CH636858A5 - Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. Download PDF

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CH636858A5
CH636858A5 CH52977A CH52977A CH636858A5 CH 636858 A5 CH636858 A5 CH 636858A5 CH 52977 A CH52977 A CH 52977A CH 52977 A CH52977 A CH 52977A CH 636858 A5 CH636858 A5 CH 636858A5
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer alkylsubstituierter 4-(Phenyl)-l-azacycloalkane der allgemeinen Formel I
(II)
Rt—ph—R2
(I)
worin R[ einen Rest der Formel worin einer der Reste X, und X2 eine Aminogruppe der Formel R3—NH — und der andere eine gegebenenfalls reaktionsfähig veres-terte Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel R3 — NH— bedeutet und R3, Ph und R2 die angegebenen Bedeutungen haben oder ein Salz davon cyclisiert und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I, worin R3 ein Wasser-stoffatom bedeutet, oder in einem Salz davon dieses durch Umsetzung mit einem Niederalkylierungsmittel durch Niederalkyl ersetzt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R] die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen mono-substituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in freier Form oder in Salzform, herstellt.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 17 mono-substituiertes und unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform, herstellt.
6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthylphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.
7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-n-Butylphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.
8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Methyl-4-(4-äthylphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.
9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Isobutylphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.
10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch
30
ch2ch2 R3-N^ ^ch-ch2ch2
darstellt, in welchem R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und R2 Niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 35 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Vor- und nachstehend werden unter niederen organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und von diesen abgeleitete Reste verstanden, die bis 40 zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisen.
Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatomen und kann verzweigt und in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl « genannt.
Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Butoxy, Propoxy, Isopropoxy, Äthoxy so und insbesondere Methoxy genannt.
Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologi-55 sehe Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Reserpin-antagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus anhand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von 3-100 mg/kg p.o. und an der Ratte im Lidspaltentest anhand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in 60 Dosen von 3-30 mg/kg p.o. nachgewiesen werden kann. Sie zeigen ferner Tetrabenazinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazinkatalepsietest in Dosen von 3-30 mg/kg i.p. nachgewiesen werden kann. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungs-65 richtung und ähnlicher Struktur. Weiterhin bewirken sie eine Hemm wirkung auf die Noradrenalin- und Serotoninaufnahme, wie sich anhand der Aminaufnahme am Rattenhirn sowie anhand der Noradrenalinaufnahme am Rattenherzen in Dosen von jeweils 10-
3
636 858
100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Weiterhin bewirken sie eine 5-Hydroxy-Tryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von 10-100 mg/kg p.o. zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, Anwendung finden. Das 4-(p-Methylphenyl)piperidin ist in „Coli. Czech. Chem. Commun. " 40, 3904 ff. (1975) beschrieben, ebenso gewisse antiarrhythmische Eigenschaften desselben.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, mono-substituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7, z.B. 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rt die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, nämlich Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl, bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4, z.B. bis zu 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in freier Form oder in Salzform.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
X,-CH2CH2
\
\:H-Ph-R2 (II)
X2-CH2CH2
worin einer der Reste X] und X2 eine Aminogruppe der Formel R3 — NH — und der andere eine gegebenenfalls reaktionsfähig veres-terte Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel R3—NH — bedeutet und R3, Ph und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon cyclisiert und gewünschtenfalls die erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt, ein erhältliches Isomerengemisch (Racematge-misch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt, ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist beispielsweise eine mit einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Jod-, Brom- oder Chlorwasserstoffsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, z.B. mit Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan- oder Äthansulfonsäure veresterte Hydroxygruppe.
Die Cyclisierung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Erwärmen oder mässiges Erhitzen z.B. auf bis 200 C, trocken oder erforderlichenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und/oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Ausgehend von Verbindungen, in denen X, oder X2 reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist, verwendet man z.B. ein basisches Kondensationsmittel, wie ein tertiäres Amin, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, oder eine anorganische Base, z.B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxid. Ausgehend von Verbindungen, in denen X, oder X2 Hydroxy ist, arbeitet man z.B. in Gegenwart eines wasserbindenden
Mittels, z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid und/oder unter destillati-ver Entfernung des Reaktionswassers, z.B. durch azeotrope Destillation mit Benzol, Toluol oder einem Xylol.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IIa
HO-CH2CH2
\
^,CH-Ph-R2 (IIa)
HO-CH2CH2
mit einem Sulfonierungs- oder Halogenierungsmittel, wie mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid, mit Thionylchlorid oder Phos-phortribromid, und anschliessende Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel IIb
X0—CH2CH2
^CH-Ph-R2 (IIb)
X0-CH2CH2
worin mindestens einer der Reste X0 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und der andere gegebenenfalls Hydroxy darstellt, mit einem Amin der Formel R3 —NH2 oder einem Salz davon in üblicher Weise.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfin-dungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
In, beispielsweise wie angegeben erhältlichen, Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man in Verbindungen der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist, in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem Nieder-alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester, vorzugsweise einem Halogen- oder Sulfonsäureester, z.B. dem Chlor-m Bromoder Jodwasserstoffsäureester oder Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol- oder Methansulfonsäureester, eines Niederalkanols, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einem Niederalkanol oder Diniederalkylketon, beispielsweise in Gegenwart von, z.B.
durch Palladium, Platin oder Verbindungen davon, wie von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, katalytisch erregtem Wasserstoff, Niederalkyl R3 einführen, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, in denen der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbesondere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z.B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung, z.B. mittels rauchender Salpetersäure.
Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z.B. mittels eines Salpetersäure/Schwefelsäuregemisches, nitriert, in der erhaltene Nitroverbindung in üblicher Weise, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z.B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem Cu-I-halogenid, z.B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel I erhalten wird.
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Weiterhin kann man in Verbindungen der Formel I Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z.B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten, z.B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nik-kel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, z.B. mit Natrium-bis-(2-methoxy-äthyl)aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.
Ferner kann man aus Verbindungen der Formel I, worin R3 Niederalkyl, vor allem Methyl, ist, diese Gruppe in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester, z.B. mit Äthylchlorformiat, vorteilhaft im Überschuss und erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Chloroform oder Benzol, und/oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur, und anschliessender üblicher Hydrolyse des erhaltenen Carbamates, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxydes, gegen Wasserstoff austauschen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalyti-schen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Gly-kol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphtalin-sulfon- oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Aus-gangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, z.B. in Form eines reinen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racemat-gemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisa-tion aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines basischen Endstoffes mit einer mit der racemischen Base Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylwein-säure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen hergestellt nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tra-ganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier*, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die erfindungsgemäss hersgestellten Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von 50-200 mg, z.B. 75-150 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 20 ml 2n-Natronlauge und 0,64 g Methylamin in 100 ml Äthanol gibt man unter Rühren bei 0 tropfenweise eine Lösung von 6,7 g 3-(4-Äthylphenyl)-l,5-dibrompentan hinzu. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung im Bombenrohr 10 h auf 80 erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit wenig Natriumthiosulfat entfärbt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum destilliert. Die bei 0 -120 (0,03 mm) siedende Fraktion wird durch Chromatographie an Silicagel mit Chloroform/ Methanol (15:1) als Elutionsmittel weiter gereinigt und anschliessend in das Hydrochlorid überführt. Das l-Methyl-4-(4-äthyl-phenyl)piperidinhydrochlorid schmilzt bei 209-210 .
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(4-Äthylphenyl)-l,5-dibrompental lässt sich analog zu dem im „J. Amer. Chem. Soc.", 53, 1105 (1931) beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Carbo-äthoxy- 3-(4-äthylphenyl)-4-cyanobuttersäureäthylester herstellen und siedet bei 175-186° (16 mbar). s
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man ferner herstellen:
4-(4-Äthylphenyl)piperidin, Smp. (Hydrochlorid)= 198-200°, '°
4-(4-Äthyl-2-chlorphenyl)piperidin, Kp. = 130° (bei 0,065 mbar), Smp. (Hydrochlorid) = 245-260°,
4-(4-Isobutylphenyl)piperidin, Smp. (Hydrochlorid)=258-262°, 4-(2,4-Dimethylphenyl)piperidin, Smp. (Hydrochlorid)=283-285°, ]5 4-(4-Äthyl-2-methoxyphenyl)piperidin, Smp. (Hydrochlorid)=238-239,
l-Äthyl-4-(4-äthylphenyl)piperidin, Kp = 100° (bei 0,0013 mbar), Smp. (Hydrochlorid) = 119-120°,
4-(4-n-Propylphenyl)piperidin, Kp. = 130-140° (bei 0,065 mbar), Smp. (Hydrochlorid) = 228-230°, 20
4-(4-n-Butylphenyl)piperidin, Kp. = 120° (bei 0,053 mbar), Smp. (Hydrochlorid) = 225-230°,
4-(4-Äthyl-3,5-dinitrophenyl)piperidin, Smp. 85-86°, sowie ferner 4-(4-Äthyl-3-chlorphenyl)- und 4-(3,4-Dimethylphenyl)piperidin. 2J
Beispiel 3
5 g 4-(4-Äthylphenyl)piperidin, gelöst in möglichst wenig Äthanol, werden mit der erforderlichen Menge einer warmen, 10%igen Lösung von L-Weinsäure in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen, 30 erforderlichenfalls nach Zugabe von Äther, kristallisiert das 4-(4-Äthylphenyl)piperidin-L-tartrat vom Smp. 166-167° (aus Äthanol)
aus.
In analoger Weise kann man auch das Fumarat vom Smp. 196-197 (aus Äthanol) sowie das Methansulfonat vom Smp. 147-148° (aus Äthanol/Äther) herstellen.
Beispiel 4
Tabletten enthaltend 100 mg Wirkstoff, z.B. 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin, oder dessen Hydrochlorid, Tartrat, Fumarat oder Methansulfonat können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung Pro Tablette
Wirkstoff z.B. 4-(4-Äthylphenyl)piperidin 100 mg
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser im Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastiche Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 ml mit Bruchker-be(n) verpresst.
R

Claims (4)

  1. 636 858
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung neuer alkylsubstituierter 4-(Phe-nyl)-l-azacycloa!kane der allgemeinen Formel (I)
    Ri—Ph—R2 (I)
    worin R, einen Rest der Formel
    CH2CH2 / \
    R3-N^ ^ch-ch2ch2
    darstellt, in welchem R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und R2 Niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoffbedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    X,-CH2CH2
    x2-ch2ch2
    \ /
    CH-Ph-R,
    gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-chlorphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.
  2. 11. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-methoxyphenyl)-
    s piperidin oder ein Salz davon herstellt.
  3. 12. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch .gekennzeichnet, dass man das 4-(2,4-Dimethylphenyl)piperidin oder ein Salz davon herstellt.
  4. 13. Verwendung von gemäss dem Verfahren nach Patentan-
    io spruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R3 Niederalkyl bedeutet, zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R3 Wasserstoff darstellt, gekennzeichnet durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester und nachfolgende Hydrolyse.
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CH52977A CH636858A5 (de) 1977-01-17 1977-01-17 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
US05/867,644 US4188396A (en) 1977-01-17 1978-01-06 New phenylazacycloalkanes
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CA294,965A CA1087190A (en) 1977-01-17 1978-01-13 Substituted 4-phenyl-piperidines
ZA00780232A ZA78232B (en) 1977-01-17 1978-01-13 New phenylazacycloalkanes
AT28378A AT360989B (de) 1977-01-17 1978-01-16 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
DK20578A DK20578A (da) 1977-01-17 1978-01-16 Fremgangsmaade til femstilling af aliphatisk substituerede 4-(phenyl)-1-aza-cyloalkaner samt anvendelse deraf
NZ18622778A NZ186227A (en) 1977-01-17 1978-01-16 4-(4-alkylphenyl)-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
BE184333A BE862923A (fr) 1977-01-17 1978-01-16 Nouveaux phenylazacycloalcanes utiles comme medicamments
AU32458/78A AU519005B2 (en) 1977-01-17 1978-01-16 Phenylacycloakane derivatives
SE7800480A SE443139B (sv) 1977-01-17 1978-01-16 Forfarande for framstellning av nya 4-(fenyl)-piperidinforeningar
IE9278A IE46331B1 (en) 1977-01-17 1978-01-16 New phenylazacycloalkanes
ZA00784049A ZA784049B (en) 1977-01-17 1978-01-17 New basically substituted alkylbenzenes
ES466067A ES466067A1 (es) 1977-01-17 1978-01-17 Procedimiento para la obtencion de 4-(fenil)-1-aza-cicloal- canos alifaticamente sustituidos
JP53002867A JPS6011901B2 (ja) 1977-01-17 1978-01-17 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン
AU37991/78A AU3799178A (en) 1977-01-17 1978-07-12 Basically substituted alkylbenzenes
FR7821101A FR2437405A1 (fr) 1977-01-17 1978-07-13 Nouveaux alcoylbenzenes substitues basiques utiles comme medicaments
NL7807554A NL7807554A (en) 1977-01-17 1978-07-13 Antidepressant 4-alkylphenyl-piperidine cpds. - prepd. by catalytic hydrogenation of corresp. alcohol
SE7807842A SE7807842L (sv) 1977-01-17 1978-07-14 Basiskt substituerade alkylbensener
ES471754A ES471754A1 (es) 1977-01-17 1978-07-14 Procedimiento para la obtencion de derivados alifaticos de 4-(fenil)-piperidina sustituidos
BE189277A BE868991R (fr) 1977-01-17 1978-07-14 Nouveaux phenylazacycloalcanes utiles comme medicaments
DK783162A DK316278A (da) 1977-01-17 1978-07-14 Fremgangsmaade til fremstilling af aliphatisk substituerede 4-(phenyl)upiperdidinforbindelser
ES474722A ES474722A1 (es) 1977-01-17 1978-10-31 Procedimiento para la obtencion de 4-(fenil)-1-aza-cicloalcanos alifaticamente sustituidos.
ES474723A ES474723A1 (es) 1977-01-17 1978-10-31 Procedimiento para la obtencion de 4-(fenil)-1-aza-cicloalcanos alifaticamente sustituidos.
ES474724A ES474724A1 (es) 1977-01-17 1978-10-31 Procedimiento para la obtencion de 4-(fenil)-1-aza-cicloalcanos alifaticamente sustituidos.
ES474721A ES474721A1 (es) 1977-01-17 1978-10-31 Procedimiento para la obtencion de 4-(fenil)-1-aza-cicloalcanos alifaticamente sustituidos.
ES474720A ES474720A1 (es) 1977-01-17 1978-10-31 Procedimiento para la obtencion de 4-(fenil)-1-aza-cicloalcanos alifaticamente sustituidos.
AT750379A AT360993B (de) 1977-01-17 1979-11-27 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
AT750479A AT360994B (de) 1977-01-17 1979-11-27 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
AT750579A AT360995B (de) 1977-01-17 1979-11-27 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
AT750279A AT360992B (de) 1977-01-17 1979-11-27 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
CH41281A CH629776A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH41181A CH638783A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH40981A CH637118A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH41081A CH638184A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH533381A CH638784A5 (de) 1977-01-17 1981-08-18 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH452682A CH640833A5 (de) 1977-01-17 1982-07-23 Phenylazacycloalkane.
SG10383A SG10383G (en) 1977-01-17 1983-03-11 New phenylazacyloalkanes
CH185983A CH641162A5 (de) 1977-01-17 1983-04-06 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
HK327/83A HK32783A (en) 1977-01-17 1983-08-25 New phenylazacycloalkanes
MY8400122A MY8400122A (en) 1977-01-17 1984-12-30 New phenylazacycloalkanes

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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI792076A7 (fi) * 1978-07-05 1981-01-01 Ciba Geigy Ag Menetelmä uusien fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi.
US5212183A (en) * 1981-11-14 1993-05-18 Basf Aktiengesellschaft 4-(p-tert.-butylphenyl)-3-methylpiperidines substituted at the nitrogen, their quaternary salts and their use as fungicides
DE3614907A1 (de) * 1986-05-02 1987-11-05 Basf Ag N-substituierte pyrrolidon- und piperidinderivate und deren salze
DE69231854T2 (de) * 1991-04-17 2001-10-04 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten
JP3446468B2 (ja) * 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
ES2149687B1 (es) * 1998-04-08 2001-05-16 Medichem Sa Procedimiento de obtencion de (+-)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidinas e intermedios de sintesis para las mismas.
US20010053862A1 (en) * 1998-12-22 2001-12-20 Bruce Ronsen Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
WO2000037443A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284457A (en) * 1964-01-17 1966-11-08 Degussa 1-lower alkyl-4-substituted phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridines and acid addition salts
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
FR1459013A (fr) * 1964-08-05 1966-04-29 Allen & Hanburys Ltd Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-pipéridine
US3334104A (en) * 1964-12-18 1967-08-01 Sandoz Ag Certain substituted piperidyl sulfamides
DE2025518A1 (de) * 1969-06-05 1970-12-10
DE2101997A1 (en) * 1971-01-16 1972-08-03 Farbenfabriken Bayer AG, 509öfLeverkusen 1-benzyl-4-subst-tetrahydropyridines - useful as intermediates for pharmaceuticals
CH554336A (de) 1972-08-31 1974-09-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung eines neuen alkohols.
US4024151A (en) * 1975-09-29 1977-05-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Phenylpiperidinyl (and 4-phenyl-tetrahydropyridinyl) alkylamino-oxoalkanoic acids

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