CH555860A - Verfahren zur herstellung von 7-amino-8-oxo-5-thia-1azabicyclo (4,2,0)oct-2-en-verbindungen. - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-8-oxo-   5 -thia- 1 -azabicyclo    [4,2,0]   oct-2-en-2-carbonsäureverbindungen,    insbesondere von 7-Amino-ceph (3)em-4- carbonsäureverbindungen der Formel
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 wonn R2 für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der   -C(= O )-O-Gruppierung    eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest   R2    steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.



   Organische Reste   RA ,    die zusammen mit der Carboxylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bilden, sind z.B. organische Reste von Alkohol- oder Phenolverbindungen und können aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art. sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste sein.



   Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, unter welchen Begriff auch die Ameisensäure fällt, ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyloder Niederalkenyl-, sowie auch ein Niederalkinylrest, der z. B.



  bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-,   Niederalkenyloxy-,    Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxyoder Phenyl-niederalkoxy-,   Niederalkylmercapto-    oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenylniederalkylmercapto, Niederalkoxycarbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, oder Halogenatome, ferner durch Oxogruppen, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Azidogruppen, Acyl-, wie Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie in Salzform vorliegende Carboxylgruppen oder Niederalkoxycarbonyl-, gegebenenfalls Nsubstituierte Carbamyl-, oder Cyangruppen,

   oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen, wie Sulfamoylgruppen oder in Salzform vorliegende Sulfogruppen, mono-, dioder polysubstituiert sein.



   Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatischaliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B.



  eine mono-, bi- oder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl-   oder -niederalkenylgruppe,    worin ein Cycloalkylrest z. B.



  bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während ein Cycloalkenylrest z. B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome. sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Der aromatische Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Der araliphatische Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.



   Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triazaoder tetrazacyclische Reste, vorzugsweise aromatischen Charakters, die gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatischaliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.



   Ein Niederalkylrest ist   z.B.    eine Methyl-, Aethyl-, n Propyl-, Isopropyl-. n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert. Butyl-. sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n Heptylgruppe. während ein Niederalkenylrest z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methalallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z. B. eine Propargyl- oder 2 Butinylgruppe sein kann.



   Eine Cycloalkylgruppe ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl-, z. B. eine 2-Cyclopentyl-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 3-Cycloheptenylgruppe. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -1,1- oder   -1 ,2-äthyl-,    1,1-, -1,2- oder-1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe, z.B. eine 1-. 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3 Cyclohexenyl- oder 1-,   2oder    3-Cycloheptenyl-methyl-, 1,1   oder - 1,2-äthyl-,    -1,1-, -1,2-   oder-1,3-propyl-,    -vinyl-   oder -    allylgruppe darstellt.

 

   Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest, während eine Biphenylylgruppe z. B. einen 4-Biphenylylrest darstellt.



   Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z. B. ein Benzyl-, 1-   oder2-Phenyläthyl-,    1-, 2- oder 3-Phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest.



   Heterocyclische Rest sind z. B. monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z. B. 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4 Pyridyl-, ferner Pyridiniumreste, Thienyl-, z.B. 2-Thienylreste,  oder Furyl-, z. B. 2-Furylreste, oder bicyclische monoazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z. B. 2 Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z. B. 1 Isochinolinylreste, oder monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyrimidinyl-, Triazolyl, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylreste. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylreste.



   Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert. Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppen, sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy-, z. B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxygruppen, ferner Niederalkenyloxy-, z. B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z. B. Methylen-, Aethylen- oder Isopropylidendioxygruppen, Cycloalkoxy-,   z. B.    Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen, Phenyl-niederalkoxy-, z. B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, oder durch monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z.

  B. 2-Pyridylmethoxy-, Furyl-niederalkoxy-, z. B. Furfuryloxy-, oder Thienylniederalkoxy-, z. B. 2-Thenyloxygruppen, zu verstehen.



   Als verätherte Mercaptogruppen sind Niederalkylmercapto-, z. B. Methylmercapto-, Aethylmercapto- oder n-Butylmercaptogruppen, Niederalkenylmercapto-, z. B. Allylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen oder Phenylniederalkylmercapto-, z. B. Benzylmercaptogruppen, zu nennen.



   Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-,   z. B.    Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-,   z. B.    Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.



   Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie monovalente oder divalente, gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen darstellen. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkyl-amino-, z.B. Methylamino-, Aethylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 4-Methylpiperazinogruppen.

  Substituierte Aminogruppen sind ferner Acylamino-, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino- oder Propionylaminogruppen, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegende Sulfoaminogruppen.



   Ein Niederalkanoylrest ist z. B. eine Acetyl- oder Propionylgruppe.



   Eine in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist z. B. eine in Alkalimetall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppe.



   Ein Niederalkoxycarbonylrest ist z. B. eine Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl- oder tert.-Pentyloxycarbonylgruppe.



   Gegebenenfalls N-substituierte Carbamylgruppen sind z. B.



  N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamyl-, wie N Methyl-, N-Aethyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Diäthylcarbamylgruppen.



   Eine Sulfamylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein und z. B. eine N-Niederalkyl-sulfamoyl-, wie N-Methyl- oder N,N-Dimethylsulfamoylgruppe darstellen. In Salzform vorliegende Sulfogruppen sind z. B. in Alkalimetall-, z. B.



  Natriumsalzform vorliegende Sulfogruppen.



   Ein organischer Rest   RA,    , welcher zusammen mit der -C(= O)-O-Gruppierung eine vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für einen Rest   R: ,    welcher einen 2-Halogen-niederalkylrest bedeutet, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe. Der Rest   Ra    kann ein, zwei oder mehrere Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodatome, enthalten, wobei insbesondere 2-Chlor-, aber auch
2-Brom-niederalkylreste mehrere, vorzugsweise drei Chlorbzw.

  Bromatome enthalten, während ein 2-JodLniederalkylrest in erster Linie nur ein Jodatom aufweist. Der Rest   Ra    stellt insbesondere einen 2-Polychlorniederalkyl-, wie 2-Polychlor äthylrest, in erster Linie den 2,2,2-Trichloräthylrest, sowie den 2,2,2-Trichlor-1- methyläthylrest, dar, kann aber auch z.B.



  einen 2-Brom-niederalkyl-, wie 2-Polybrom-niederalkyl-, z. B.



  den 2,2,2-Tribromäthyl-, ferner den 2-Bromäthylrest, oder einen 2-Jod-niederalkyl-, insbesondere den 2-Jodäthylrest, bedeuten.



   Eine weitere Gruppe   R2A    , die zusammen mit der -C( = O)   -O-Gruppierung    eine beim Behandeln mit chemischen
Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren
Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxyl   gruppe darstellt, ist die Gruppe Rb, , welche eine Arylcarbonyl-    methylgruppe bedeutet. In dieser steht der Arylrest für einen bi- oder polycyclischen, insbesondere aber einen monocycli schen, gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. eine gegebenenfalls substituierte Naphthyl- und in erster Linie eine gegebenenfalls substituierte
Phenylgruppe. Substituenten solcher Gruppen sind z. B.



   gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie
Niederalkyl-,   z. B.    Methyl-, Aethyl- oder Isopropyl-, ferner Trifluormethyl-, Phenyl-, oder Phenyl-niederalkyl-, z. B.



  Benzyl- oder Phenyläthylreste, oder funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z. B.



   Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl- oder
Aethoxycarbonyl-, ferner Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z. B. Halogenatome, oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Nieder alkoxy-, z. B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropylo xy-, n-Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppen, und/oder gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkyl-,   z. B.   



   Dimethylamino- oder Diäthylamino-, oder Niederalkanoyl amino-,   z. B.    Acetylaminogruppen.



   Der Methylteil eines Arylcarbonylmethylrestes   Rb ist    vorzugsweise unsubstituiert, kann aber auch einen organischen
Rest, z. B. einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder tert.-Butylgruppe, oder einen cycloaliphatischen, aromatischen oder aralipha tischen Rest, wie eine Aryl-, z. B. gegebenenfalls substituierte
Phenylgruppe, sowie eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, z. B. Cyclohexylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkyl-, z. B. Benzylgruppe, als Substituenten aufweisen.

 

   Ein Arylcarbonylmethylrest R   b    ist vorzugsweise der unsubstituierte Phenacylrest, kann aber auch ein im aromatischen Teil substituierter, wie durch Niederalkyl-, z. B. Methylgruppen, Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppen, oder Halogen-,  z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, substituierter Phenacylrest darstellen.



     Die Gruppe RA    kann auch den   Rest Ro    darstellen, welcher für eine Arylmethylgruppe, worin Aryl einen bi- oder polycyclischen, insbesondere aber einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest-bildet zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest ist in erster Linie eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, kann aber auch eine Naphthyl-, wie 1- oder 2 Naphthylgruppe, sein. Substituenten solcher Gruppen sind z. B.



  gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylreste, die gegebenenfalls funktionelle Gruppen, wie die untenstehenden, als Substituenten enthalten können, oder in erster Linie funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z. B. Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl- oder Aethylcarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkylaminogruppen, oder Acyl-, wie Niederalkanoyl-.



  z.B. Acetylgruppen, insbesondere veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Acyloxy-, z. B. Niederalkanoyloxy-, wie Acetyloxygruppen, oder Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, in erster Linie verätherte Hydroxy-, oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder tert.-Butyloxy-, ferner Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppen (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen) und/oder vor allem Nitrogruppen (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung).



   Der Methylteil eines Arylmethylrestes   Ro    kann gegebenenfalls, z. B. wie der Methylteil in einem Arylcarbonylmethylrest   Ro,    vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, als Substituenten aufweisen.



   Ein Rest   Ro    ist vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter   a-Phenyl-niederalkyl-    oder Benzhydrylrest, wie ein gegebenenfalls durch Niederalkoxy-, wie Methoxygruppen, vorzugsweise in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, und/oder durch Nitrogruppen, vorzugsweise in 2-Stellung, substituierter 1 Phenyläthyl- oder Benzhydryl-, in erster Linie Benzylrest, insbesondere der 3- oder 4-Methoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 2-Nitrobenzyl- oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylrest.



   Eine Gruppe   R2A    kann auch den Rest   Ro    darstellen, der zusammen mit der   -C( =    O)-O-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.

  Ein solcher Rest   Ro    ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine, Elektronenabgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die   Stellung    zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.



   Substituenten von polysubstituierten, z.B. di- oder trisubstituierten Methylgruppen   Ro    sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Aethylgruppen, sowie Phenyl- oder Biphenylyl-, z. B. 4-Biphenylylgruppen.



  Polysubstituierte Methylgruppen   Ro    sind   z. B.    tert.-Butyloder tert.-Pentyl-, sowie Benzhydryl- oder 2- (4-Biphenylyl) 2-propylreste.



   Eine im Arylrest Elektronen-abgebende Substituenten enthaltende carbocyclische Arylgruppe ist ein bi- oder poly   cyclischer.    insbesondere monocyclischer Aryl-, z. B. Naphthylund in erster Linie Phenylrest. Elektronen-abgebende Substituenten, die sich vorzugsweise in p- und/oder o-Stellung des Arylrestes befinden, sind z. B. freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte, wie veresterte und in erster Linie verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, ferner Aethoxy- oder Isopropyloxygruppen, sowie entsprechende freie oder funktionell abgewandelte Mercaptogruppen, ferner aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische, gegebenenfalls geeignet substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl-, z.B. Methyl-   odertert.-    Butylgruppen, oder Aryl-, z.B. Phenylgruppen.



   Eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder enthaltende. heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters kann bi- oder polycyclisch sein, ist aber in erster Linie monocyclisch und stellt vor allem einen Furyl-, z.B. 2-Furylrest, oder einen Thienyl-, z. B. 2-Thienylrest, dar.



   Polycycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, in welchen die Methylgruppe   Rdo    ein, vorzugsweise dreifach verzweigtes Ringglied darstellt, sind z.B. 1-Adamantylreste.



   Ein in a-Stellung verknüpfter oxa- und thiacycloaliphatischerRest ist in erster Linie eine2-Oxa- oder2-Thiacycloalkyl-, sowie 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkenylgruppe, in welcher die Methylgruppe   Ro    das dem Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom benachbarte, mit dem Sauerstoffatom der Gruppe der Formel   -O-Ro    verknüpfte Ringglied darstellt, und welche vorzugsweise 4-6 Ringkohlenstoffatome enthält. Solche Reste sind z. B. 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,3 Dihydro-2-pyranylreste oder entsprechende Schwefelanaloge.



   Bevorzugte Reste   Rdo    sind   tert.-Butyl-,    tert.-Pentyl-, 4 Methoxybenzyl- und   3,4-Dimethoxybenzylreste,    sowie 1 Adamantyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylgruppen.



     Der Rest RX      kannaucheinenRestR0    darstellen, der zusammen mit   der-C(=O)-O-Gruppierung    eine hydrolytisch, gegebenenfalls unter schwach-sauren oder schwach-basischen Bedingungen, z. B. bei pH 7-9. spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest   Ro    ist vorzugsweise ein mit der   -C(= O)-O-Gruppierung    einen aktivierten Ester-bildender Rest, insbesondere ein durch Elektronen-anziehende Gruppen substituierter Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest.



  Elektronen-anziehende Gruppen sind in erster Linie Nitrogruppen. sowie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppen, wie Cyan- oder Sulfamoylgruppen, ferner Halogen-, z.B. Chloratome, oder Acylamino-, z. B. Niederalkanoylaminogruppen; diese substituieren vorzugsweise die   Stellung    des Kohlenwasserstoffrestes oder sind mit dieser über, vorzugsweise aromatische, Doppelbindungen unmittelbar in Konjugation oder verbunden. Bevorzugte Reste   Ro    sind Nitrophenyl-, z.B. 4-Nitrophenyl- oder 2,4 Dinitrophenyl-, Nitro-phenylniederalkyl-, z. B. 4-Nitrobenzyl-, Polyhalogenphenyl-, z. B. 2,4,6-Trichlorphenyl- oder 2,3,4,5,6 Pentachlorphenyl-, Cyanmethyl-, oder Acylaminomethyl-,   z. B.   

 

  Phthaloyliminomethyl- oder Succinoyliminomethylreste.



   Die Gruppe   RA    kann auch einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung -C( = O)-O- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest   R      darstellen, in erster Linie einen durch eine Acyloxygruppe substituierten Methylrest, worin der Acylrest,   z. B.    wie der Rest Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere einen Niederalkanoyl-, z.B. Acetylrest, bedeutet.  



   Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I, in welchen R2 für Wasserstoff steht, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und aliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B.

  Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis- (2-hydroxyäthyl) -amin oder Tri- (2-hydroxyäthyl) -amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2- diäthylamino-äthylester, Alkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B.



  N,N'-Dibenzyl- äthylendiamin. Verbindungen der Formel I können ebenfalls Säureadditionssalze,   z.B.    mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren bilden.



  Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, können auch in der Form von inneren Salze, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen.



   Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin R2 in erster Linie Wasserstoff, ferner einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem sauren Mittel oder mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, oder dann unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.



   In erster Linie steht in einer Verbindung der Formel I die Gruppe R2 für Wasserstoff; falls sie für einen organischen Rest RA steht, bildet sie zusammen mit   der-C(=O)-O-    Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen oder mit einem sauren Mittel leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe und ist in erster Linie ein durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierter Methyl-, insbesondere der tert.-Butylrest, sowie der   2,2,2-Trichloräthylrest,    der 2-Jodäthylrest oder der leicht in diesen überführbare 2-Bromäthylrest, oder der Phenacylrest.



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man eine   7ss-N-AcO-Amino-ceph-    3-em-4carbonsäureverbindung der Formel
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 worin R2 Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C( = O) -O-Gruppierung, eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest darstellt, und   Aco    für den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer salz-bildenden Gruppe mit einem Imidhalogenidbildenden Mittel umsetzt, das entstandene Imidhalogenid in einen Iminoäther umwandelt und den Iminoäther spaltet.

  Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-O-R    in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=   O)-      -O-R1    übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.



   In den Ausgangsstoffen der Formel II ist   R20    vorzugsweise von Wasserstoff verschieden und bedeutet z. B. einen der obgenannten Reste, die zusammen mit   der-C(=O)-O-    Gruppierung eine veresterte Carboxygruppe bilden, insbesondere einen der Reste   Ra2 . R 2,      Arc2,    Rd2   .      R2      und Rf2,    ferner einen organischen Silyl- oder Stannylrest, wie den Trimethylsilyl- oder Tri-n-stannylrest.



   Durch organische Silyl- und Stannylreste geschützte Carboxylgruppen können z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Triniederalkyl-silylhalogenid, z. B. Trimethyl-silylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, Ntriniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N- triniederalkylsilylierten N- (Tri-niederalkyl-silyl) -amin, (siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis- (tri-niederalkylzinn)oxyd, z. B. Bis- (tri-n-butyl-zinn) -oxyd, einem Tri-niederalkylzinnhydroxyd, z. B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetraniederalkoxy- zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinnhalogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/17107) gebildet werden.



   Die Gruppe   Aco    im Ausgangsmaterial stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie den Acylrest einer organischen Carbonsäure dar, worin der die Carbonylgruppe substituierende organische Rest einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet. Es sind dies insbesondere die in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Amino-penam- 3-carbonsäureoder 7-Amino-ceph-3-em- 4-Carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylreste von organischen Carbonsäure wie ein gegebenenfalls substituierter Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B.

  Phenylacetyl, Phenyloxyacetyl, 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl, 3-Hexenoyl, 5-Amino-5-carboxy-valeryl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelten Carboxyl- und/oder Aminogruppen, wie veresterten Carboxy-, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl- und/oder acylierten Amino-, z.B. Phthaloyliminooder Halogenacetylaminogruppen), n-Butylthioacetyl oder Allylthioacetyl.



   Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride.



  Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpetahalogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.

 

   Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins,   z.B.    eines tertiären aliphatischen Monooder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Aethyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N',N' Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z. B. N,N,N',N' Tetramethyl-1, 5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl-1, 6-hexaldiamin, eines mono- oder bicyclischen Monooder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B. N-nieder  alkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z. B.



  N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner   2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo    [1,2-a] pyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins wie eines Diniederalkyl-anilins, z. B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenswasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss, z.

  B. in etwa 0,2-bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis   l0-fachen,    insbesondere einem etwa 3- bis 5fachen Überschuss, vorhanden sein.



   Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa     - 50 ob bis etwa +10 durchgeführt, wobei man aber auch    bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 75   "C,    arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.



   Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird   verfahrensgemässjnit    einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z. B.



  chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Aethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichlor äthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100-fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50   bis etwa    10   "C.   



   Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z. B. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.



   Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.



   In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer veresterten Carboxylgruppe, wobei letztere z. B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-O-RA    darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art des veresternden Restes   Rf ,    in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden, eine Gruppierung der Formel -C( = O)    -OR2 oder-C(=O)-ORb z.B. durch Behandeln mit einem    chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-IIsalz, z. B.

  Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit 1 dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine Gruppierung der Formel   -C( = O)-OR    :   z.B.    durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. unter 290   mil,    wenn RC2 z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z. B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht arbeitet, z. B. über 290   my,    wenn   R2    z.

  B. einen in 2 Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine   Gruppierung-C(=O)-ORd2      z.B.    durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine   Gruppierung -C(= O)-OR    durch Hydrolyse,   z.B.    durch Behandeln mit einem sauren oder schwachbasischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine   GruppierungC( = O)-OR 2    durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumkatalysators.



   Eine z. B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden, wobei eine durch einen organischen Silyl- oder Stannylrest veresterte Carboxylgruppe üblicherweise schon unter den Reaktionsbedingungen des Spaltungsverfahrens der vorliegenden Erfindung freigesetzt wird.



   Ferner kann man z.B. in einer erhaltenen Verbindung eine Gruppierung der   Formel-C(=O)-O-R    in eine andere Gruppe dieser Formel überführen, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl der Formel -C( =   O)-O-R2    durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2   Jodäthoxycarbonyl.   



   Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure, z. B. dem Natriumsalz der   o-Aethyl-capronsäure,    oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel   I.    welche eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z. 

  B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.



   Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch  aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die reatlischen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die Verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können   z. B.    hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel
EMI6.1     
 die Hydroxygruppe in eine durch den Acylrest der Formel   -C(=O)-x veresterte    Hydroxygruppe überführt; worin X für eine verätherte Hydroxygruppe steht, die zusammen mit der Carbonylgruppierung ein unter milden, Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.



   Die so erhältliche Verbindung der Formel
EMI6.2     
 wird mit einer Verbindung der Formel
EMI6.3     
 oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und in der Additionsverbindung der Formel
EMI6.4     
 wird die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt. Den reaktionsfähigen Ester der Formel
EMI6.5     
 worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, sowie eine organische Sulfonyloxy-, z.

  B. 4-Methoxyphenylsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe, darstellt, setzt man mit einer Phosphinverbindung der Formel
EMI6.6     
 worin jeder der Reste Ra, Rb und Rc für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, um und erhält so, wenn notwendig, nach Abspalten der Elemente einer Säure der Formel H-Z (IXb) aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen Phosphoniumsalzverbindung der Formel
EMI6.7     
 die Phosphoranylidenverbindung der Formel
EMI6.8     
  in welcher man die veresterte Carboxylgruppierung -C(= O)-X spaltet.

  In der so erhältlichen Verbindung der Formel
EMI7.1     
 wird die Carbinolgruppe zur Formylgruppe oxydiert und man erhält ohne Isolierung der als Zwischenprodukt gebildeten Carbonylverbindung der Formel
EMI7.2     
 das Ausgangsmaterial der Formel II, in welchem, wenn envünscht, eine geschützte Carboxylgruppe der Formel   = = O)-O-R2A in eine freie oder in eine andere geschützte    Carboxylgruppe und, wenn erwünscht, eine freie Carboxylgruppe in eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=   O)OR2A ,    und/oder, wenn erwünscht, eine Acylgruppe   Aco    in eine andere Acylgruppe   Aco    übergeführt werden kann.



   In einer Verbindung der Formel III wird die Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise durch Acylieren in die Acyloxygruppe der Formel -O-C(= O)-X, insbesondere in eine   deI    Gruppen der   Formeln O-C( =      O)-O-R      , -O-C( =    O )   -O-RO,-O-C(=O)-O-RO ,-O-C(=O)-O-RO    und   O-C(=O)-O-Ro übergeführt, worin ROa, Ro, Ro, Rd    und   R0" die den Resten R ,      Rh2 , R2 ,      R2 oder R2    entsprechenden Bedeutungen haben und in erster Linie für 2,2,2 Trichloräthyl-, Phenacyl-, 4,5-Dimethoxy- 2-nitro-benzyloder tert.-Butylreste stehen.

  Dabei kann man die üblichen Acylierungsmittel, wie Säuren und insbesondere geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren, wenn notwendig, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, eine Säure, z.B. in Gegenwart eines Carbodiimids und ein Säurederivat in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z.B. Triäthylamin der Pyridin, einsetzen.



  Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind z. B. Anhydride, inkl. innere Anhydride, wie Ketene oder Isocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z. B.



  Chlorameisensäureäthylester, oder Halogenessigsäurehalogeniden, z. B. Trichloressigsäurechlorid, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit, elektronenanziehenden Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z. B. Cyanmethanol, 4-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Dabei kann die Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden; so kann man z. B. eine Verbindung der Formel III mit einem Kohlensäuredihalogenid, z. B. Phosgen, behandeln und die so erhältliche Verbindung der Formel IV, worin X für ein Halogen-, z. B. Chloratom, steht, durch Umsetzen mit einem geeigneten Alkohol, z. B. 2,2,2 Trichloräthanol tert.-Butanol oder Phenacylalkohol, in die gewünschte Verbindung der Formel IV umwandeln.

  Die Acylierungsreaktion kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.



   Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung der Formel V an das Stickstoffatom des Lactamrings einer Verbindung der Formel IV findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 50   "C    bis etwa 150   "C,    und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsäureesterverbindung auch ein reaktionsfähiges Oxoderivat davon, in erster Linie ein Hydrat, verwendet werden, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig. durch Destillation, z.B. azeotrop, entfernern kann.



   Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan oder Toluol, oder Lösungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen   Gefäss    unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.



   In einer Verbindung der Formel IV kann die sekundäre Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine reaktionsfähige, durch eine starke Säure veresterte Hydroxylgruppe, insbesondere in ein Halogenatom oder in eine organische Sulfonyloxygruppe, umgewandelt werden. Dabei verwendet man   z.B.    geeignete Halogenierungsmittel. wie ein Thionylhalogenid, z.B. -chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphoniumbromid   oder-dijodid,    sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triäthylamin oder Diisopropyl äthylamin. oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B.

  Pyridin oder Collidin, durchgeführt wird. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittelgemisches. wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases. wie Stickstoff.



   In einer erhaltenen Verbindung der Formel VII kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z in an sich bekannter Weise in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. So kann man z.B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aether, durch ein Brom- bzw. Jodatom, oder eine geeigneten organische Sulfonyloxy-, wie die Methylsulfonyloxygruppe, in Gegenwart von Halogen-, wie Chlorionen, durch ein Halogen-, z.B. Chloratom, austauschen.

 

   In einer Phosphinverbindung der Formel VIII bedeutet jede der Gruppen Ra, Rb und   Re    in erster Linie einen gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z. B. durch gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen und/oder Halogenatome, substituierten Niederalkylrest oder einen gegebenenfalls, z. B. durch aliphatische Kohlen   wasserstoftreste,    wie Niederalkylgruppen, und/oder durch funktionelle Gruppen. wie gegebenenfalls verätherte oder  veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen, substituierten Phenylrest.



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel VII mit der Phosphinverbindung der Formel VIII, worin jede der Gruppen Ra, Rb und   Re    in erster Linie für Phenyl-, sowie einen Niederalkyl-, insbesondere den n-Butylrest steht, wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Di äthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen der bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.



   Eine intermediär gebildete Phosphoniumsalzverbindung der Formel IXa verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure der Formel H-Z (IXb); wenn notwendig, kann die Phosphoniumsalzverbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z. B. Diisopropyl äthylamin oder Pyridin, zersetzt und in die Phosphoranylidenverbindung der Formel IX übergeführt werden.



   Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(= O)-X in einer Verbindung der Formel IX kann je nach der Art der Gruppe X in verschiedenartiger Weise durchgeführt werden. So kann man eine Gruppierung   -C(=O)-X,    worin   X die      Gruppe der Formel -O-ROa      und -O-ROb    darstellt, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel spalten. Dabei arbeitet man unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen.



   Chemische Reduktionsmittel sind z. B. reduzierende Metalle, sowie reduzierende Metallverbindungen, z. B. Metalllegierungen oder -amalgame, ferner stark reduzierende Metallsalze. Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen, z.B.



  Zink kupfer, oder Zinkamalgam, ferner Magnesium, die vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffabgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metalllegierungen und -amalgamen naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet werden, Zink, z. B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbon-,   z. B.    Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln, wie Ammoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, vorzugsweise unter Zusatz von Wasser, sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol, Aethanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können, sowie Alkalimetallamalgame, wie Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, wie Aethern oder Niederalkanolen.



   Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie Chrom II-salze, z. B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäure, oder Derivate, wie gegebenenfalls substituierte, z. B. niederalkylierte, Amide davon, oder Aether, z. B. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyl äther, verwendet werden.



   In einer Verbindung der Formel IX, worin X einen Rest der   Formel -O-Ro    darstellt, kann die Gruppe der Formel   = = O)-X durch Bestrahlen mit Licht, vorzugsweise mit    ultraviolettem Licht, gespalten werden. Dabei verwendet man je nach Art des Substituenten   Ro    länger- oder kürzerwelliges Licht. So werden z. B. Gruppen der Formel -C(=   O)-O-R    worin   Ro    einen durch eine Nitrogruppe in 2-Stellung des Arylrestes substituierten, gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppen, aufweisenden Aryl methyl-, insbesondere Benzylrest, z.

  B. den 4,5-Dimethoxy-2nitro-benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem
Licht mit einem Wellenlängenbereich von über 290   mu,    diejenigen, in welchen   Ro    z. B. einen gegebenenfalls in 3-, 4 und/oder 5-Stellung, z. B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen, substituierten Arylmethyl-, z. B. Benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellen längenbereich von unter 290   my    gespalten. Dabei arbeitet man im ersten Fall mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe, wobei man vorzugsweise Pyrexglas als Filter verwendet, z. B.



  bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 315   m,    in letzterem Fall mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe, z.B.bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 254   my.   



   Die Bestrahlungsreaktion wird in Gegenwart eines geeigneten polaren oder apolaren organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches vorgenommen; Lösungsmittel sind z. B.



  gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls chlorierte Niederalkane, z. B. Methylenchlorid, oder gegebenenfalls chlorierte Benzole, z. B. Benzol, ferner Alkohole, wie Niederalkanole, z.B. Methanol, oder Ketone, wie Niederalkanone, z. B. Aceton. Man führt die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder, wenn erwünscht, unter Kühlen, üblicherweise in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durch.



   Eine veresterte Carboxylgruppierung -C( =   O)-ORo    kann durch Behandeln mit einem sauren Mittel, insbesondere mit einer Säure, wie einer starken organischen Carbonsäure, z. B. einer gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise Halogenatome enthaltenden, Niederalkancarbonsäure, wie Trifluoressigsäure, ferner Ameisensäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, gespalten werden.



  Dabei verwendet man üblicherweise einen   Überschuss    eines unter den Reaktionsbedingungen flüssigen sauren Reagens als Verdünnungsmittel und arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen, z.B. auf etwa -20   "C    bis etwa + 10   "C.   



   Eine veresterte Carboxylgruppierung -C(=   O)-ORo    kann hydrolytisch, je   nachRestRO    auch unter schwach-sauren oder schwach-basischen Bedingungen, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 7 bis etwa 9, wie durch Behandeln mit einer Säure einer geeigneten wässrigen Puffer-, z. B. Phosphatpufferlösung, oder mit einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, in Gegenwart von Wasser und vorzugsweise eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Aceton, gespalten werden.



   Dabei unterscheiden sich in einer Verbindung der Formel IX die veresterten Carboxylgruppen der Formeln -C( = O)-X und -C(=   O)-O-R2    üblicherweise so voneinander, dass unter den Bedingungen der Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C( = O)-X die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(   =      O)-O-R2    intakt bleibt. Stellt z. B. die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(= O)-X eine der beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.

  B. eine Gruppierung der Formel -C( = O)   -O-R oder-C(=O)-ORo, dar, worin Ro vorzugsweise    für den 2,2,2-Trichloräthylrest und   Ro    in erster Linie für die Phenacylgruppe stehen, so bedeutet die veresterte Carboxylgruppe der   FormelC( = O)-O-R2    z. B. eine der beim Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, spaltbaren veresterten Carboxylgruppen   -C( =      O)-O-R2    z. B. für eine Gruppierung der Formel -C( =   O)-O-Rd    , worin   Rd2    vorzugsweise die tert.-Butylgruppe darstellt.

 

   Die Oxydation einer Verbindung der Formel X kann überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart von Mitteln mit wasserentziehenden oder wasseraufnahmenden Eigenschaften durchgeführt werden. Als oxydierende Sulfoxydverbindungen kommen in erster Linie aliphatische Sulfoxydverbindungen in   Frage, wie Diniederalkylsulfoxyde, in erster Linie Dimethylsulfoxyd, oder Niederalkylensulfoxyde,   z. B.    Tetramethylensulfoxyd. Als Mittel mit wasserentziehenden oder -aufnehmenden Eigenschaften sind in erster Linie Säureanhydride zu nennen, insbesondere Anhydride von organischen, wie aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, z. B.

  Anhydride von Niederalkancarbonsäuren, insbesondere Essigsäureanhydrid, ferner Propionsäureanhydrid, oder Benzoesäureanhydrid, sowie Anhydride von anorganischen Säuren, insbesondere von Phosphorsäuren, wie Phosphorpentoxyd. Die obigen Anhydride, in erster Linie von organischen Carbonsäuren, z. B.



  Essigsäureanhydrid, werden vorzugsweise in einem etwa 1:1 Gemisch mit dem Sulfoxydoxydationsmittel verwendet.



  Weitere wasserentziehende oder -aufnehmende Mittel sind Carbodiimide, in erster Linie Dicyclohexylcarbodiimid, ferner Diisopropylcarbodiimid, oder Ketenimine, z. B. Diphenyl-N-ptolylketenimin; diese Reagentien werden vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluoracetat oder -phosphat verwendet. Schwefeltrioxyd kann ebenfalls als wasserentziehendes oder -aufnehmendes Mittel verwendet werden, wobei man es üblicherweise in Form eines Komplexes, z.B. mit Pyridin, zur Anwendung bringt.



   Üblicherweise verwendet man das Sulfoxydoxydationsmittel im Überschuss. Unter den Reaktionsbedingungen flüssige Sulfoxydverbindungen, insbesondere das Dimethylsulfoxyd, können z. B. gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; als Lösungsmittel können zusätzlich inerte Verdünnungsmittel, wie gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise aliphatischen oder aromatischen Charakters, z. B. Benzol, oder Gemische von Lösungsmitteln verwendet werden.



   Die obige Oxydationsreaktion wird, wenn erwünscht, unter Kühlen, meist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, z. B. bei Temperaturen von etwa - 20   "C    bis etwa 100   "C    durchgeführt.



   Dabei wird eine verfahrensgemäss als Zwischenprodukt gebildete Carbonylverbindung der Formel IIa unter den Reaktionsbedingungen und ohne isoliert zu werden direkt zur erwünschten 7-Amino-ceph-3- em-4-carbonsäureverbindung der Formel II ringgeschlossen.



   Die Zwischenprodukte der Formel III erhält man z.B.



  indem man eine Penam-3- carbonsäureverbindung Xa mit der Formel
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 worin R   A1    in erster Linie für eine Acylgruppe Ac und   Rbl    für Wasserstoff stehen, wobei freie funktionelle Gruppen, wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere Amino- und Carboxylgruppen, in einem Acylrest Ac gegebenenfalls, z.

  B. durch Acylgruppen bzw. in Form von Estergruppen geschützt sind, und   Ro    für eine   Carboxylgruppe -C( =    O)-OH steht (Verbindung XIa), oder ein Salz davon in die entsprechende Säureazidverbindung mit der Formel XI, worin   Ro    den Azidocarbonylrest   = = O)-N3 darstellt (Verbindung XIb), überführt, diese unter    Eliminieren von Stickstoff zur entsprechenden Isocyanatverbindung mit der Formel XI, worin   Ro    die Isocyanatgruppen -N=C=O bedeutet (Verbindung XIc), umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel   H-Xo    (XII), worin   X0    für eine verätherte Hydroxygruppe steht,

   die zusammen mit einer Carbonylgruppierung eine unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-XO    darstellt, behandelt.



   Man erhält so eine Penamverbindung der Formel
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 in welcher man eine Aminoschutzgruppe   RXA    und/oder   Rob,    z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, durch Wasserstoff ersetzt und, wenn erwünscht, in die freie Aminogruppe eine unter den nachfolgenden Reaktionsbedingungen abspaltbare Aminoschutzgruppe, z. B. durch Acylieren, einführt.

  In einer so erhältlichen Penamverbindung der Formel
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 worin R1 Wasserstoff oder eine unter den Reaktionsbedingungen der folgenden Reaktion abspaltbare Acylgruppe Ac darstellt, kann man unter gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit Wasser die substituierte, unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare Hydroxycarbonylgruppe der   Formel -C( =      O)-XO    spalten und das gegebenenfalls erhaltene   4,4-Di-5-thia-2,    7-diaza-bicyclo [4.2.0] oct-2-en-8on abtrennen oder in diesem die Kohlenstoff-Stickstoff Doppelbindung reduzieren. Man erhält so das 3-Isopropyl-4thia-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-7-on der Formel  
EMI10.1     

Durch Oxadation der Verbindung der Formel XV oder des, z.

  B. nach dem im österreichischen Patent Nr. 263 768 oder dem in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 1 935 637 beschriebenen Verfahren herstellbaren 3,3-Dimethyl-4-thia-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-7-ons der Formel
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 gelangt man, gegebenenfalls nach Behandeln mit Wasser, zum Bis- (cis-3ss-amino-2-oxo-   4ss-azetidinyl)    -disulfid der Formel
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 in welchem   Rao    und   Ro    für Wasserstoff oder zusammen für die Isopropyliden- oder 1-Isobutylidengruppe stehen, oder einem Salz, insbesondere Säureadditionssalz davon. In einer solchen Verbindung werden in die Aminogruppen, Acylgruppen   Aco    z.

  B. durch Acylierung, wobei eine gegebenenfalls durch   Ro    und   Rbo    gebildete Isopropyliden- oder 1-Isobutylidengruppe unter den Reaktionsbedingungen, gegebenenfalls in modifizierter Form abgespalten wird, eingeführt. Man setzt die so erhältliche Verbindung der Formel XVIIa, worin   Ro    eine Acylgruppe   Aco    und ROb Wasserstoff bedeuten, mit Aethylenoxyd unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel um und erhält so das Zwischenprodukt der Formel III.



   In Verbindung der Formel XI vorkommende Acylgruppen Ac können irgendwelche Acylreste von organischen Carbonsäuren mit gegebenenfalls geschützten funktionellen Gruppen darstellen, in erster Linie einen in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten der 6-Aminopenam- 3-carbonsäureverbindungen enthaltene Acylreste, wie einen monocyclischen Arylacetyl- oder Aryloxyacetyl-, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoyl-, z. B. den 4-Hydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, 3-Hexenoyl-, 5-Amino-5-carboxy-valeroyl-, n-Butylthioacetyl- oder Allylthioacetyl-, insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, oder dann einen, vorzugsweise unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest, wie einen der obgenannten, Acylreste von Halbestern der Kohlensäure.



   Die Umwandlung einer Säureverbindung XIa oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes, in das entsprechende Säureazid XIb kann z.B. durch Überführen in ein gemischtes Anhydrid (z. B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Tri äthylamin) und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, erfolgen. Die so erhältliche Säureazidverbindung XIb kann in Ab- oder Anwesenheit einer Verbindung der Formel XII unter den Reaktionsbedingungen, z. B. beim Erwärmen, in die gewünschte Isocyanatverbindung XIc umgewandelt werden, die üblicherweise nicht isoliert zu werden braucht und sich in Gegenwart einer Verbindung der Formel XII direkt in die gewünschte Verbindung der Formel XIII überführen lässt.



   Verätherte Hxdroxygruppen   X0    bilden zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe. Solche Gruppen sind insbesondere diejenigen der   Formel OR,      -O-Ro      und-O-RC,,worinR      Rosa,      Ro    und   R0e den obgenann-      ten Resten Ra2 , Rb und Re2    entsprechen.



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel XIc mit einer Verbindung der Formel XII, insbesondere mit einem 2   Halogen-äthanol R0    -OH. z.B. mit 2,2,2-Trichlor- oder 2 Bromäthanol, einem Arylcarbonylmethanol   Rb0 -OH,    z. B.



  Phenacylalkohol, oder einem   Arylmethanol Ro      -OH,    z. B. 4,5 Dimethoxy-2-nitro-benzylalkohol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen, vorgenommen.



   Eine Acylaminogruppe in einem Zwischenprodukt der Formel XIII, in welcher Ac für eine in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Aminopenam- 3-carbonsäureverbindungen enthaltene Acylgruppe steht, kann in an sich bekannter Weise, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, wenn erwünscht, nach Schützen von funktionellen Gruppen in einem Acylrest (z. B. durch Acylierung, Veresterung oder Silylierung), z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten anorganischen Säurehalogenid, wie Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, Umsetzen des   Imidchlorids    mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Methanol, und Spalten des Iminoäthers in einem wässrigen Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, gespalten werden.

  Der Acylrest eines geeigneten Halbesters der Kohlensäure, wie eines unter sauren Bedingungen spaltbaren Niederalkoxycarbonyl-, z. B. der tert. Butyloxycarbonyl-; sowie   tert.-Pentyloxycarbonyl-,    Adamanthyloxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylrestes, kann z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure abgespalten werden.



   In einem Zwischenprodukt der Formel XIV, worin   R1    für Wasserstoff steht, kann dieser durch eine geeignete, unter den nachfolgenden Reaktionsbedingungen leicht abspaltbare Acylgruppe ersetzt werden; eine solche ist z. B. die Acylgruppe der Formel -C( =   O)-XO,    insbesondere der Formel -C( = O)   -O-ROa ,-C(=O)-O-Ro      oderC(=O)-O-RCo    . Die Acylierung kann gegebenenfalls stufenweise, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, durchgeführt werden.

 

   Die Spaltung der substituierten Hydroxycarbonylgruppierung der Formel -C( =   O)-XO    in einer Verbindung der Formel XIV kann nach dem oben beschriebenen Verfahren, das je nach Art des Restes   X0    entsprechend modifiziert wird, durchgeführt werden, d. h. eine Gruppe der Formel   -C(=O)-O-R:        oder-C( =O)-O-RO    ,worin   RO    in erster Linie für die   2,2.2-    Trichloräthyl-, ferner die 2-Jodäthyl- oder die in diese umwandelbare 2-Bromäthylgruppe und   Ro    insbesondere für die Phenacylgruppe steht, gegebenenfalls nach Umwandlung einer dieser Gruppen, wie der 2-Bromäthyl- in die 2-Jodäthylgruppe.



  durch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. Zink in Gegenwart von   90C/c-iger    wässriger Essigsäure, und eine Gruppe der Formel -C(   = O)-OR0e    , worin R        in erster Linie für die 4,5-Dimethoxy-2-nitro- benzylgruppe steht, durch Bestrahlen mit Licht, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man in Gegenwart von Wasser arbeitet oder aufarbeitet.



   Das gegebenenfalls als Zwischenprodukt gebildete 4,4 Dimethyl-5-thia-2, 7-diazabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-on, welches insbesondere bei der nicht-reduktiven Spaltung einer Gruppe der Formel   -C(=O)-XO    im Zwischenprodukt der Formel XIV, worin   X0    die Gruppe der Formel   OR    darstellt, ferner auch bei der Spaltung einer Gruppe der Formel   = = O)-XO, worin X0 die Gruppe der Formel -O-R"    darstellt, mit Hilfe eines stark-reduzierenden Metallsalzes, auftritt, kann durch erschöpfende Reduktion in das gewünschte   3-lsopropyl-4-thia-2,    6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-7-on übergeführt oder dann aus einem Gemisch mit letzterem abgetrennt werden.

  Man verwendet zur Reduktion der Kohlenstoff-Stickstoff- Doppelbindung im 4,4-Dimethyl-5thia-2, 7-diazabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-on, die unter gleichzeitiger Umlagerung zum   3-lsopropyl-4-thia-2,    6diazabicyclo [3.2.0] heptan-7-on verläuft, vorzugsweise chemische Reduktionsmittel, in erster Linie reduzierende Metalle oder Metallverbindungen, wie die obgenannten, vorzugsweise in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, insbesondere Zink in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, oder eines Alkohols.

  Ein Gemisch des 3-Isopropyl4-thia-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-7-ons und des 4,4 Dimethyl-5-thia-2, 7-diazabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-ons, wie es in erster Linie bei einer reduktiven Spaltung der Gruppe der Formel -C(=   O)-XO    in einem Zwischenprodukt der Formel XIV, worin   XO    eine Gruppe der   Formel -OR0a    bedeutet.



  entstehen kann, wird nach an sich bekannten Trennmethoden, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren in die Einzelverbindungen aufgetrennt.



   Die Oxydation von Verbindungen der Formeln XV und XVI kann mit Hilfe von, zur Herstellung von Disulfidverbindungen üblicherweise verwendeten Oxydationsmitteln, wie Sauerstoff oder Wasserstoffperoxyd (vorzugsweise in Gegenwart von Schwermetallsalzen, wie   Kupfer-ll-    oder   Eisen-llI-    salzen, z.B. -halogeniden oder -sulfaten, als Katalysatoren), Halogen, insbesondere Jod, Hypohalogeniten, wie Alkalimetallhypohalogeniten Eisen-III-chlorid, oder Schwermetall-, wie Bleiacylaten, z.B. Bleitetraacetat, üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Aethanol, Aceton oder Essigsäure, und gegebenenfalls von Wasser vorgenommen werden.



   Üblicherweise führt man Acylgruppen nach dem oben beschriebenen Verfahren in die Aminogruppen des rohen Disulfids ein, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem Derivat davon, z.B. einem Halogenid, gegebenenfalls stufenweise und/oder in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels oder basischen Mittels. Dabei können gegebenenfalls vorhandene Isopropyliden- oder   1 -Isobutylidengruppen    vorgängig oder gleichzeitig abgespalten werden.



   Als Reduktionsmittel, die man gleichzeitig bei der Behandlung einer Verbindung der Formel XVII, worin   RO    eine Acylgruppe   Aco    und   Ro    Wasserstoff bedeuten, mit Aethylenoxyd einsetzt, kommen z.B. die obgenannten chemischen Reduktionsmittel in Frage, wobei man die Reaktion in neutralem oder schwach-saurem Medium durchführt. Besonders geeignet als Reduktionsmittel ist Zink, das man in Gegenwart von wässriger Essigsäure einsetzt.



   Auf irgendeiner geeigneten Stufe in der Herstellung der Ausgangsstoffe können an Zwischenprodukten Zusatzmassnahmen durchgeführt werden, mittels welchen sie in andere Zwischenprodukte des gleichen Typs umgewandelt werden können; Zusatzmassnahmen dieser Art werden z. B. nach den oben beschriebenen, bei Endstoffumwandlungen angewandten Verfahren durchgeführt. In einem Ausgangsmaterial der Formel II kann man z.B. in einem 2-Bromäthylrest   RA, z. B.    durch Behandeln mit einem Alkalimetalljodid, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, das Brom- durch ein Jodatom austauschen.



   Bei der Herstellung der Ausgangsstoffe können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnhemende freie funktionelle Gruppen in den Reaktionsteilnehmern, z.B. freie Hydroxy-. Mercapto- und Aminogruppen   z.B.    durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, und freie Carboxylgruppen z.B.



  durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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 oder, insbesondere pharmazeutisch anwendbaren, Salzen davon verwendet werden, in welchen   Rs    einen Acylrest Ac einer organischen Carbonsäure darstellt und R2 für Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen abspaltbaren, mit der    -C( O )-O-Gruppe eine veresterte Carboxylgruppe bildenden    Rest darstellt. Verbindungen dieser Art sind gegen Mikroorganismen, wie gram-negative Bakterien, z.B. gegen Staphylococcus aureus (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,02 g/kg p.o., vorzugsweise von etwa 0,001 bis etwa 0,01 g/kg p.o.), und gram-negativen Bakterien, z. B. gegen Escherichia coli (z.

  B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg p.o., vorzugsweise von etwa 0,005 bis etwa 0,04 g/kg p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien wirksam. Diese Verbindungen können deshalb entsprechend, z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden. Verbindungen der Formel XVIII, worin R2 für einen, mit der -C( = O)-C-Gruppierung eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest darstellt, und/oder worin funktionelle Gruppen in einem Acylrest Ac abgewandelt sind, können in einfacher Weise in pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel XVIII umgewandelt werden.

 

   Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäuren), sowie den Acylrest eines Kohlensäu   rehalbderivats    dar.



   Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen, in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder  totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure oder 7 Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats.



   Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6 Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener Acylrest Ac' ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
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 worin n für 0 steht und   Rl    einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder eines gegebenenfalls substituierten Heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht,   Rl    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters,

   eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierten Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste   Rll    und   R111    Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht,   Rl    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters bedeutet,   R"    eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppe,

   eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R"' für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste R' und R" eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R"' Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht,   Rl    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und   R"    und   R"'    zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht,

   und   Rl    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters,   Rll    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest und   R"'    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   In den obgenannten Acylgruppen der Formel Ib steht   z.B.    n für 0 und   Rl    für eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1 Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B.



  Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substi   tuierte    Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkoxy, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl- und/oder Phenylgruppen, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppen, wie eine 4-Isoxazolyl-, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B.

  Chlor enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1,   Rl    für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Amino, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-,   1-Imidazolyl-    oder   1 -Tetrazolylgruppe,    eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy oder Phenyloxygruppe, eine Niederalkylmercapto- oder Niederalkenylmercaptogruppe, eine gegebenenfalls, z.

  B. durch Niederalkyl, substituierte Phenylmercapto-, 2-Imidazolylmercapto- oder   1 ,2,4-Triazol-3-ylmercaptogruppe,    eine Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan- oder gegebenenfalls, z. B. durch Phenyl, Nsubstituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und   Rll    und   R"1    für Wasserstoff, oder n für, 1,   Rl    für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, R" für eine Amino- oder Cyangruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B.

  Alkalimetallsalzform vorliegende Carboxyl- oder Sulfoaminogruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy- oder Phenyloxygruppe, und   RlI'    für Wasserstoff, oder n für 1,   Rl    und   R11    je für ein Halogen-, z. B. Bromatom, oder eine Niederalkoxycarbonyl-, z. B. Methoxycarbonylgruppe, und   R'l'    für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppen R',   R    und   Rlll    für eine Niederalkylgruppe stehen.



   Die obigen Acylgruppen können z.B. durch den Rest der Formel   Rlv-(CmH2m)-Ct =    0)- dargestellt werden, worin m für 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1, steht und ein Kohlenstoffatom eines, vorzugsweise unverzweigten, Alkylenrestes der Formel   -(CmH2m)-    z. B. durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Oxogruppe, z.B. durch eine oder obgenannten Gruppen dieser Art, substituiert sein kann, und worin   RlV    einen, gegebenenfalls im Kern, z. B. wie der obige Alkylenrest, sowie durch Nitro- oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen substituierten aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff-, wie Phenyl- oder Cycloalkylrest, oder eine, gegebenenfalls, z.

  B. wie der obige aromatische oder cycloaliphatische Rest, substituierte heterocyclische Gruppe, vorzugsweise aromatischen Charakters, wie eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl- oder Isoxazolylgruppe, ferner eine, durch einen, gegebenenfalls wie angegeben substituierten, aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, z. B. aromatischen Charakters, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet. Solche Acylreste sind z. B. 2,6-Dimethoxybenzoyl-, Tetrahydronaphthoyl-,   2-Methoxy-naphthoyl-,2-Aethoxy-    naphthoyl-, Cyclopentylcarbonyl-,   a-Amino-cyclopentyl-    carbonyl- oder   a-Amino-cyclohexylcarbonyl-    (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe, z. 

  B. einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegenden, Sulfoaminogruppe oder einer, vorzugsweise durch den Rest eines Kohlensäurehalbesters, wie den 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-, Phenacyloxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrest, acyliertem Aminogruppe), Benzyloxycarbonyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-, 2-Phenyl-5methyl- 4-isoxazolylcarbonyl-, 2- (2-Chlorphenyl) -5-methyl4- isoxazolylcarbonyl-, 2- (2,6-Dichlorphenyl) -5-methyl-4isoxazolylcarbonyl-, Phenylacetyl-, Phenacylcarbonyl-, Phenyl  oxyacetyl-, Phenylthioacetyl-, Bromphenylthioacetyl-, 2 Phenyloxypropionyl-, a-Phenyloxy-phenylacetyl-,   a-Methoxy-    phenylacetyl-, a-Aethoxy- phenylacetyl-,    -Methoxy-3,    4dichlor-phenylacetyl-, a-Cyan-phenylacetyl-, Phenylglycyl (gegebenenfalls mit, z.B.

   wie oben beschrieben, substituierter Aminogruppe), Benzylthioacetyl-, Benzylthiopropionyl-, a Carboxyphenylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in Salzform oder in veresterter Form vorliegender, Carboxylgruppe), 2-Pyridylacetyl-, 4-Amino-pyridiniumacetyl-, 2-Thienylacetyl-,   a-Carboxy-2-thienylacetyl-    oder a Carboxy-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell, z. B.



  wie oben beschrieben, abgewandelter Carboxylgruppe), a Cyan-2-thienylacetyl-, a-Amino-2-thienylacetyl- oder a Amino-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben beschrieben, substituierter Aminogruppe), 3-Thienylacetyl-, 2 Furylacetyl-, 1-Imidazolylacetyl-,   1 -Methyl-5-tetrazolylacetyl-,    3-Methyl-2- imidazolylthioacetyl- oder 1,2,4-Triazol-3-ylthioacetylgruppe. Ein Acylrest ist z. B. auch eine Gruppe der Formel   C0H2+3-C(=O)-oder      CnH2n¯1-C(=O)-,    worin n für eine ganze Zahl bis 7 steht und die Kette gerade oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen und/oder z.

  B. durch Halogenatome, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppen, freie oder substituierte Aminogruppen, oder Oxo-, Azido- oder Nitrogruppen, substituiert sein kann, z.B. eine Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Acrylyl-, Crotonoyl-, 3-Butenoyl-, 2-Pentenoyl-, Methoxyacetyl-, Methylthioacetyl-, Butylthioacetyl-, Allylthioacetyl-, Chloracetyl-, Bromacetyl-, Dibromacetyl-, 3-Chlorpropionyl-, 3-Brompropionyl-, Aminoacetyl-, 5-Amino-5-carboxy-valeryl (gegebenenfalls mit substituierter Amino- und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), Azidoacetyl-, Carboxyacetyl-, Methoxycarbonylacetyl-, Aethoxycarbonylacetyl-, Bismethoxycarbonylacetyl-, N-Phenylcarbamoylacetyl-, Cyanacetyl-, a-Cyanpropionyl- oder 2-Cyan-3dimethylacrylylgruppe, ferner ein Rest der Formel   RV-NH-C(=    0)-,

   worin Rv einen gegebenenfalls 6-Aminopenam-3- carbonsäure- oder 7-Amino-ceph (3)em-4-carbonsäureverbindungen enthaltender Acylrest, wie einen der obgenannten Acylreste dieser Art, z. B. einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B. den 4-Hydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, 3-Hexenoyl-, 5-Amino-5-carboxyvaleryl-, n-Butylmercaptoacetyl- oder Allylmercaptoacetyl-, und insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3- carbonsäure- oder 7-Amino-ceph (3) em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie einen der obgenannten Acylreste dieser Art, z. B. den 2-Chloräthylcarbamoyl-, Cyanacetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit, z.

  B. wie oben beschrieben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl-,   a-Amino-2-thienylacetyl-    (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben beschrieben, substituierter Aminogruppe), 1 -Aminocyclohexylcarbonyl- (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben beschrieben, substituierter Aminogruppe) oder den a-Carboxy-phenylacetyl- oder   a-Carboxy-2-thienylacetylrest    (gegebenenfalls mit substituierter Carboxylgruppe), oder einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, oder reduktiv, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie den tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Jodäthoxycarbonyl- oder den in letzteren überführbaren 2-Bromäthoxy   carbonylrest steht.   



   Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
Eine Lösung von 1,94 g 7ss-Phenylacetylamino- ceph-3-em4-carbonsäure- diphenylmethylester in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird   auf - l50abgekühlt,    dann mit 3,86 ml absolutem Pyridin und 31,6 ml einer   8%-igen    Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten   bei - 100 und    während weiteren 30 Minuten   bei -5"gerührt.    Man kühlt die goldgelbe Lösung   auf -20"ab    und gibt 26,8 ml absolutes Methanol so rasch zu, dass die Innentemperatur nicht über    -IO"ansteigt.    Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei - 100 gerührt,

   während einer weiteren Stunde bei   25-30"stehengelassen    und dann unter starkem Rühren mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Kaliumhydrogenphosphatlösung versetzt. Man stellt den pH-Wert des zweiphasigen Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von 20 %-iger Phosphorsäure auf 2, rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit zwei Portionen von je 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.



   Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt; der ölige Rückstand wird auf eine Säule auf 110 g Silikagel   (5 %    Wassergehalt) aufgetragen. Man eluiert mit Methylenchlorid Phenylessigsäuremethylester und mit Methylenchlorid, enthaltend 3% Essigsäuremethylester den   7ssAmino-ceph-3-    em-4-carbonsöure-diphenylmethylester der Formel
EMI13.1     
 den man durch Lösen in einer kleinen Menge Methylenchlorid und versetzen der Lösung in der Wärme mit Diäthyläther kristallisiert (nadelförmige Kristalle), mit kaltem Diäthyläther wäscht und trocknet,   F.153-154 ;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf=0,50 (System: Toluol/Aceton   4:1),    Rf=0,65 (System:

  Toluol/Aceton 2:1), Rf=0,40 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) und Rf= 0,33 (System Toluol/Diäthyläther 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Amin=257      mj± (r= 8150) und Äwn=245      m,u(E=7730)    (in Methylenchlorid) und   Amin    = 255   m,u (e= 5500) und      Amin 236      my      (E= 4650)    (in   95%    Aethanol); 

  Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei   2,91 2,97u,       5,61,u,5,78y, 6,11y, 7,14j4 8,1514 8,29u, 9,14und9,83(in    Methylenchlorid) und bei   2,99,u,5,65,u,5,77y,6,08,u,7,14,*z,      7,74y,      7,8414      8,08,u,      8,53cm,      9,14 9,851' und    10,35 (in Mineralöl).



      Beispiels   
Eine Lösung von 0,955 g 7ss- (N-Phenylacetyl-amino) ceph-3-em-4- carbonsäure in 60 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,720 g Trimethylchlorsilan und 0,474 g absolutem Pyridin versetzt. Man rührt während 60 Minuten bei Zimmertemperatur, kühlt das Gemisch auf   unter - 200 ab,    und  gibt dann nacheinander eine Lösung von 3,20 g absolutem Pyridin in 30 ml absolutem Methylenchlorid und 23,4 ml einer   8 %-igen    Lösung von Phosphorpentachlorid in absolutem Methylenchlorid zu. Man rührt während 60 Minuten bei -    100      bis - 120    kühlt erneut auf   etwa 200 ab    und lässt dann 15 ml absolutes Methanol zufliessen.

  Man rührt während 25 Minuten   bei -104    dann während 35 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 15 ml Wasser zu, erhöht den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von Triäthylamin von 1,8 auf 2,2 und rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur. Der pH-Wert wird durch erneute Zugabe von Triäthylamin auf 3,8 erhöht, das zweiphasige Gemisch wird während 90 Minuten unter Kühlen im Eisbad gerührt und ann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Methanol, Methylenchlorid und Di äthyläther gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet.



  Man erhält so die 7ss-Amino-ceph-3-em- 4-carbonsäure der Formel
EMI14.1     
 in amorpher Form; das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Beispiel 3
Man übergiesst 0,380 g 7ss-Amino-ceph-3-em- 4-carbonsäure- diphenylmethylester mit 2 ml Anisol und 8 ml absoluter Trifluoressigsäure, lässt die klare Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit etwa 20 ml absolutem Toluol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird noch zweimal zusammen mit Toluol zur Trockne genommen und dann in 5 ml Methanol, 5 ml Diäthyläther und 0,5 ml Wasser suspendiert.



  Der pH-Wert der Suspension wird durch tropfenweise Zugabe einer 5 %-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 3,5 eingestellt; man lässt während 30 Minuten im Eisbad stehen und filtriert den feinen Niederschlag mit Hilfe einer geeigneten Glasfilternutsche. Der schwach beige-gefärbte Filterrückstand wird mit einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid, dann mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck bei   35 0getrocknet.    Die so als feines mikrokristallines Pulver erhältliche 7ss-Amino-ceph-3-em-   4-carbonsäure    zersetzt sich bei   2150;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod):   Ruf=0,12    (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf= 0,28 (System:

   n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 40:24:6:30) und Rf = 0,21 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol /Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei   3,121', 3,801', 4,121'    (Schulter),   4,92,u,5,54y,6,05,u    (Schulter),   6,191', 6,551', 7,051', 7,421',      8,23, 8,79, 9,55y, 12,08LL, 12,691c und 13,041'.   



   Die in den vorangegangenen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:
Man führt 15 ml eines Sulfonsäuretyp-Ionenaustauschers   (HO-Form(    durch Behandeln mit einer Lösung von 5 ml Tri äthylamin in 100 ml Wasser in die Triäthylammoniumsalz-Form über, wäscht die Kolonne mit 300 ml Wasser neutral und behandelt mit einer Lösung von 2 g des Natriumsalzes von Penicillin-G in 10 ml Wasser und eluiert darauf mit Wasser. Ein Volumen von 45 ml wird entnommen und bei einem Druck von 0,01 mm Hg lyophilisiert. Das so erhaltene rohe Triäthylammoniumsalz von Penicillin-G wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.



   Eine Lösung des so erhältlichen Penicillin-G-triäthylammoniumsalzes in einem Gemisch von 40 ml Methylenchlorid und 40 ml Tetrahydrofuran wird   auf - l00gekühlt    und langsam unter Rühren mit 2,9 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt während 90 Minuten   bei - 50 bis      0 0    versetzt dann mit einer Lösung von 0,395 g Natriumazid in 4 ml Wasser und rührt das Gemisch während 30 Minuten   bei -5"bis      09    Man verdünnt mit 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft.

  Man erhält so das amorphe Penicillin-G-azid, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,051', 4,711', 5,621',    5,80 ,5,94 ,6,69  und 8,50.



   Eine Lösung von 1,72 g des Penicillin-G-azids in 30 ml Benzol wird mit 1,5 ml   2,2,2-Trichloräthanol    versetzt und während 25 Stunden bei   70"gerührt.    Während den ersten 15 Minuten wird eine regelmässige Entwicklung von Stickstoff festgestellt und nach einigen Stunden scheidet sich das Produkt aus der Lösung ab. Man verdünnt unter Rühren mit 60 ml Hexan, kühlt und filtriert nach 15 Minuten. Der Filterrückstand wird mit einem   2:1-Gemisch    von Benzol und Hexan und mit kaltem Aether gewaschen.

  Man erhält so das reine 2,2 Dimethyl-6ss- (N-phenylacetyl-amino) -3- (N-2,2,2-trichlor äthoxycarbonylamino) -penam, das bei   223-223,5 schmilzt;      [a] D0 = +172 (c= 1,018 in Aethanol); Infrarotabsor-   
D ptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,04Cc, 5,61, 5,77c, 6,97Cl, 6,70y, 8,30Cc, 9,17Cc, 9,62c und    11,85 .



   Man kann das Produkt auch erhalten, indem man 0,03 g des Penicillin-G-azids in 2 ml Benzol während 20 Minuten auf   70"    erwärmt, durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck das   3-Isocyanato-2, 2-dimethyl-6ss-    (Nphenylacetyl-amino) -penam; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):   chrakteristische    Banden bei   3,06,u,4,48u,      5,62CL, 5,961c    und   6,701';    erhält und dieses durch Umsetzen mit 2,2,2-Trichloräthanol in das gewünschte 2,2-Dimethyl-6ss- (Nphenylacetyl-amino) -3-   (N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-    amino) -penam überführt.



   Eine Lösung von 11,0 g 2,2-Dimethyl-6ss- (N-phenylacetylamino) -3- (N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino) -penam in einem Gemisch von 240 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 25,6 ml Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei   - 100mit    166 ml einer 10%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und anschliessend während 30 Minuten bei   00 gerührt.    Dann gibt man unter starkem Kühlen   (- 10    120 ml absolutes Methanol zu und rührt während 2 Stunden weiter.

  Man versetzt mit 80 ml Wasser, stellt den pH-Wert (in mit Wasser verdünnten Proben gemessen) mit etwa 9 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 3,3 und lässt während einer Stundebei   00 und    während einer weiteren Stunde bei   20"reagieren.    Man giesst dann unter Rühren auf 500 ml einer 1-m. wässrigen Dikaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung aus und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 50 %iger wässriger Trikaliumphosphatlösung von 6,5 auf 7,0 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid gewaschen; die drei organischen Lösungen werden je zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. 

  Der kristalline Rückstand wird in 40 ml eines 1:1-Gemisches von Benzol und Hexan aufgenommen; das Gemisch wird während 15 Minuten bei   0     gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält so das 6ss     Amino-2, 2-dimethyl-3- (N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-    amino) penam, das bei   179-180(korr.)    schmilzt;

  Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden (in Methylenchlorid) bei   2,901', 5,581', 6,621', 7,171', 7,271', 8,321', 8,461',      8,821', 9,251'    und   9,621';    (in Nujol) bei   2,95,u,3,01,u,3,11,u,      5,641', 5,801', 6,351', 7,601', 7,871', 8,001'; 8,27,u,8,65,u,8,70,u,      9,16,u    und   9,57,u;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Ruf=0,17    (im System Toluol/Aceton 8:2) und Rf = 0,43 (im System Toluol/Aceton 6:4); charakteristische Gelbfärbung mit Ninhydrin-Collidin (freie Aminogruppe).



   Ein Gemisch von 0,05 g 6ss-Amino-2,2-dimethyl-3- (N   2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)    -penam und 0,1 g Zinkstaub in 2 ml eines 1: 1-Gemisches von Aceton und Wasser wird nach Zugabe von 0,2 ml Essigsäure bei   200während    einer Stunde mit 45 kHz (Ultraschall) filtriert, dann mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit 50 ml Essigsäureäthylester, trocknet den organischen Extrakt über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert und man erhält so das 3-Isopropyl-4-thia-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-7-on,   F. 151-155";    Dünnschichtchromatogramm: Rf=0,17 (System: Toluol/Aceton 8:2) und Rf=0,38 (System: Toluol/Aceton 6:4).



   Im obigen Verfahren kann anstelle der Essigsäure 0,2 g Ammoniumchlorid oder 0,2 g Pyridinhydrochlorid verwendet werden.



   Eine Lösung von 1,64 g 3-Isopropyl-4-thia-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-7-on in 33 ml eines   1:1-Gemisches    von Essigsäure und Wasser wird innerhalb von 10 Minuten mit 71,7 ml einer 0,5-n. Lösung von Jod in Aethanol versetzt, während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der unter Hochvakuum getrocknete Rückstand wird in 90 ml Acetonitril suspendiert und bei 0 mit 4,5 ml Pyridin und 4,5 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Man lässt während 15 Minuten bei   O"und    während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem Druck ein.

  Man trituriert während 30 Minuten mit 10 ml eines   1:1-Gemisches    von Dioxan und Wasser und nimmt den Rückstand in Essigsäure äthylester auf; die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

  Der ölige Rückstand wird an 100 g reinem Silikagel chromatographiert; das ölige Bis- [cis-2-Oxo-3ss- (Nphenylacetyl-amino) -4ss-azetidinyl] -disulfid wird mit einem   19:1-Gemisch    von Essigsäureäthylester und Aceton eluiert und durch Lyophilisieren in eine feinpulvrige amorphe Form umgewandelt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf-0,36    (System: Essigsäureäthylester/ Aceton   1:1),    Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,08 ,5,62 ,5,97  und   6,511'.   



   Die obige Disulfidverbindung kann ebenfalls wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 0,317 g 3,3-Dimethyl-4-thia-2, 6diazabicyclo [3.2.0] heptan-7-on in 3,0 ml Methylenchlorid wird mit 0,254 g Jod in 12,0 ml Benzol versetzt; dabei entsteht sofort ein voluminöser brauner Niederschlag. Das Gemisch wird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur ab und zu geschüttelt, dann filtriert und der Filterrückstand mit Benzol und Pentan gewaschen und in 8,0 ml Acetonitril suspendiert.



  Die Suspension wird mit 2,0 ml Pyridin versetzt, wobei man eine klare gelbe Lösung erhält, die man auf +   l00abkühlt    und tropfenweise unter Rühren mit 0,4 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck auf ein Gewicht von 1,9 g konzentriert. Der gelbe syrupartige Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen, dann eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol, Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Das Bis [cis-2-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-amino) -4ss-azetidinyljdisulfid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton und Methylenchlorid bei   152-155"    (Analysenpräparat:   156,5-158,5.   



   Eine Lösung von 0,35 g Bis- [cis-2-oxo-3ss- (N-phenylacetylamino) -4ss-azetidinyl] -disulfid in 16 ml 9:1-Gemisch Essigsäure und Wasser wird bei etwa Somit etwa 3,2 g Aethylenoxyd, dann mit 3,5 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bei etwa Spund während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht den Filterrückstand mit Aceton nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in etwa 150 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.



  getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit einem in analoger Weise aus 0,58 g des Bis- [cis-2-oxo-3ss (N-phenylacetyl-amino) -ss-azetidinyl] -disulfid erhaltenen Rohprodukt an 50 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit einem   19:1-Gemisch    von Essigsäureäthylester und Aceton das 4ss- (2-Hydroxyäthylmercapto) -3ss- (N-phenylacetylamino) -azetidin-2-on als einheitliches Produkt, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyl    äther bei 141-142"schmilzt; [a] 20 = +440t20(c=0,571
D    in Aethanol); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf 0,45 (System: Essigsäureäthylester/ Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei   3,011 < , 5,681', 6,011', 6,43 < '    und   6,52,u.   



   Eine Lösung von 0,61 g 4ss- (2-Hydroxyäthylmercapto)    3ss    (N-phenylacetyl-amino) -azetidin-2-on in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei   O"tropfenweise    mit 1,38 g Chlorameisensäure- 2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Tetrahydrofuran, dann mit 1,06 g Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten bei   O"und    während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein.

  Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silikagel chromatographiert; man eluiert das 3ss- (N-Phenylacetyl-amino) -4ss- [2 (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmercapto] -azetidin2-on mit einem   1:1-Gemisch    von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester. Das Produkt wird nach Kristallisieren und einmaligem Umkristallisieren aus Diäthyläther in Form von farblosen Nadeln erhalten,   F.99-101      Dünnschichtchromato-    gramm (Silikagel): Rf¯0.46 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod);   [&alpha;]D    20 =   +3"+2"(c=0,518    in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,881', 5,581', 5,641',      5928    und   6,621'.   



   Ein Gemisch von 1,0 g 3ss- (N-Phenylacetyl-amino) -4ss [2-   (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)    -äthylmercapto] azetidin-2-on und 3,0 g Glyoxylsäure-tert.-butylester- hydrat in 50 ml Benzol wird unter Abscheiden von Wasser während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zweimal mit je 25 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den a-Hydroxy   a-    {2-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-amino) -4ss- [2- (2,2,2-trichlor äthoxycarbonyloxy) -äthylmercapto] - 1-azetidinyl} -essigsäure-tert. -butylester, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

 

   Der nach dem vorstehenden Verfahren erhältliche rohe   oc-      Hydroxy-cw-      { 2-oxo-3ss-    (N-phenylacetyl-amino) -4ss-[2 (2,2.2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmercapto]   -1-azetidi-     nyl} -essigsäure-tert.-butylester wird in 20 ml eines 1:1 Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran gelöst und bei   - l00tropfenweise    mit 0,54 ml Pyridin in 2 ml Dioxan und 0,48 ml Thionylchlorid in 10 ml eines   1:1-Gemisches    von Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt.

  Das Reaktionsgemisch wird während 30   Minuten bei - lO0bis -S0und    während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit dem   a-Chlor-o-    {2oxo-3ss- (N-phenylacetyl-amino) -4ss-[2- (2,2,2-trichlor äthoxycarbonyloxy) -äthylmercapto] - 1 -azetidinyl} -essigsäure-tert.-butylester eingedampft; das Produkt wird im Rohzustand weiterverarbeitet.



   Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhältlichen rohen   a-Chlor-a-    {2-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-amino) -4ss-[2 (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmercapto] -1 azetidinyl} -essigsäure-tert.-butylesters in 30 ml eines 1:1 Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 1,15 g Triphenylphosphin und 0,35 ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei 50  erwärmt, dann zur Trockne eingedampft.

  Der Rückstand wird an 30 g reinem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem   1:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester den   a-      {2-Oxo-3ss    (N-phenylacetyl-amino) -4ss [2-   (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)    -äthylmercapto] -1   azetidinyl}-&alpha;-triphenylphosphoranyliden-    essigsäure-tert.butylester eluiert, welcher mit etwas Triphenylphosphinoxyd verunreinigt ist und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklung mit Jod) gereinigt werden kann,   Rf-0,57    (System: Toluol/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,00CL, 3,421, 5,68Cc, 5,97Cc, 6,10tc    und   6,65,u.   



   Ein Gemisch von 0,225 g   0'-    {2-Oxo-3ss- (N-phenylacetylamino)- 4ss-[2-   (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-    äthyl   mercapto]-l-azetidinyl)    -a-triphenylphosphoranyliden- essigsäure-tert.-butylester in 10 ml eines   9:1-Gemisches    von Essigsäure und Wasser wird mit 3,0 g Zinkstaub versetzt und während 45 Minuten bei 15  gerührt. Man filtriert und dampft das Filtrat ein; der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Man erhält so den a-[4ss- (2-Hydroxyäthylmercapto) -2-oxo3ss- (N-phenylacetyl-amino)   - 1-azetidinyl]    -a-triphenylphosphoranyliden- essigsäure-tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod):   Rf-0,24    (System: Toluol/Aceton 1:1).



   Ein Gemisch von 0,221 g des rohen   a-[4ss-    (2-Hydroxy äthylmercapto)-2-oxo-3ss-   (N-phenylacetylamino)- 1 -azetidi-      nyl]-a-    triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylesters in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgenommen; die organische Lösung wird dreimal mit je 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der ölige Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographiert; der gewünschte   7ss-    (N-Phenylacetylamino) -ceph-3-em-4carbonsäure- tert.-butylester, der sich durch Ringschluss aus dem intermediär erhaltenen und nicht isolierten   &alpha;-[4ss-Formyl-      methylmercapto -2-oxo-3ss-    (N-phenylacetyl-amino) -1azetidinyl]- a-triphenylphosphoranyliden- essigsäure-tert.butylester bildet, wird mit einem   4:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und schmilzt nach Kristallisieren aus Diäthyläther bei   149-151 ;      [&alpha;]D20   =   +85 #2 (C=0,45    in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf¯0,48 (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in reinem Aethanol): 258   my;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,00CL, 3,48c, 5,62, 5,81Cc, 5,93c,    6,101 , 6,671 , 7,151 , 7,311 , 7,701 , 8,651  und   9,031'.   



   Ein Gemisch von 0,03 g   7ss-    (N-Phenylacetyl-amino) -ceph3-em- 4-carbonsäure- tert.-butylester und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit je 5 ml eines Gemisches von Benzol und Chloroform zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel chromatographiert und die   7ss-    (N-Phenylacetyl-amino) -ceph-3-em- 4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend   5%    Aceton, eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Entwicklung mit Jod): Rf = 0,47 (System:   n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser    40:24:6:30).



   Eine Lösung von 1,275 g 7ss-Phenylacetylaminoceph- 3em-4-carbonsäure in 5 ml Methanol und 20 ml Dioxan wird mit einem   Überschuss    von Diphenyldiazomethan versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen.



  Man versetzt das rotgefärbte Reaktionsgemisch mit einer kleinen Menge Essigsäure und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der ölige gelbliche Rückstand wird in wenig Methylenchlorid aufgenommen und in der Wärme mit Diäthyläther versetzt. Der farblose Niederschlag (verfilzte Nadeln) wird abfiltriert, mit Diäthyläther, dann mit Pentan gewaschen und getrocknet; man erhält so den 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäure- diphenylmethylester, F.



     163,5164,5q      [&alpha;]D      20    =   +30o+ 1 (c=0,968    in Dioxan); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf=0,55 (System: Toluol/Aceton 4:1), Rf=0,35 (System: Toluol/Aceton 9:1) und Rf=0,40 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max = 258   m    (c=    6100 und   #min= 240m (#= 5250)   (in Methylenchlorid) und 259 m    (e=6050) und #min=239 = m,u (±=4950) (in 95% Aethanol);    Infrarotabsorptionsspektrum:

   charakteristische Banden bei   2,901', ,1', 5,761', 5,911', 6,091', 6,661', 7,131', 8,121', 8,631',    9,07 , 10,43  und 12,22  (in Methylenchlorid) und bei   3,011',      5,601', 5,821', 6,041', 6,081'    (Schulter),   6,511' und      7,13,u    (in Mineralöl).



   Beispiel 4
Eine Lösung von 1,94 g   7a-Phenylacetylamino-3-cephem-    4-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird   auf - 150abgekühlt    und mit 3,86 ml absolutem Pyridin und 31,6 ml einer 8 %-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt. Man rührt während 30 Minuten   bei - 100und    während 30 Minuten bei -5 , kühlt die goldgelbe Lösung auf   - 200 ab    und gibt dann 26,8 ml absoluten Methanol so zu, dass die Temperatur nicht bis   über - l00ansteigt.    Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei 25  belassen, dann unter starkem Rühren mit 80 ml einer 0,5-molaren Kaliumdihydrogenphosphatlösung versetzt.



  Man stellt den pH-Wert des zweiphasigen Reaktionsgemisches durch Zugabe von einigen Tropfen konzentrierter Phosphorsäure auf 2,0, trennt nach 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur die Phasen und wäscht die wässrige Lösung zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit zwei Portionen von je 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

 

  Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein; der ölige Rückstand wird in 2 ml Essigsäureäthylester gelöst, mit 1,1   g 4-Methylphenylsulfonsäure in    15 ml Essigsäureäthylester versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit Diäthyläther verdünnt.

  Der weisse kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet und ergibt das 4-Methylphenylsulfonsäuresalz des 7ss-Amino  3-cephem- 4-carbonsäure-diphenylmethylesters,   F. 135-136    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,67 (System: Chloroform/Aethanol 50:50), Rf=0,55 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), und   Rf    0,69 (System: n Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95   Sc-igem    wässrigem Aethanol):   Ämax =215      m       (e=    8400) und   256mm      (e=4000),      undrnjn=238      m,u(e=    3350); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei   5,57/z,5,80,u,6,12y,6,47,1z,7,14,u,8,02,a,8,14,u,      8,341', 8,64 < ,, 8,841', 9,00 < ,, 9,691'    und   9,911'.   



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-ceph-3-em- 4carbonsäureverbindungen der Formel
EMI17.1     
 worin R2 für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest steht, oder Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ceph3-em-verbindung der Formel
EMI17.2     
   Aco    den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel behandelt, das gebildete Imidhalogenid durch Umsetzen mit einem Alkohol in den entsprechenden Iminoäther überführt und diesen durch Behandlung mit einer geeigneten Hydroxyverbindung spaltet
UNTERANSPRÜCHE
1.

  Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial R2 für einen organischen Silyloder Stannylrest, wie den Trimethyl-silylrest steht.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als   Imidhalogenid-bildendeMittelSäurechloride    oder -bromide von phosphorhaltigen oder schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren verwendet.



   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphoroxy-, Phosphortri- oder Phosphorpentahalogenide verwendet.



   4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphorpentachlorid verwendet.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel in Gegenwart einer Base durchführt.



   6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin als Base verwendet.



   7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin als Base verwendet.



   8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls halogeniertes oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisendes Niederalkanol verwendet.



   9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Methanol verwendet.



   10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Überschuss des Alkohols verwendet.



   11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Kühlen mit dem Alkohol behandelt.



   12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man den Iminoäther durch Behandeln mit Wasser oder einem wässrigen Gemisch eines organischen Lösungsmittels spaltet.



   13. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet. dass man den Iminoäther in einem sauren Medium spaltet.

 

   14. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet dass man bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5 spaltet.



   15. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte nicht isoliert.



   PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe   =      O)-OR,    für eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man in der genannten Verbindung der Formel I, die veresterte Carboxylgruppe durch Reduktion, Photolyse oder Solvolyse in die freie Carboxylgruppe überführt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. 3-cephem- 4-carbonsäure-diphenylmethylesters, F. 135-136 Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,67 (System: Chloroform/Aethanol 50:50), Rf=0,55 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), und Rf 0,69 (System: n Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50);

   Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 Sc-igem wässrigem Aethanol): Ämax =215 m (e= 8400) und 256mm (e=4000), undrnjn=238 m,u(e= 3350); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,57/z,5,80,u,6,12y,6,47,1z,7,14,u,8,02,a,8,14,u, 8,341', 8,64 < ,, 8,841', 9,00 < ,, 9,691' und 9,911'.

   PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-ceph-3-em- 4carbonsäureverbindungen der Formel EMI17.1 worin R2 für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest steht, oder Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ceph3-em-verbindung der Formel EMI17.2 Aco den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel behandelt, das gebildete Imidhalogenid durch Umsetzen mit einem Alkohol in den entsprechenden Iminoäther überführt und diesen durch Behandlung mit einer geeigneten Hydroxyverbindung spaltet UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial R2 für einen organischen Silyloder Stannylrest, wie den Trimethyl-silylrest steht.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Imidhalogenid-bildendeMittelSäurechloride oder -bromide von phosphorhaltigen oder schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren verwendet.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphoroxy-, Phosphortri- oder Phosphorpentahalogenide verwendet.

   4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphorpentachlorid verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel in Gegenwart einer Base durchführt.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin als Base verwendet.

   7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin als Base verwendet.

   8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls halogeniertes oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisendes Niederalkanol verwendet.

   9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Methanol verwendet.

   10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Überschuss des Alkohols verwendet.

   11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Kühlen mit dem Alkohol behandelt.

   12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man den Iminoäther durch Behandeln mit Wasser oder einem wässrigen Gemisch eines organischen Lösungsmittels spaltet.

   13. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet. dass man den Iminoäther in einem sauren Medium spaltet.

   14. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet dass man bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5 spaltet.

   15. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte nicht isoliert.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe = O)-OR, für eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man in der genannten Verbindung der Formel I, die veresterte Carboxylgruppe durch Reduktion, Photolyse oder Solvolyse in die freie Carboxylgruppe überführt.