CH555831A

CH555831A - Verfahren zur herstellung von neuen benzazepinen.

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Publication number: CH555831A
Application number: CH247767A
Authority: CH
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1967-02-17
Filing date: 1967-02-17
Publication date: 1974-11-15

Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-   1 H-3    -benzazepin-Derivaten.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind   1 - Phenyl-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 H-benzazepin-Derivate    der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin W, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy oder Halogen oder zwei derselben in benachbarten Stellungen zusammen eine Alkylendioxygruppe; A unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, das eine oder mehrere Substituenten, die Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Hydroxy sind, enthält; R Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Benzyl; Z, eine Carbonyl- oder Methylengruppe und Z2 eine Carbonylgruppe oder die Gruppe -CHR2- bedeutet, wobei nur eine der Gruppen Z1 und Z2 gleichzeitig eine Carbonylgruppe sein kann; und R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; und den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der freien Basen der Formel (I), d.h.

  Verbindungen, in denen weder   Zl    noch Z2 eine Carbonylgruppe bedeutet.



   Die freien Basen der Formel (I), d.h., Verbindungen, in denen weder   Zl    noch Z2 eine Carbonylgruppe bedeutet, sowie ihrer Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze sind therapeutisch brauchbar; sie wirken insbesonders antibakteriell, antidepressiv, analgetisch und   blutdrucksenkend.    Die Verbindungen der Formel (I), in denen entweder   Zl    oder   Z    eine Carbonylgruppe bedeutet, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung jener Verbindungen der Formel (1), in denen Z1 und Z2 Methylgruppen darstellen.



   Mit Vorteil enthält der Kohlenwasserstoffteil der Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome und der Alkendioxy-Substituent nicht mehr als drei Kohlenstoffatome; im folgenden werden solche Substituenten Niedrig- Alkyl,   Hydroxy-niedrig-alkyl,    Niedrig -Alkenyl, Niedrig-Alkoxy und   Niedrig-Alkylendioxy    genannt.



  Der hier benutzte Ausdruck  Alkyl  usw. soll hier wie auch in den Patentansprüchen Cycloalkyl. Hydroxycycloalkyl, Cycloalkenyl usw. mit einschliessen.



   Die Niedrig-Alkyl-Substituenten schliessen einwertige Kohlenwasserstoff-Reste wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl mit ein. Methyl ist der bevorzugte Niedrig-Alkyl-Substituent; die Hydroxy-niedrig-alkyle mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen schliessen Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, besonders aber Hydroxyäthyl mit ein; die Niedrig-Alkenyl-Substituenten schliessen gerad; und verzweigtkettige einwertige Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung mit ein wie Allyl, Butenyl und Pentenyl; Niedrig-Alkoxy schliesst jedes Radikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen mit ein, das über das Sauerstoffatom am verbleibenden Benzazepin-Molekülteil gebunden ist, wie Methoxy,   Äthoxy,    Propoxy und Butoxy; Alkylendioxy ist vorzugsweise Methylendioxy, Äthylendioxy oder Propylendioxy;

  Phenyl schliesst Phenyl selbst und substituiertes Phenyl mit ein, einschliesslich Phenylradikale, welche durch Halogen (besonders Chlor), Niedrig-Alkoxy (besonders Methoxy) und Niedrig-Alkyl (besonders Methyl) substituiert sind, und zwar vorzugsweise in Para-Stellung, doch können sie auch in Orthound Metastellung des Phenylrings substituiert sein.



   Die Säureadditionssalze, die manchmal die Löslichkeit erhöhen und sich besser zur Rezeptur eignen als die freien Basen, schliessen zum Beispiel solche ein, die mit folgenden Säuren oder ihren reaktiven Derivaten hergestellt werden: Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure. Die quaternären Ammoniumsalze schliessen zum Beispiel solche ein, die aus organischen Halogeniden wie Methyljodid,   Äthyljodid,    Propylchlorid. Benzylchlorid und Allylbromid hergestellt werden.



   Die folgenden Verbindungen entsprechen beispielsweise   de    Formel   1.    gehören zum Erfindungsbereich und können nach einem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden: 1   - Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin, l-Methyl-l-phe    nyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin, 1 -Phenyl-4-methyl -2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin,   1 -Phenyl- 1      ,4-dimethyl-       -2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin, 1 -Phenyl-7-chlor-2.3.4.5 -    -tetrahydro- 1 H-3-benzazepin,

   1-Phenyl-7-methoxy-2.3,4.5 -tetrahydro-l H-3-benzazepin,   1 -Phenyl-3 -methyl-2,3.4.5-tetra-    hydro-   1 H-benzazepin,      1 -Phenyl-3-allyl-2.3,4,5-tetrahydro-      1H    -3-benzazepin.   1-Phenyl-3-n-hydroxyäthyl-2,3,4,5-tetrahydro-       - 1 H-3-benzazepin, 1- Phenyl-7,8-dihydroxy-2.3.4,5-tetrahydm -      - lH-3-benzazepin-hydrobromid    und   1 -Phenyl-3.3-dimethyl-      -7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro- 1    H-3-benzazepiniumjodid.



   Die Verbindungen dieser Erfindung können als razemische Gemische ihrer rechts- und linksdrehenden Isomeren hergestellt werden: sie können mit Hilfe der gebräuchlichen. wohlbekannten Methoden. wie der fraktionierten Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren, getrennt werden. Wo Stellung 4 ein Asymmetriezentrum ist. können zudem bei geeigneter Wahl des optisch aktiven Ausgangsmaterials optisch aktive Produkte direkt erhalten werden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer   l-Phenyl-2,3.4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-Derivate    ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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 worin W, X und Y wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unter Bildung des Azepinringes unterwirft, wobei   Ql    und Q2 eine der folgenden Bedeutungen haben: a) Q1 bedeutet ein Wasserstoffatom, Q2 bedeutet die Gruppe
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 b) Q, bedeutet die Gruppe
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 und Q2 bedeutet ein Wasserstoffatom; worin A,   Zt,      Z!.    R,   R    und R2 wie oben definiert sind und D eine Hydroxygruppe  oder eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe bedeutet.



   Das bei der obigen intramolekularen Kondensation erhaltene lH-3-Benzazepin-Derivat kann zur Überführung in die jeweils gewünschte   1-Phenyl-2,3 ,4,5-tetrahydro-l H3-benzaze-    pin-Verbindung einem oder mehreren zusätzlichen Reaktionsschritten unterworfen werden, zum Beispiel den folgenden:  (a) Reduktion einer durch Z1 oder Z2 dargestellten Carbonylgruppe zu einer Methylengruppe;  (b) N-Alkylierung, d.h. Einführung von Alkyl, Hydroxyalkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Benzyl in Stellung 3;  (c)   Uberführung    in ein quaternäres Ammoniumsalz;  (d) Trennung eines Racemates in seine optischen Isomeren;  (e) Überführung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure oder einem reaktiven Derivat davon.



   Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer nach der obigen intramolekularen Kondensation hergestellten Verbindung der Formel 1, in der Z1 eine Methylengruppe, Z2 die Gruppe -CHR2- und R eine Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, für die Herstellung einer quaternären Verbindung, die zusätzlich eine Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, die zwei oder mehr Kohlenstoffatome enthält, eine Alkenyl- oder Benzylgruppe an dem in Stellung 3 befindlichen Stickstoffatom aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine solche Verbindung der Formel 1 mit einem entsprechenden N-Quaternierungsmittel umsetzt.



   Ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung der bevorzugten Verbindungen der Formel (I) geht von   Dit(-phe-      nyl)-äthyl] -amin-    oder Phenylessigsäure-N-phenäthyl-amid -Derivaten der Formel   (ItA)    aus,
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 worin W, X, Y, A,   Rl,      R2,    Z1 und D wie oben definiert sind und Ra eine Alkyl-, Alkenyl- oder Benzylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Verbindung (IIA) wird einer intramolekularen Kondensation unterworfen, wobei die Gruppe D unter Schliessung des   Azepinrings    mit einem Wasserstoffatom reagiert, das an ein benachbartes Kohlenstoffatom im Benzolring gebunden ist.



   Der Ringschluss kann nach verschiedenen Methoden erzielt werden. Wenn z.B. D eine Hydroxylgruppe ist, so kann der Ringschluss unter bekannten Dehydratisierungsbedingungen oder unter den Bedingungen einer intramolekularen Friedel-Crafts-Reaktion unter Benutzung von Katalysatoren wie Aluminiumchlorid erfolgen. Auch wenn D eine andere reaktive organische oder anorganische Estergruppe, z.B. Halogen, besonders Chlor oder Brom, oder eine Sulfonsäureestergruppe wie O-Tosyl oder O-Mesyl ist, erfolgt Ringschluss mit oder ohne Katalysatoren wie etwa Aluminiumchlorid.



   Die genannten   Di-[(-phenyl)-äthylJ-amindenvate    können am besten durch Erhitzen aquimolarer Mengen eines Styroloxids mit einer Phenäthylaminverbindung erhalten werden.



  Das Erhitzen wird vorzugsweise auf einem Dampfbad durchgeführt, doch kann die Reaktion innerhalb eines Temperaturbereichs von gerade über Raumtemperatur bis etwa   150 C    stattfinden. Die so erhaltenen Carbinole (V) können dann mittels der üblichen Methoden, etwa mittels Destillation und Kristallisation, isoliert werden. Wenn ein Niedrig-Alkyl, wie z.B. Methyl, als Substituent in Stellung 1 des Benzazepins gewünscht wird (d.h. wenn R1 in Formel 1 z.B. Methyl bedeutet) wird für die Herstellung des entsprechenden Ausgangsstoffes (V) zweckmässig ein   z-Methylstyroloxid    verwendet; wenn ein Niedrig-Alkyl, wie z.B. Methyl, als Substituent in Stellung 4 des Benzazepins gewünscht wird (d.h. wenn R2 in Formel 1 z.B.

  Methyl bedeutet), kann ein verzweigtkettiges Phenalkylamin wie etwa Amphetamin verwendet werden; wenn W und/ oder X und/oder Y als Substituenten am Benzolring des Benzazepinkerns gewünscht werden, können die in passender Weise   W,X,Y-substituierten    Phenalkylamine verwendet werden. Zur Herstellung von Ausgangsstoffen (V), die sich zur direkten Kondensation zu 3-substituierten Benzazepinen eignen, kann man von passenden N-substituierten Phenalkylaminen ausgehen, doch wird es in der Praxis vorgezogen, erst ein solches Benzazepin der Formel I herzustellen, wo R Wasserstoff bedeutet, und dann am Stickstoff zu alkylieren.



   Die obigen   Di-[(g-phenyl)-äthyl]-amin-Derivate    werden mittels intramolekularen Ringschlusses in die gewünschten Benzazepine (I)   übergeführt,    der durch Dehydratisierung der   Di-[GB-phenyl)-äthyi]-amin-Zwischenprodukte    (V) erzielt wird.

 

  Die Dehydratisierung kann durch Behandeln des Alkohols (V) mit Reagenzien wie Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Zinkchlorid und andere ähnlich reagierende Dehydratisierungsmittel bewirkt werden. Vorzugsweise werden die Carbinole (V) innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa 80 bis 1600C zusammen mit Polyphosphorsäure erhitzt, wobei Dehydratisierung mit gleichzeitigem Ringschluss   stattfindet,    wogegen es bei Verwendung von Schwefelsäure vorgezogen wird, die Dehydratisierung bei etwa   -5 C    bis   20"C    durchzuführen. Die obigen Reaktionen lassen sich folgendermassen beispielhaft veranschaulichen:
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  worin W, X, Y, A, R,   Rl    und   R.    dieselben Bedeutungen wie zuvor haben.



   Die bevorzugten   1 -Phenyl-2,3 ,4,5-Setrahydro- 1 H-3 -    -benzazepine der Formel (I) können auch aus l-Phenyl-3-oxo   -2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 H- 3- benzazepinen    durch Reduktion an der 2-Oxogruppe hergestellt werden, die ihrerseits z.B. durch Zusammenkondensieren des passenden Phenalkylamins (III) mit einem Ester einer Mandelsäure (VI), wie Mandelsäure äthylester, wobei man das zugehörige Mandelsäureamid   (VII)    erhält, und anschliessende Dehydratisierung hergestellt werden können. Die Kondensation zu (VII) wird vorzugsweise durch zwei bis sechs Stunden langes Erhitzen der zusammengefügten Ausgangsstoffe auf einem Ölbad bei ungefähr   150-190"C    erreicht, obwohl auch Temperaturen im Bereich von 150-2000C angewendet werden können.

  Die Mandelsäureamide (VII) werden dann dehydratisiert, vorzugsweise durch Reaktion mit einem sauren Dehydratisierungsmittel, wie einem der vorhergehend für die Dehydratisierung des Carbinols (V) beschriebenen, wobei man unter Ringschluss das entsprechende 2-Oxo -benzazepin (VIII) erhält. Die Reduktion an der 2-Oxogruppe kann nach bekannten Reduktions-Verfahren. wie etwa Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherischen Lösungsmittel wie Dioxan, erfolgen. Diese Reaktionen sind im folgenden beispielhaft dargestellt:
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Solche nach dem erfindungsgemässen Verfahren,   i:.

  B.    einer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen,   hergesteíl-    ten   1H-3-Benzazepine,    die in Stellung 3 Wasserstoff haben (d.h. in denen R=H), können gewünschtenfalls, z.B. in der folgenden Weise, noch in die entsprechenden N-alkylierten Verbindungen übergeführt werden:
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Dabei bedeutet Q Alkyl, Hydroxyalkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, Alkenyl (mit Vorteil ist der Kohlenwasserstoffteil in jedem Fall  niedrig ) oder Benzyl, und W, X, Y,   R1,      Re    und A sind wie oben definiert.

  Die obige Reaktion ist die Kondensation eines organischen Halogenids (vorzugsweise Bromid oder Chlorid); sie wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt, wie etwa Aceton, insbesondere bei Rückflusstemperatur und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie wasserfreien Kaliumcarbo  nats. Als organische Halogenide werden z.B. Allylbromid, Benzylbromid oder Methylbromid benutzt.



   Die N-Alkylierung jener Benzazepine der Formel (I) die über eine   2-Oxo-lH-3-benzazepi'n-Zwischenstufe    gebildet werden, kann vor   oaer    nach der Reduktion der 2-Oxo-Gruppe ausgeführt werden.



   Die nach dem einen oder dem anderen Reaktionsschema erhaltenen   1H-3.-Benzazepin-Verbindungen    können, falls gewünscht, in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionsoder quaternäres Ammoniumsalz übergeführt werden.



   Beispiel I
I   Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-    I H-3-benzazepin A:   N-[-Hydroxy -B-pheny -äthyll-N- [(P-phenyl)-äthyl] -amin   
Man erhitzt eine gut gerührte Mischung von 82 g Styroloxid und 100 g Phenäthylamin 12 Stunden lang auf einem Dampfbad und destilliert das erhaltene Produkt im Vakuum, wobei man ein viskoses Produkt erhält, das aus Petroläther umkristallisiert wird.



     B: 1-Phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3- 1 -Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin   
Man fügt zu 100 ml konzentrierter Schwefelsäure (die auf 0-50C gehalten wird) in kleinen Anteilen 15 g des nach Teil A dieses Beispiels erhaltenen   N-[(p-Hydroxy-Ç3-phenyl)-äthyl]      -N-[(p-phenyl)-äthyl]-amins    und rührt eine Stunde. Die erhaltene Mischung wird auf Eis und Wasser geschüttet, mit Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht und das gewünschte Produkt mit Äther extrahiert. Man trocknet den Ätherextrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat, filtriert und destilliert das gewünschte Produkt. Das mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther hergestellte hygroskopische Hydrochloridsalz wird aus Isopropanol kristallisiert.



   Beispiel 2
Entsprechend dem in Teil A des vorangehenden Beispiels angegebenen Verfahren reagieren Homoveratrylamin und Styroloxid zum zugehörigen Aminoalkohol (Schmelzpunkt 95980C). Dieser Alkohol wird dann nach dem in Teil B des Beispiels 1 angegebenen Verfahren zum   l-Phenyl-7,8-dimethoxy-      -2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 H-3 -benzazepin    (Siedepunkt   1 98-200 C/2    Torr) zyklisiert, welches durch Reaktion mit Maleinsäure in sein Maleinsäuresalz (Schmelzpunkt   198-200"C)    übergeführt wird.



   Beispiel 3    4-Methyl-1 phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-3-benzaze pin    A: N-[(ss-Hydroxy-ss-phenyl)-äthyl-N-[(ss-phenyl)-isopropyl])  -amin
Man erhitzt eine gut gerührte Mischung von 82 g Styroloxid und 100 g d-Amphetamin 12 Stunden lang auf einem Dampfbad. Beim Destillieren des erhaltenen Produkts (im Vakuum) erhält man ein viskoses Produkt (Siedepunkt 160   1800C/1    Torr), das aus Petroläther kristallisiert wird, Schmelz   punkt 53-55"C, [n25 = + 14,6  (1 so in Äthanol).   



  B:   4-Methyl-l - phenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzaze pin   
Man fügt langsam zu 100 ml konzentrierter Schwefelsäure (auf   0 C    gehalten) in kleinen Anteilen 15 g eines fein zerriebenen Pulvers des optisch aktiven Produktes von Teil A.



  Man rührt noch eine Stunde, giesst dann die Mischung auf Eis-Wasser, macht die erhaltene Mischung mit Natriumhydroxid stark alkalisch und extrahiert mit Äther. Den Ätherextrakt trocknet man über wasserfreiem Kaliumcarbonat, filtriert und destilliert das gewünschte Produkt ab (Siedepunkt   149-151 0C/1    Torr). Sein mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther erhaltenes hygroskopisches Hydrochlorid wird aus Isopropanol kristallisiert; Schmelzpunkt   206-2070C,      [a1,25    =   -42,0       (10/o    in Dimethylformamid).



   Beispiel 4    1 -Methyl-1 -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-JH-3-benzazepin    A:   N- [(-Phenyl-8-methyl-,B-hydroxy)-äthyl]-N [(ss-phenyl)-     -äthyl]-amin
Man erhitzt eine gut gerührte Mischung von 60 g a-Methylstyroloxid und 66 g Phenathylamin 6 Stunden auf einem Dampfbad und destilliert die erhaltene Reaktionsmischung.



  Das Produkt (Siedepunkt   160-168"C/1    Torr) bildet ein Hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Acetonitril einen Schmelzpunkt von   142-145"C    besitzt.



  B: 1-Methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man kondensiert 28 g   N-[(p-Phenyl-p-methyl-!p-hydroxy)-      -äthyl]-N-[(fi-phenyl)-äthyl]-amin    in 250 ml konzentrierter Schwefelsäure und extrahiert das gewünschte Produkt nach dem in Teil B des Beispiels 3 angegebenen Verfahren mit Äther. Den Ätherextrakt trocknet man über wasserfreiem Kaliumcarbonat und destilliert das Produkt bei   150-160 C/    1 Torr.

  Das Produkt dieses Beispiels wird aus Hexan umkristallisiert (Schmelzpunkt   76-79"C).    Das mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei   228-2290C   
Aus den vorangegangenen Beispielen ist ersichtlich, dass bei Verwendung der entsprechend substituierten Ausgangsstoffe eine ganze Reihe anderer Benzazepine auf ähnliche Weise hergestellt werden kann. So können durch Änderung der Ausgangsstoffe und durch Befolgung der wesentlichen Züge der in den Beispielen 1-4 dargelegten Verfahren, z.B.



  1-Phenyl-1,4-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin, 1-Phenyl-1,4-dimethyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- -benzazepin, 1-Phenyl-1,4,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- -benzazepin,   1 -Phenyl-4-methyl-8-hydroxy-2,3 ,4,5-tetrahydro-       - 1 H-3-benzazepin, 1 -Phenyl- 1,4-dimethyl-8-methoxy-2,3,4,5-    -tetrahydro-lH-3-benzazepin und 1-Phenyl-7,8-methylendioxy -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hergestellt werden. Die für die Herstellung der voranstehenden Benzazepine nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 4 notwendigen Phenäthylamin Ausgangsstoffe sind entweder bereits bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.



   Beispiel 5
Dieses Beispiel veranschaulicht die erfindungsgemässe Herstellung einer Benzazepinverbindung unter Benutzung eines Phenäthylamids der Mandelsäure als Ausgangsstoff.



   1-Phenyl-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin A: N-(ss,-m-Methoxy-phenäthyl)-mandelsäureamid:
Man erhitzt eine gut gerührte Lösung von 25 g   p-m-    -Methoxy-phenäthylamin und 30 g Mandelsäureäthylester 3 Stunden lang in einem Ölbad bei   180-190"C.    Die Reaktionsmischung wird gekühlt und das gewünschte Produkt aus Äther kristallisiert (Schmelzpunkt   75-76 C).   

 

  B:   1 -Phenyl-2-oxo-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro.JH-3-     -benzazepin
Man fügt 20 g fein zerriebenes Pulver von -Methoxy-phenäthyl)-mandelsäureamid langsam in kleinen Anteilen zu 700 g Polyphosphorsäure und erwärmt die erhaltene Mischung langsam auf   100"C.    Die Mischung wird noch eine Stunde lang auf 1000C erhitzt, dann lässt man sie Zimmertemperatur annehmen, giesst die abgekühlte Mischung auf Eis-Wasser und extrahiert mit Chloroform. Das Chloroform wird im Vakuum abgezogen und das gebildete l-Phenyl-2-oxo     -7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin    aus Essigsäureäthylester umkristallisiert (Schmelzpunkt   169-1710C).   



  C:   1-Phenyl-7-methoxy-2,3,4,5-ietrahydro-JH-3-benzazepin   
Zu einer gut gerührten und unter Rückfluss kochenden Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200   ml    Dioxan fügt man tropfenweise eine Lösung von 10 g 1-Phenyl   -2-oxo-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in    250   ml    Dioxan und kocht die erhaltene Mischung drei Stunden unter Rückfluss. Man kühlt die erhaltene Reaktionsmischung und fügt, während sie auf   20"C    gehalten wird, tropfenweise 0,5   ml    (4 mal) Wasser, 0,5 ml (4 mal)   15%i'ge    Natronlauge und 13,5   ml    Wasser hinzu und rührt die Reaktionsmischung eine Stunde.

  Der Niederschlag anorganischen Materials wird abfiltriert und das erhaltene Filtrat durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit. Man versetzt den Rückstand mit 100 ml 5%iger Salzsäure und 200   ml    Äther, rührt die Mischung, bis sich der Rückstand löst, trennt den wässrigen Auszug ab, macht ihn mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Äther. Der Ätherauszug wird mit wässrigem   Kaliumcar-    bonat getrocknet. Man zieht das Lösungsmittel ab und wandelt das gewünschte Produkt dieses Beispiels in sein Hydrogenmaleat um, indem man es zu einer Lösung von Maleinsäure in Essigsäureäthylester fügt, wobei man 1-Phenyl-7-methoxy   -2,3,4,5-tetrahydro- lH-3.benzazepin-hydrogenmaleat    erhält (Schmelzpunkt   196-197"C).   



   Beispiel 6
I   -Phenyl-3-allyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-3-benzaze pin   
Man erhitzt eine Mischung von 6 g   l-Phenyl-2,3,4,5-tetra-    hydro-1H-3-benzazepin, 2,4 g Allylbromid, 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 250   ml    wasserfreiem Aceton 14 Stunden unter starkem Rühren auf Rückflusstemperatur, kühlt die erhaltene Mischung, filtriert und destilliert das Aceton ab. Man löst den Rückstand mit Äther und Wasser, trennt die wässrige Schicht ab, trocknet und filtriert die ätherische Schicht und zieht den Äther ab.

  Das gewünschte Produkt wird aus Hexan umkristallisiert (Schmelzpunkt   65-68 C).      1-Phenyl-3-allyl-      -2,3 ,4,S4etrahydro- lH-3-benzazepinhydrochlorid    (Schmelzpunkt 203-2050C) wird durch Behandeln des Produktes dieses Beispiels mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther hergestellt.



   Bei Ersatz des   1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benz-    azepins des voranstehenden Beispiels durch   zlB.    l-Phenyl-4    -methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 1-Phenyl-1,4-di- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 1-Phenyl-1,4-dime- thyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 1-Phenyl- -1,4,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 1-Phenyl- -4-methyl-8-äthoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,

   1-    -Phenyl-l ,4-dimethyl-7-methoxy-2,3   ,4,5-tetrahydro-lH-3-    -benzazepin,   1 -Phenyl- 1      -methyl-2,3 ,4,5-tetrahydro-l H-3-    -benzazepin,   1-Phenyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-    -benzazepin oder   1 -Phenyl-7,3-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-    -lH-3-benzazepin und Befolgung des dort angegebenen Verfahrens in den wesentlichen   Punkten    werden   l-Phenyl-3-       -allyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,

   1-Phenyl-      -1,4-dimethyl-3-allyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazopin,    1 -Phenyl-1   ,4-dimethyi-3      -allyl-7-chlor-2,3    ,4,5-tetrahydro-   1H-3-    -benzazepin,   1 -Phenyl- 1 ,4,7-trimethyl-3 -allyl-2,3 ,4,5-tetrahydro      -1H-3-benzazepin, 1-Phenyl-3-allyl-4methyl-8-äthoxy-2,3,4,5-      -tetrahydro-1H-3-benzazepin.    1 -Phenyl- 1   ,4-dimethyl-3-allyl-7-       -methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, l-Phenyl-l-me- thyl-3-altyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 1-Phenyl-3-      -attyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin    bzw. 1   -Phenyl-3-allyl-7,8-dimethoxy-2,3    ,4,5-tetrahydro-lH-3 -benzazepin erhalten.



   Ähnlich werden bei Ersatz des   Allyibromids    im voranstehenden Beispiel durch andere organische Halogenide, wie z.B. Methylbromid, Äthylbromid, Propylbromid, Butylbromid, Methallylbromid, Vinyläthylbromid oder Benzylbromid, 1 -Phenyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, l-Phe    nyl-3-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 1-Phenyl-3- -propyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 1-Phenyl-3-butyl- -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, 1 -Phenyl-3 -methallyl- -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 1-Phenyl-3-vinyläthyl-      -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin    bzw.   1 -Phenyl- 3-benzyl-      -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepin    hergestellt.

   Ähnlich können die voranstehenden organischen Halogenide mit 1-Phenyl    -4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro.1H-3-benzazepin, 1-Phenyl-1,4- -dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 1-Phenyl-1,4- -dimethyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, I-Phe- nyl-1,4,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, l-Phe-    nyl- 1 ,4-dimethyl-7-methoxy-2,3 ,4,5-tetrahydro-   1H-3-benzaze-    pin,   l-Phenyl-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,      1-Phenyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin    oder    1 -Phenyl-7,S-dimethoxy-2,3 ,4,5-tetrahydro- 111-3-benzazepin    (als Beispiele für einzelne Benzazepinverbindungen) nach dem im obigen Beispiel angegebenen Verfahren zur Reaktion gebracht werden,

   wobei die entsprechenden N-methyl-,   N-Åathyl-,    N-propyl-, N-butyl-, N-methallyl-, N-vinyläthyl- bzw. N-benzyl-substituierten Benzazepine hergestellt werden.



   Beispiel 7 I   -Phenyl-3- p-hydroxyäthyl-2345-tetrahydro-l      lH-3- benzazepin   
Zu einer Lösung von 6 g   1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-    -benzazepin in 50 ml Äthanol fügt man 1 g Äthylenoxid und hält die verschlossene Reaktionsmischung mehrere Tage auf Zimmertemperatur. Die erhaltene Mischung wird destilliert und der ölige Rückstand aus Isopropyläther kristallisiert (Schmelzpunkt 95-970C).



   Beispiel 8   
1 -Phenyl-3,3-dimethyl-7,8-dimethoxy-2'3,4,5-tetrahydro-  -IH-3-benzazepinium-iodid   
Eine Mischung von 9 g   l-Phenyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-      -tetrahydro-1H-3-benzazepin,    15   ml    37%igen Formaldehyds und 23 ml 90%iger Ameisensäure wird 18 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Man fügt eine Lösung von 5 ml konzentrierter Salzsäure in 10   ml    Wasser hinzu und dampft die Lösung im Vakuum auf einem Dampfbad zur Trockne ein.



  Den Rückstand versetzt man mit 25   ml    Wasser und dampft zur Trockne ein. Man behandelt den Rückstand mit Äther und überschüssiger Natriumhydroxidlösung, trennt die Ätherlösung ab, trocknet, filtriert und dampft die Ätherlösung ein.



  Das als Rückstand verbleibende   l-Phenyl-3-methyl-7,8-di-      methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin    wird aus Hexan kristallisiert (Schmelzpunkt   82-84"C).    Man versetzt eine Lösung von 5 g davon in 5 ml Äthanol mit 5 ml Methyljodid und lässt die erhaltene Mischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei das gewünschte 1-Phenyl-3,3-dimethyl-7,8 -dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinium-jodid aus der Mischung kristallisiert (Schmelzpunkt 246-2490C).

 

   Die Quaternisierung dieser und anderer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann statt mit Alkyljodid selbstverständlich auch mit anderen bekannten   Quaternisierungs-    mitteln erfolgen.



   Beispiel 9
I   -Phenyl-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrakydro-l H-3-benzaze pin-     -hydrobromid
Eine Mischung   von 45    g 1-Phenyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5   -tetrahydro-1H-3-benzazepin    und 110   ml    48%iger Bromwasserstoffsäure wird 2,5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf   Rückflusstemperatur erhitzt. Beim Kühlen kristallisiert das Hydrobromidsalz der gewünschten Verbindung. Nach   Filtrie-    ren und Waschen der Kristalle mit Alkohol erhält man 1-Phe   nyl-7,8-dihydroxy-2,3 ,4,5-tetrahydro- 111-3-benzazepin-hydro-    bromid (Schmelzpunkt   283-285"C).   



   Beispiel 10
Dieses Beispiel veranschaulicht die Auftrennung von razemischen Mischungen von nach dem Verfahren dieser Erfindung erhältlichen Verbindungen am Beispiel des   1 Phenyl      -2,3 ,4,5-tetrahydro- 111-3 -benzazepins.   



   42 g   1 -Phenyl-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 H-3 -benzazepin    werden zusammen mit 37 g   (+)-Phenylbernsteinsäure    in 90%igem Äthanol durch Erwärmen gelöst. Die Lösung wird mehrere Tage bei Zimmertemperatur in Ruhe stehen   gelassen.    Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit einer kleinen Menge kalten Alkohols gewaschen und schliesslich aus 150 ml 90%igen Äthanols umkristallisiert.



   Als Ausbeute erhält man 15 g Kristalle, Schmelzpunkt 180-1820C,   [,!X]D25    = +   55,20      (1%    in Dimethylformamid).



   Aus diesem Salz wird die freie Base in üblicher Weise durch Behandeln mit wässrigem Natriumhydroxid in Freiheit gesetzt und durch Extrahieren mit Äther und Kristallisation aus Hexan isoliert: Schmelzpunkt   78-80"C,      [al25    =   -29,9     (1 % in Dimethylformamid).



   Die Alkoholmutterlaugen vom Waschen und Umkristallisieren werden vereinigt, dann im Vakuum konzentriert, und das freie   1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin    wird nach Standardverfahren zurückerhalten, wobei wässrige Natronlauge und Äther benutzt werden. Die teilweise getrennte Base wird weiterhin durch Verwendung von (-)-Phenylbernsteinsäure nach dem obigen Verfahren aufgetrennt, und es wird so das (+)-Isomer erhalten, welches ebenfalls bei 78   80"C    schmilzt, aber ein   [a1,25    von +   29,9     hat.



   Die   1 -Phenyl-2,3 ,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-Derivate    dieser Erfindung können in der Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden, die eine oder mehrere dieser Verbindungen zusammen mit einer pharmazeutisch anwendbaren und verträglichen Trägersubstanz enthalten.



   Solche Zusammensetzungen können auch andere aktive Verbindungen enthalten, mit denen sie verträglich sind, wie z.B. Analgetica, Anti-Depressiva, Antibiotica und proteolytische Enzyme.

 

   Die Zusammensetzungen können in fester Form, z.B. als Tabletten, Pillen oder Kapseln, in flüssiger Form, wie z.B.



  als Sirupe, Elixiere oder Emulsionen für orale Verabreichung oder als sterile Injektionslösungen oder auch in Form von Cremes oder Lotionen vorliegen.



   Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach allgemein für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannten Verfahren hergestellt werden, die im wesentlichen im Vereinigen des betreffenden 1-Phenyl-2,3,4,5   -tetrahydro-lH-3-benzazepin-Derivates    mit einer damit verträglichen pharmazeutisch anwendbaren Trägersubstanz   ste-    hen. Geeignete Trägersubstanzen sind z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, eine Stärke, Magnesiumstearat, Talk, ein Pflanzenöl,
Benzylalkohol; ein Gummi, ein Polyalkylenglykol und Vaseline.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahy- dro-1H-3-benzazepinan der allgemeinen Formel EMI6.1 worin W, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy oder Halogen oder zwei derselben in benachbarten Stellungen zusammen eine Alkylendioxygruppe; A unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, das eine oder mehrere Substituenten, die Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Hydroxy sind, enthält;

R Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Benzyl; Zl ein Carbonyl- oder Methylengruppe und Z2 eine Carbonylgruppe oder die Gruppe -CHR2- bedeutet, wobei nur eine der Gruppen Zl und Z2 gleichzeitig eine Carbonylgruppe sein kann; und Rl und R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; und den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der freien Basen der Formel (I), d.h.

Verbindungen, in denen we der Zl noch Z2 eine Carbonylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.2 worin W, X und Y wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unter Bildung des Azepinringes unterwirft, wobei Q1 und Q2 eine der folgenden Bedeutungen haben: a) Q1 bedeutet ein Wasserstoffatom, Q2 bedeutet die Grup pe EMI6.3 b) Q1 bedeutet die Gruppe EMI6.4 und Q2 bedeutet ein Wasserstoffatom; worin A, Z1, Z2, R, R1 und R, wie oben definiert sind und D eine Hydroxygruppe oder eine reaktive organische oder anor ganische Estergruppe bedeutet.

II. Verwendung einer nach Patentanspruch I hergestellten Verbindung der Formel I, in der Z1 eine Methylengruppe, Z2 die Gruppe -CHR2- und R eine Alkylgruppe, eine Hydroxy alkylgruppe mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, eine A1- kenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, für die Herstellung einer quaternären Verbindung, die zusätzlich eine Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, die zwei oder mehr Kohlenstoffatome enthält, eine Alkenyl- oder Benzylgruppe an dem in Stellung 3 befindlichen Stickstoffatom aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine solche Verbindung der Formel I mit einem entsprechenden N-Quaternierungsmittel umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass in der so hergestellten Verbindung der Formel (1) R eine Alkylgruppe, Hydroxyalkylgruppe mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Benzylgruppe ist.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.1 worin W, X, Y, Z1 A, R1, R. und D wie in Patentanspruch 1 definiert sind und Ra eine Alkyl-, Alkenyl- oder Benzylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen bedeutet, der Zyklisierung unterwirft.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zyklisierung durch Erhitzen der Verbindung der Formel (IIA) im Vakuum erfolgt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zyklisierung durch Behandeln der Verbindung der Formel (IIA) mit einem sauren Dehydratisierungsmittel erfolgt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass D eine Hydroxygruppe ist und die Zyklisierung durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure bei 80 bis 1600C erfolgt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass D eine Hydroxygruppe ist und die Zyklisierung mit Hilfe von Schwefelsäure bei einer Temperatur von -5 bis + 20"C erfolgt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine durch Z > oder Z2 dargestellte Carbonylgrupep zu einer Methylengruppe reduziert.

8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Carbonylgruppe mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherischen Lösungsmittel erfolgt.

9. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteransprüche 1 bis 6. dadurch gekennzeichnet, dass man eine freie Base der Formel (I) in ihr pharmazeutisch annehmbares Säure additionssalz überführt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Racemat der Formel (1) in seine optischen Isomeren trennt.

11. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine freie Base der Formel (I) in ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

12. Verfahren nach Patentanspruch T, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (1), in der R Wasserstoff ist, mit einem solchen N-Alkylierungsmittei umsetzt, durch das eine Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe.

die zwei oder mehr Kohlenstoffatome enthält. eine Alkenyloder Benzylgruppe in Stellung 3 des Benzazepinringes eingeführt wird.

13. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (1), in der R Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel Q-Hal, worit Hal Halogen und Q eine Alkyl-, Alkenyl- oder Benzylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe mit zwei oder mehreren Kohlenstoffatomen bedeutet, N-alkyliert.

14. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass Hal Chlor oder Brom bedeutet.

15. Verfahren nach Unteranspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die N-Alkylierung der Verbindung der Formel (I), in der R Wasserstoff ist, in einem organischen Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur in der Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels erfolgt.

16. Verfahren nach Unteranspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das basische Kondensationsmittel wasserfreies Kaliumcarbonat ist.

17. Verfahren nach einem der Unteransprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

18. Verfahren nach einem der Unteransprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein so erhaltenes Racemat in seine optischen Isomeren trennt.

19. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine so erhaltene Verbindung der Formel (I), in der X und/oder Y und/oder ein in der Phenylgruppe A gegebenenfalls vorhandener Substituent Methoxy sind, einer Ätherspaltung unterwirft, wobei die Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe übergeführt wird.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.