 120-1400 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Wasser eingerührt, mit Äther extrahiert, mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das aus der Ätherphase isolierte (2-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl- 1,4 -benzodioxan ist mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch; F. 89 bis 900.
Das Ausgangsmaterial wird erhalten durch Umsetzung von l-(p-Methoxyphenyl)-propen-(l) mit Quecksilber(II)-oxid/Jod in feuchtem Äther zu l-(p-Methoxy- phenyl)-2-jodpropanol-(1) und nachfolgende Reaktion mit 1 Mol Brenzcatechin in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat in absolutem Aceton.
Beispiel 4 a) Eine Lösung von 2 g 2.(p.Methoxyphenyl).3.methyl- -6(oder 7)-formyl-1,4-benzodioxan in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 0,29 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml absolutem Äther in 15 Minuten zugetropft und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird abgekühlt, der Lithiumaluminiumhydrid-Überschuss mit Äthylacetat zerstört und Wasser und verdünnte Salzsäure zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Äthers wird das rohe 2-(p-Methoxyphenyl)-3 -methyl- 6-hydroxy- methyl-1,4-benzodioxan aus Petroläther umkristallisiert, F. 105 bis 1060.
b) 4 g 2-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-6(oder 7)-formyl -1,4-benzodioxan werden in 200 ml Essigsäure und 4 ml Perchlorsäure mit Palladiumkohle bei 600 bis zur Sättigung hydriert; dann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Äthers erhält man 2-(p -Methoxyphenyl)-3,6(oder 7)-dimethyl-1,4-benzodioxan.
c) Zu einer Lösung von 2,8 g 2-(p-Methoxyphenyl)-3 -methyl-6( oder 7)-formyl-1,4-benzodioxan in 10 ml Dimethylformamid werden 30 ml ln Natronlauge und 17,6ml 3%iges Wasserstoffperoxid gegeben. Nach kurzem Stehen wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, mit Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und mit Wasser verdünnt. Die Reaktionsmischung wird ausgeäthert und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 2-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-6(oder 7)-hydroxy-1,4-benzodioxan vom F. 110 bis 1110.
d) Die Reaktionsmischung von 2,7 g 2.(p-Methoxyphe- nyl)-3-methyl-6(oder 7)-hydroxy-1,4-benzodioxan, 1,1 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid, 0,4 g Kaliumjodid und 1,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird in 15 ml absolutem Aceton 24 Stunden unter Rühren gekocht. Dann wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei man 2 -(p-Methoxyphenyl) -3- methyl-6(oder 7)-(2-dimethylami noäthoxy)- 1s4-benzodioxan erhält.
Durch Versetzen einer konzentrierten äthanolischen Lösung dieser Verbindung mit ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid erhalten.
e) Eine Lösung von 1 g 2-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl -6(oder 7)-hydroxy- 1,4-benzodioxan in 5 ml Acetanhydrid und 5 ml trockenem Pyridin wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, dann in Eiswasser eingerührt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält 2-(p-Methoxyphe nyl) .3-methyl-6(oder 7)-acetoxy-1,4-benzodioxan.
f) In 15 ml auf 900 erwärmtes trockenes Pyridin werden 3,5 g 2-(p Methoxyphenyl)-3-methyl-6(oder 7)-hydroxy -1,4-benzofioxan und 4g Amidosulfonsäure unter Rühren eingetragen und 3 Stunden bei 900 gehalten. Nach dem Abkühlen werden 50 ml absoluter Äther zugegeben.
Die Ätherschicht wird abdekantiert und der zurückgebliebene Niederschlag mit einem Gemisch von 45 ml 12'h0iger Natronlauge und 30 ml trockenem Pyridin versetzt, wobei sich 2 Schichten bilden. Die Pyridinphase wird abgetrennt, zweimal mit wenig Äther gewaschen, in Methanol aufgenommen, eingeengt, und der Rückstand mit Äthanol versetzt. Unlösliche Anteile werden abgesaugt, die Lösung wird über basisches Aluminiumoxid filtriert. Aus dem eingeengten Filtrat kristallisiert das Natriumsalz des 2-(p Methoxyphenyl)-3-methyl-6- -(oder 7)-hydroxy- 1 ,4-benzodioxan-6(oder 7)-schwefelsäureesters, F. 230 bis 2320.
g) Eine Lösung von 2 g 2-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl -6(oder 7)-hydroxy-1,4-benzodioxan in 20 ml absolutem Pyridin wird bei - 250 mit 10 ml einer Lösung von Phosphorsäuredibenzylesterchlorid in absolutem Äther versetzt, 1 Stunde bei 250 gerührt und über Nacht bei 50 stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, mit Salzsäure auf pH 4 angesäuert, mit Äther extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet.
Der aus der Ätherlösung erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 180 mg 10%iger Palladiumkohle wird bis zum Stillstand der Wasserstoff-Aufnahme hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft ein und erhält 2-(p-Methoxyphenyl) -3-methyl-6(oder 7)- hydroxy-1,4-benzodioxan-6(oder 7) -phosphorsäureester.
Beispiel 5 a) Analog Beispiel 1 erhält man aus l-(p-Benzyloxyphe- nyl)-1,2-dibrompropan (F. 98 bis 1000) und Brenzcatechin das 2 .(p-Benzyloxyphenyl).3-methyl. 1 ,4-benzodi- oxan, F. 127 bis 1290.
b) 300 mg 2-(p-Benzyloxyphenyl)-3-methyl-1.4-benzodi- oxan werden mit einem Gemisch aus 4,5 ml Eisessig und 4.5 ml konzentrierter Salzsäure eine halbe Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Man giesst auf Eis, nimmt das sich abscheidende Öl in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2-(p-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1,4-benzodioxan vom F. 174 bis 1750.
c) Analog Beispiel 4f erhält man aus 2-(p-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1,4-benzodioxan das Natriumsalz des entsprechenden Schwefelsäureesters vom F. 2380.
Beispiel 6 1 g 1 -Phenyl- 1 -(2,6-dihydroxyphenoxy).propanol.(2) wird mit 15 ml 2n Natronlauge über Nacht stehengelassen und noch eine Stunde auf 1000 erhitzt. Man lässt abkühlen, säuert mit Salzsäure an und extrahiert - mit Äther. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-Phenyl -3-methyl-8-hydroxy. 1,4-benzodioxan.
Das Ausgangsmaterial wird erhalten durch Umsetzung von l-Phenylpropen mit Wasserstoffperoxid zu 1,2 -Epoxy-l-phenylpropan, Aufspaltung mit Chlorwasserstoff in Chloroform zu l-Chlor-l -phenyl-propanol-(2), Reaktion desselben mit 2,6-Dibenzyloxyphenol in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat zu 1-Phenyl-1-(2,6- -dibenzyloxyphenoxy)-propanol-(2) und Hydrogenolyse der Benzylgruppen.
Beispiel 7
Man löst 1 g 1-(p-Methoxyphenyl)-2-(2,6-dihydroxy- phenyl)-propanol-(l) in 50 ml absolutem Benzol, fügt 3 g Calciumchlorid hinzu, sättigt mit trockenem C hlorwas- serstoff, kocht das Gemisch 6 Stunden und arbeitet weiter wie in Beispiel 6. Man erhält 2-p-Methoxyphenyl-3 -methyl-5-hydroxy- 1,4-benzodioxan.
Das Ausgangsmaterial wird erhalten durch Umsetzung von 2,6-Dibenzyloxyphenol mit l-p-Methoxyphenyl- -2-brom.propanon.( 1) zu 1-p-Methoxyphenyl-2-(2,6-dibenzyloxyphenoxy)-propanon-(l) und anschliessende Hydrierung an Palladium-Kohle in Eisessig.
Beispiel 8 a) Analog Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden Brenzcatechinen und l-Aryl-1,2-dibromalkanen die folgenden 1,4-Benzodioxane: 2-Phenyl2-p-Tolyl 2-Phenyl-3-methyl.
2-Phenyl-3-äthyl 2-Phenyl.3.n.propyl.
2-Phenyl.3 -n-butyl- 2-Phenyl.3.n.amyl- 2-(p-Methoxyphenyl)- 2-(p-Methoxyphenyl) -3 -n-propyl2-(p-Methoxyphenyl)-3-n-butyl- 2-(p-Methoxyphenyl)-3-n-amyl2-(3,4-Methylendioxyphenyl) 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3 -äthyl- 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-n-propyl- 2-(3,4.Methylendioxyphenyl).3.n.butyl.
2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-n-amyl- 2-(p.Äthoxyphenyl).
2.(p.Isopropoxyphenyl).
2-(p-Isobutoxyphenyl)2-(p-Isoamyloxyphenyl) 2.(m.Hydroxyphenyl).
2.(p.Hydroxyphenyl).
2-(3 -Methoxy-4-hydroxyphenyl) 2.Phenyl-6(oder 7)-hydroxy2-Phenyl-3-methyl-6(oder 7)-hydroxy2-Phenyl-3-äthyl-6(oder 7)-hydroxy2-Phenyl-3-n-propyl-6(oder 7)-hydroxy 2-Phenyl-3-n.butyl.6(oder 7)-hydroxy 2-Phenyl-3-n-amyl-6(oder 7)-hydroxy2-(p-Methoxyphenyl)-6(oder 7)-hydroxy2-(p-Methoxyphenyl)-3-äthyl-6(oder 7)-hydroxy 2-(p-Methoxyphenyl)-3-n-propyl-6(oder 7-hydroxy2-(p-Methoxyphenyl)-3-isopropyl-6(oder 7)-hydroxy2-(p-Methoxyphenyl)-3-n-butyl-6(oder 7)-hydroxy2-(p-Methoxyphenyl)-3-isobutyl-6(oder 7)-hydroxy2-(p-Methoxyphenyl)-3-n-amyl-6(oder 7)-hydroxy2-(p-Methoxyphenyl)-3-isoamyl-6(oder 7)-hydroxy2-(p-Methoxyphenyl)-3-n-hexyl-6(oder 7)-hydroxy 2-(p-Methoxyphenyl).3.isohexyl.6(oder 7)-hydroxy2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6(oder 7)-hydroxy <RTI
ID=7.21> 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-methyl-6(oder 7)-hy droxy 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-äthyl-6(oder 7)-hydroxy 2-(3 ,4-Methylendioxyphenyl).3 -n-propyl.6(oder 7) -hydroxy 2-(3,4.Methylendioxyphenyl).3.n.butyl.6(oder 7) -hydroxy 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-n-amyl-6(oder 7)-hy droxy 2.(3,4.Dimethoxyphenyl).6(oder 7)-hydroxy 2-(3,4.Dimethoxyphenyl).3-methyl.6(oder 7)-hydroxy 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-äthyl-6(oder 7)-hydroxy2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-n-propyl-6(oder 7)-hydroxy 2-(3,4-Dimethoxyphenyl).3.n.butyl.6(oder 7)hydroxy 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-n-amyl-6(oder 7)-hydroxy2-(p-Methoxyphenyl)-6(oder
7)-formyl2-(p-Methoxyphenyl)-3-äthyl-6(oder 7)-formyl2-(p-Methoxyphenyl)-3-n-propyl-6(oder 7)-formyl2-(p Methoxyphenyl)-3-n-butyl-6(oder 7)-formyl2-(p .Methoxyphenyl).3 -n-amyl-6(oder 7)-formyl2-(p-Methoxyphenyl)-6(oder 7)-hydroxymethyl2-(p-Methoxyphenyl)-3-äthyl-6(oder 7)-hydroxymethyl2-(p-Methoxyphenyl)-3-n-propyl-6(oder 7)-hydroxy methyl2-(p-Methoxyphenyl)-3-n-butyl-6(oder 7)-hydroxymethyl2-(p-Methoxyphenyl-3-n-amyl-6(oder 7)-hydroxymethyl2-(p-Methoxyphenyl)-6(oder 7)-methyl 2-(p.Methoxyphenyl).3.äthyl.6(oder 7)-methyl2-(p-Methoxyphenyl)-3-n-propyl-6(oder 7)-methyl2-(p-Methoxyphenyl)-3-n-butyl-6(oder 7)-methyl2-(p-Methoxyphenyl)-3-n-amyl-6(oder 7)-methyl2-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-6(oder 7)-methoxy2-(p-Methoxyphenyl)-6(oder 7)-isoamyloxy2-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-6(oder 7)-acetylb) Ein Gemisch aus 2,98
g 2-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-6(oder 7)-acetyl-1,4-benzodioxan, 2 g Kaliumhydroxid und 2 ml 85%igem Hydrazinhydrat in 25 ml Di äthylenglykol wird l1/2 Stunden am Rückfluss mit Wasserabscheider gekocht, wobei die Temperatur des Gemisches auf 1950 steigt. Man kocht weitere 4 Stunden, kühlt ab, versetzt mit Wasser und filtriert das ausgefallene 2 -(p-Methoxyphenyl).3.methyl.6(oder 7)-äthyl - 1,4 - benzodioxan ab.
Beispiel 9
Analog Beispiel 4e) erhält man durch Umsetzung der in den vorhergehenden Beispielen genannten Hydroxy -1,4-benzodioxane mit den entsprechenden Säureanhydriden die dazu gehörigen Acetate, Propionate, Butyrate, Valerianate, Capronate, Nicotinate und Isonicotinate.
Analog Beispiel 4f) erhält man aus den gleichen Ausgangsstoffen mit Amidosulfonsäure die zugehörigen Schwefelsäureester und daraus mit Natronlauge die entsprechenden Natriumsalze.
Analog Beispiel 4g) erhält man aus den gleichen Ausgangsstoffen durch Umsetzung mit Phosphorsäuredibenzylesterchlorid und nachfolgende Hydrogenolyse die zugehörigen Phosphorsäureester.
Analog Beispiel 4b) erhält man aus den gleichen Ausgangsstoffen durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminoalkylhalogeniden die zugehörigen
2-Dimethylaminoäthyläther,
2-Diäthylaminoäthyläther,
2-Pyrrolidinoäthyläther,
2-Piperidinoäthyläther,
2-Morpholinoäthyläther,
3-Dimethylaminopropyläther,
3 -Diäthylaminopropyläther,
3-Pyrrolidinopropyläther,
3-Piperidinopropyläther und
3-Morpholinopropyläther.