CH556875A - Verfahren zur herstellung von 7-amino-2,2-dimethylceph (3)em-4-carbonsaeuren und estern. - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäuren und deren Estern der Formel I
EMI1.1     
 worin R2 für Wasserstoff, oder einen, zusammen mit der -C(= O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest R A steht, sowie Salzen von solchen Verbindungen.



      A
Ein Rest R 2 ist z. il. ein organischer Rest, der zusammen    mit der Carboxylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet; solche Reste können aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclische-aliphatische Reste sein.



   Der Rest R A kann auch einen, mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Silyl-, Germanyl- oder Stannylrest, insbesondere eine durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie die obgenannten, trisubstituierte Silyl-, sowie Stannylgruppe darstellen.



   Ein aliphatischer Rest ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Alkyl-, Alkenyloder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch ein   Niederalkinylrest,    der z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.

  B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercaptooder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenylniederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, oder Halogenatome, ferner durch Oxogruppen, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Azidogruppen, Acyl-, wie Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie in Salzform vorliegende Carboxylgruppen oder Niederalkoxycarboyl-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamyl-, oder Cyangruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen, wie Sulfamoylgruppen oder in Salzform vorliegende Sulfogruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest ist ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. eine mono-, di- oder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl-   oder -niederalkenylgruppe,    worin ein Cycloalkylrest z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während ein Cycloalkenylrest z. B.



  bis zu 12, wie 3-8, z. B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B.



  durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Der aromatische Rest ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen   Kohlenwasserstoffreste,    mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Der araliphatische Rest ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono- bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyloder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls,   z. E.    wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.



   Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclische-aliphatischen Resten sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, die gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclischaliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.



   Ein Niederalkylrest ist z. B. eine Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest   z.B.    eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methalallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z. B. eine   Proparg.yl-    oder 2-Butinylgruppe sein kann.



   Eine Cycloalkylgruppe ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl-, z. B. eine 2 Cyclopentyl-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder   3-Cycloheptenylgruppe.    Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, 1,1oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2-, oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, während eine   Cycloalkenyl-niederalkyl-    oder -niederalkenylgruppe, z. B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.

 

   Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest, während eine Biphenylylgruppe z. B. einen 4-Biphenylylrest darstellt.



   Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z. B. ein Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2- oder 3 Phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest.



   Heterocyclische Reste sind z. B. monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z. B. 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridyl-, ferner Pyridiniumreste, Thienyl-, z. B. 2-Thienylreste, oder   Fujyl-,    z. B. 2-Furylreste, oder bicyclische monoazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z. B. 2-Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z. B. 1-Isochinolinylreste, oder monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza- oder oxazacyclosche Reste aro  matischen Charakters, wie Pyrimidinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylreste.



  Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltende Niederalkyloder Niederalkenylreste.



   Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert. Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppen, sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy-, z. B. 2,2,2-Trichlor-, 2 Brom- oder 2-Jodäthoxygruppen, ferner Niederalkenyloxy-, z. B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z. B. Methylen-, Äthylen- oder Isopropylidendioxygruppen, Cycloalkoxy-, z. B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen, Phenyl-niederalkoxy-, z. B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, oder durch monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z.

  B. 2 Pyridylmethoxy-, Furyl-niederalkoxy-, z. B. Furfuryloxy-, oder Thienyl-niederalkoxy-, z. B. 2-Thenyloxygruppen, zu verstehen.



   Als verätherte Mercaptogruppen sind Niederalkylmercapto-, z. B. Methylmercapto-,   Sithylmercapto-    oder n-Butylmercaptogruppen, Niederalkenylmercapto-, z. B. Allylmer   captogrupp en,    Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmercapto-, z. B. Benzylmercaptogruppen, zu   nennen   
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.



   Substituierte   Aminogruppen    sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen darstellen. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkyl-amino-, z. B. Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino- oder Di äthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z. B.



  durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 4-Methylpiperazinogruppen. Substituierte Aminogruppen sind ferner Acylamino-, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino- oder Propionylaminogruppen, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder   Anunonium-    salzform, vorliegende Sulfoaminogruppen.



   Ein Niederalkanoylrest ist z. B. eine Acetyl- oder Propionylgruppe.



   Eine in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist z. B.



  eine in Alkalimetall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppe.



   Ein Niederalkoxycarbonylrest ist z. B. eine Methoxycarbonyl-,   Athoxycarbonyl-,    n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl- oder tert.-Pentyloxycarbonylgruppe.



   Gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppen sind z. B. N-Niederalkyl- oder   N,N-Diniederalkyl-carbamoyl-,    wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Diäthylcarbamoyl-, sowie N-Halogenniederalkyl-carbamoyl-, z. B. N-2 Chloräthylcarbamoylgruppen.



   Eine Sulfamoylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein und z. B. eine N-Niederalkyl-sulfamoyl-, wie N-Methyloder N,N-Dimethylsulfamoylgruppe darstellen. In Salzform vorliegende Sulfogruppen sind z. B. in Alkalimetall-, z. B.



  Natriumsalzform vorliegende Sulfogruppen.



   Ein Rest R A bildet zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppe vorzugsweise eine, unter neutralen oder sauren wässrigen schwach-basischen Bedingungen beim Behandeln mit einem reduzierenden Metall, mit einer reduzierenden Metallegierung, z. B. mit einem reduzierenden Metallamalgam, oder einem Metallsalz, beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, oder beim Behandeln mit einem sauren, sowie schwach basischen Mittel, oder unter neutralen Bedingungen hydrolytisch oder alkoholytisch leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe.



      A   
Ein organischer Rest R   2    ist z.   3.    die Gruppe R a welche einen 2-Halogen-niederalkylrest bedeutet, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat; ein solcher Rest bildet, zusammen mit der   -C(=O)-O-Gruppierung    eine, beim Behandeln mit einem reduzierenden Metall, einer reduzierenden Metallegierung, z. B. einem reduzierenden Me   tall am algam    oder einem Metallsalz unter neutralen oder schwach-sauren, wässrigen Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe. Der Rest R a kann ein, zwei oder mehrere Halogen-, z. B.

  Chlor-, Brom- oder   Jod-    atome, enthalten, wobei insbesondere 2-Chlor-, aber auch 2-Brom-niederalkylreste mehrere, vorzugsweise drei Chlorbzw. Bromatome enthalten, während ein   2-Jod-niederalkylrest    in erster Linie nur ein Jodatom aufweist. Der Rest R0a stellt insbesondere einen 2-Polychlor-niederalkyl-, wie 2-Polychlor äthylrest, in erster Linie den 2,2,2-Trichloräthylrest, sowie den 2,2,2-Trichlor-1-methyl-äthylrest, dar, kann aber auch z. B. einen 2-Brom-niederalkyl-, wie 2-Polybrom-niederalkyl-, z. B. den 2,2,2-Tribromäthyl-, ferner den 2-Bromäthylrest, oder einen 2-Jod-niederalkyl-, insbesondere den 2-Jodäthylrest, bedeuten.



   Eine weitere Gruppe   RA,    die zusammen mit der -C(=O) O-Gruppierung eine beim Behandeln mit einem der obgenannten metallischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethyl    gruppe R b . In dieser steht der Arylrest für einen bi- oder
0    polycyclischen, insbesondere aber einen monocyclischen, gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe.



  Substituenten solcher Gruppen sind z. B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z. B.



  Methyl-,   Äthyl-    oder Isopropyl-, ferner Trifluormethyl-, Phe   nyl-,    oder Phenyl-niederalkyl-, z. B. Benzyl- oder Phenyl äthylreste, oder funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z. B. Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl- oder   Äthoxycar-    bonyl-, ferner Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z. B. Halogenatome, oder verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-,   Äthoxy-,    n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder tert. Butyloxygruppen, und/oder gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkyl-, z. B. Dimethylamino- oder Diäthylamino-, oder Niederalkanoyl-amino-, z. B. Acetylaminogruppen.

 

   Der Methylteil eines Arylcarbonylmethylrestes R0b ist vorzugsweise unsubstituiert, kann aber auch einen organischen Rest, z. B. einen gegebenenfalls substituierten aliphati  schen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl-, z. B.



  Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder   tert. -    Butylgruppe, oder einen cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest, wie eine Aryl-, z. B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, sowie eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, z. B. Cyclohexylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkyl-, z. B. Benzylgruppe, als Substituenten aufweisen.



   Ein Arylcarbonylmethylrest R bist vorzugsweise der unsubstituierte Phenacylrest, kann aber auch ein im aromatischen Teil substituierter, wie durch Niederalkyl-, z. B. Methylgruppen, Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppen, oder Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, substituierter Phenacylrest darstellen.



     
Die Gruppe R A kann auch die Gruppe R c darstellen,
2    welche für eine Arylmethylgruppe steht, worin Aryl einen bioder polycyclischen, insbesondere aber einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C (=O)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest ist in erster Linie eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, kann aber auch eine Naphthyl-, wie 1- oder 2 Naphthylgruppe, sein. Substituenten solcher Gruppen sind z.

  B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylreste, die gegebenenfalls funktionelle Gruppen, wie die untenstehenden, als Substituenten enthalten können, oder in erster Linie funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z. B. Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl- oder Äthylcarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkylaminogruppen, oder Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z. B. Acetylgruppen, insbesondere veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Acyloxy-, z. B. Niederalkanoyloxy-, wie Acetyloxygruppen, oder Halogen-, z. B.

  Fluor-, Chloroder Bromatome, in erster Linie verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-,   z. 3.    Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder tert. Butyloxy-, ferner Niederalkylmercapto-, z. B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen) und/oder vor allem Nitrogruppen (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung).



   Der Methylteil eines Arylmethylrestes R0c kann gegebenenfalls, z.B. wie der Methylteil in einem Arylcarbonyl    methylrest R b vorzugsweise einen gegebenenfalls substi
0    tuierten Kohlenwasserstoffrest, als Substituenten aufweisen.



      c   
Ein Rest R   c,    vorzugsweise einen gegebenenfalls substistituierter a-Phenyl-niederalkyl- oder Benzhydrylrest, wie ein gegebenenfalls durch Niederalkoxy-, wie Methoxygruppen, vorzugsweise in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, und/oder durch Nitrogruppen, vorzugsweise in 2-Stellung, substituierter 1 Phenyläthyl- oderBenzhydryl-, in erster LinieBenzylrest, insbesondere der 3- oder 4-Methoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 2-Nitrobenzyl- oder   4,5-Dimethoxy-2-nitro -benzyl-    rest.



   Eine Gruppe R   A    kann auch den Rest R d darstellen, der zusammen mit der -C(= O)-O-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest R d ist in erster Linie eine Me   thylgruppe,    welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.



   Substituenten von polysubstituierten, z. B. di- oder trisubstituierten Methylgruppen R d sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthylgruppen, sowie Phenyl- oder Biphenylyl-, z. B. 4-Biphenylylgruppen. Polysubstituierte Methylgruppen R d sind z. B. tert.-Butyl- oder tert.-Pentyl-, sowie Benzhydryl- oder   2- (4-Biphenylyl) -2-propylreste.   



   Eine im Arylrest Elektronen-abgebende Substituenten enthaltende carbocyclische Arylgruppe ist ein bi- oder polycyclischer, insbesondere monocyclischer Aryl-, z. B. Naphthyl- und in erster Linie Phenylrest. Elektronen-abgebende Substituenten, die sich vorzugsweise in p- und/oder o-Stellung des Arylrestes befinden, sind z. B. freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte, wie veresterte und in erster Linie verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy-, z. B.



  Methoxy-, ferner Äthoxy- oder Isopropyloxygruppen, sowie entsprechende freie oder funktionell abgewandelte Mercaptogruppen, ferner aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische, gegebenenfalls geeignet substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl-, z. B. Methyloder tert.-Butylgruppen, oder Aryl-, z. B. Phenylgruppen.



   Eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder enthaltende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters kann bi- oder polycyclisch sein, ist aber in erster Linie monocyclisch und stellt vor allem einen Furyl-, z. B. 2-Furylrest, oder einen Thienyl-, z. B.   2-Thienylrest,    dar.



   Polycycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, in welchen die Methylgruppe R d ein, vorzugsweise dreifach verzweigtes Ringglied darstellt, sind z. B. Adamantyl-, wie 1-Adamantylreste.



   Ein in a-Stellung verknüpfter oxa- und thiacyclo-aliphatischer Rest ist in erster Linie eine 2-Oxa- oder   2-Thlacycla    alkyl-, sowie 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkenylgruppe, in wel    cher die Methylgruppe R d das dem Ringsauerstoff- oder
0    Ringschwefelatom benachbarte, mit dem Sauerstoffatom der Gruppe der Formel -O-R   d    verknüpfte Ringglied darstellt, und welche vorzugsweise   4=6    Ringkohlenstoffatome enthält Solche Reste sind z. B. 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylreste oder entsprechende Schwefelanaloge.

 

   Bevorzugte Reste R d sind tert.-Butyl-, tert.-Pentyl-, 4 Methoxybenzyl- und 3,4-Dimethoxybenzylreste, sowie 1 Adamantyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder    2,3-Dihydro-2-pyranylgruppen.



   Der Rest R A kann auch die Gruppe R e darstellen, die
2    zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine unter schwach-basischen Bedingungen, z. B. bei pH 7-9, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest R e ist vorzugsweise ein mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine aktivierten Ester bildender Rest, insbesondere ein durch Elektro  nen-anziehende Gruppen substituierter Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest. Elektronenanziehende Gruppen sind in erster Linie Nitrogruppen oder vorteilhafterweise funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppen, wie Cyan- oder Sulfamoylgruppen, ferner Halogen-, z. B. Chloratome; diese substituierten vorzugsweise die   ol-Stellung    des Kohlenwasserstoffrestes oder sind mit dieser über, vorzugsweise aromatische,    Doppelbindungen in Konjugation.

  Bevorzugte Reste R e sind
0    Nitrophenyl-, z. B. 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenyl-, Polyhalogenphenyl-, z. B. 2,4,6-Trichlorphenyl- oder 2,3,4,5,6 Pentachlorphenyl-, oder Cyanmethylreste.



   Die Gruppe R A kann auch einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung -C(=O)-O- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest darstellen, in erster Linie einen durch eine Acyloxygruppe substituierten Methylrest, worin der Acylrest den Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclische-aliphatischen Carbonsäure, worin die organischen Reste die obgenannte Bedeutung haben, insbesondere einen Niederalkanoyl-, z. B. Acetylrest, sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates bedeutet.



   Eine Silyl- oder Stannylgruppe R2A steht z.B. für eine durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl-, z. B. Methyl-,   Äthyl-    oder n-Butyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-, z. B. Benzylgruppen, trisubstituierte Silylwie Trimethylbutyl-, sowie Stannyl-, wie Tri-n-butyl-stannylgruppe.



   Salze von verfahrengemäss erhältlichen Verbindungen sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I, in welchen R2 für Wasserstoff steht; es sind dies in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und aliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z. B. 2-Hydroxy-äthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylester, Alkylenamine, z. B. 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z. B.



  Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N,N'-Dibenzyl äthylendiamin. Die Verbindungen der Formel I können auch Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäure bilden. Ferner können Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, in der Form von inneren Salzen, d. h. in der zwitterionischen Form vorliegen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere die 7-Amino-ceph(3)em-4-carbonsäure, sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich insbesondere zur Herstellung von pharmakologisch verwendbaren, z. B. gegen Mikroorganismen, wie gram-positive und gram-negative Bakterien, verwenden lassen.



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man Ceph(3)em-verbindungen der Formel II
EMI4.1     
 worin Ac den Acylrest einer Carbonsäure darstellt, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel behandelt, das gebildete Imidhalogenid durch Behandeln mit einem Alkohol in den entsprechenden Iminoäther überführt und diesen durch Behandeln mit einem wässrigen Mittel spaltet. Wenn erwünscht, kann eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.



   Im Ausgangsmaterial steht eine Acylgruppe Ac z. B. für den Acylrest einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder einer heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Carbonsäure, wie z. B. einen der obgenannten Reste.

  In erster Linie steht der Acylrest Ac für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenicillan- oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure und insbesondere für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch erhältlichen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillan- oder   7-Ami-    no-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder   Niederalkenoylrest,    z. B. den 4-Hydroxyphenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-,   3 -Hexenoyl-,    5-Amino5-carboxyvaleryl-, n-Butylmercaptoacetyl- oder Allylmercaptoacetyl-, und insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest.



     
Im Ausgangsmaterial der Formel II steht R B in erster
2    Linie für den Rest R   A2 X    insbesondere einen, zusammen mit der   -C(=O)-O-Gruppierung    eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest, z. B. einen der Reste
R0a, R0b, R0c, R0d, R0e.



     
R@B kann auch für einen organischen Silyl- oder Stannyl
2    rest, z. B. den Trimethylsilyl- oder Tri-n-butylstannylrest stehen.



      3   
Im Ausgangsmaterial der Formel II kann R 2 auch das Amin eines Metalls oder ein gegebenenfalls durch organische Reste substituiertes Ammoniumion darstellen. Man kann ferner als Ausgangsmaterial auch ein Säureadditionssalz einer Verbindung der   Formel II,    worin der Acylrest eine basische Gruppierung enthält, verwenden.

 

   Verfahrensgemäss sind Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.  



   Die Umsetzung des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem der genannten Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen, Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z. B.



  eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z. B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Äthyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N',N'-Tetraniederalkylniederalkylendiamins, z. B. N,N,N',N'-Tetramethyl-1,5-pentylendiamin oder   N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6-hexylendiamin,    eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z. B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkenamins, z. B. N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrro   10[1,2-]pyrimidin    (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z. B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorgenommen.

  Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss, z. B. in etwa 0,2bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10fachen, insbesondere einem etwa 3-5-fachen Überschuss, vorhanden sein.



   Die Reaktion des Ausgangsmaterials mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B.



     bei Temperaturen von etwa + 100 C bis etwa - 500 C    durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 750 C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.



   Das Ikidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit Alkoholen, vorzugsweise in Gegenwart der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Alkohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z. B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z. B. Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichloräthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa 100fachen,   Überschuss    des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa 100 C bis   etwa-SO0    C.



   Das Imimoätherprodukt kann vorteilhaftereise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers zur entsprechenden Aminverbindung der Formel I kann durch Behandeln mit einem wässrigen Mittel erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z. B.



  Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von 1 bis 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.



   Das oben beschriebene dreistufige Verfahren wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Imino äther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid,   undi    oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.



   In einem verfahrensgemäss eingesetzten Ausgangsmaterial mit einer durch eine Silyl- oder Stannylgruppierung geschützten Carboxylgruppe wird letztere im Verlaufe der Spaltung des Acylaminogruppierung, insbesondere in Gegenwart von Wasser oder eines Alkohols ebenfalls freisetzt.



   Innerhalb des definierten Rahmens können erhaltene Verbindungen ineinander übergeführt werden. So kann z. B. in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel   A      1,    worin R2 eine Gruppe R   2    darstellt, eine veresterte Carboxylgruppierung der Formel -C(= O)-O-R A in eine freie Carboxylgruppe überführen. 2
So kann man z.B. eine durch einen Rest R0a oder   R0@    veresterte Carboxylgruppe durch Behandeln mit einem der genannten metallischen Reduktionsmittel in Gegenwart einer mindestens äquimolaren Menge, üblicherweise in Gegenwart eines Überschusses von Wasser, durchgeführt. Dabei arbeitet man unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen.



   Reduzierende Metalle, sowie reduzierende Metallegierungen oder -amalgame, ferner stark reduzierende Metallsalze sind z. B. Zink, Zinklegierungen, z. B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, ferner Magnesium, die vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffabgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metallegierungen und -amalgamen naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet werden, Zink, z. B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbon-, z. B. Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln, wie Ammoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, vorzugsweise unter Zusatz von Wasser, sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B.

  Methanol, Äthanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können, und Alkalimetallamalgame, wie Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, wie   Äthern    oder Niederalkanolen.



   Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie Chrom II-salze, z. B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäure, oder Derivate, wie gegebenenfalls substituierte, z. B. niederalkylierte, Amide davon, oder Äther, z. B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyl äther, verwendet werden.



   In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, worin R2 eine Gruppe R c darstellt, kann die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R c durch Bestrahlen mit Licht, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, gespalten werden. Dabei verwendet man je nach Art des Substituenten R c länger- oder kürzerwelliges Licht. So werden    z. B. Gruppen der Formel -C(= O)-O-R c0, worin R c einen
0    durch eine Nitrogruppe in 2-Stellung des Arylrestes substituierten, gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppen, aufweisenden Arylmethyl-, insbesondere Benzylrest, z. B. den 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von über 290   m,a,    diejenigen,    in welchen R c z. 

  B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder
0    5-Stellung, z. B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen, substituierten Arylmethyl-, z. B. Benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellen  längenbereich von unter 290   m,sb    gespalten. Dabei arbeitet man im ersten Fall mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe, wobei man vorzugsweise Pyrexglas als Filter verwendet, z. B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 315   m,u,    in letzterem Fall mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe, z. B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 254   m,u.   



   Die Bestrahlungsreaktion wird in Gegenwart eines geeigneten polaren oder apolaren organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches vorgenommen; Lösungsmittel sind z. B. gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls chlorierte Niederalkane, z. B. Methylenchlorid, oder gegebenenfalls chlorierte Benzole, z. B. Benzol, ferner Alkohole, wie Niederalkanole, z. B. Methanol, oder Ketone, wie Niederalkanone, z. B. Aceton. Man führt die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder, wenn erwünscht, unter Kühlen, üblicherweise in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, durch. Sie wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasser vorgenommen; man kann aber auch das Bestrahlungsprodukt nachträglich mit Wasser behandeln, z. B. indem man die Aufarbeitung des erhaltenen Produkts in Gegenwart von Wasser vornimmt.



   In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, worin R2 eine Gruppe R d darstellt, kann die   Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R    d durch Behandeln mit einem sauren Mittel, insbesondere mit einer Säure, wie einer starken organischen Carbonsäure, z. B. einer gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise Halogenatome enthaltenden, Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, ferner mit Ameisensäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, gespalten werden. Dabei verwendet man üblicherweise einen   Überschuss    eines unter den Reaktionsbedingungen flüssigen sauren Reagens als Verdünnungsmittel und arbeitet in Gegenwart von mindestens einer äquivalenten Menge Wasser, sowie bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen, z.

  B. auf etwa   -      200    C bis etwa + 100 C.



   Eine veresterte Carboxylgruppierung der Formel   -C(=O)-       O-R e in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung
0    kann unter schwach-basischen Bedingungen, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 7 bis etwa 9 durch Behandeln mit einem schwach-basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat, oder einer geeigneten Pufferlösung, wie einem Dikaliumhydrogenphosphatpuffer, in Gegenwart Wasser und vorzugsweise eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Aceton gespalten werden.



     
Eine durch einen organischen Silyl- oder Stannylrest R A
2    veresterte Carboxylgruppe in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I kann durch milde Hydrolyse, z. B. beim Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol wie einem Niederalkanol, z. B. Äthanol in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Üblicherweise wird eine solche    Gruppe R A schon im Verlaufe des erfindungsgemässen Ver
2    fahrens, z. B. beim Spalten des Iminoäther-Zwischenprodukts mit Wasser, unter Bildung der freien Carboxylgruppe gespalten.



   Vor der Spaltung einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R2 kann eine solche in einem erhaltenen Ausgangsmaterial in an sich bekannter Weise in eine andere veresterte Carboxylgruppe umgewandelt werden. So kann man z.B. in einem die Gruppe R2A darstellenden Rest R0a ein aliphatisch gebundenes Chlor- oder Bromatom, wie in einem 2-Bromäthyloxyrest R a z. B. durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie einem Alkalimetall-, z. B. Kaliumjodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, dieses durch ein Jodatom ersetzen.



   In einerVerbindung mit einer Gruppe der Formel -C(= O) O-R2, worin R2 für Wasserstoff steht, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z. B.



  Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyl-diazoniederalkan, z. B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, verestert werden. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z. B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), oder aktivierte Ester, z. B.



  solche mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder z. B.



  mit   Halogenameisensäureniederalkylestern,    wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid, gebildete gemischte Anhydride durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in Ester übergeführt werden.



   Salze von Verindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin   R2    für Wasserstoff steht, z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure, z. B. dem Natriumsalz der   a-Sithyl-capronsäure,    oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöckiometrische Mengen oder nur einen kleinen   Überschuss    des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man üblicherweise z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Amonenaustauschreagens.



  Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach temporärem Einführen von salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

 

   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches eingesetzt werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangs stoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man eine Penam-3-carbonsäureverbindung IIIa mit der Formel  
EMI7.1     
 worin freie funktionelle Gruppen, wie Hydroxy-, Mercaptound insbesondere Amino- und Carboxylgruppen, im Acylrest Ac gegebenenfalls, z.

  B. durch Acylgruppen bzw. in Form von Estergruppen geschützt sind, und   Ro    für eine Carboxylgruppe -C(=O)-OH steht (Verbindung   IIIa),    oder ein Salz davon in die entsprechende Säureazidverbindung mit der Formel III worin   Ro    den Azidocarbonylrest -C(=O)-N3 darstellt (Verbindung   IIIb),    überführt, diese unter Eliminieren von Stickstoff zur entsprechenden Isocyanatverbindung mit der Formel III, worin   Ro      die Isocyanatogruppe -N = C=O    bedeutet (Verbindung IIIc), umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel   H-Xo    (IV) behandelt.

  In der Verbindung der Formel IV bedeutet   XO    eine zusammen mit einer Carbonylgruppe eine unter milden, insbesondere neutralen bis schwach-sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppierung bildende verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe der    Formel -O-R a -O-R b oder -O-R c worin Ra Rb und o' 0 0' 0' 0    R c die oben gegebenen Bedeutungen haben und insbesondere für den 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthyl-, sowie den in diesen überführbaren 2-Bromäthylrest,   ferner-den    Phenacyloder 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylrest steht.



   Man erhält so eine Penamverbindung der Formel
EMI7.2     
 in welcher man, wenn erwünscht, einen Acylrest Ac, z. B.



  nach dem oben beschriebenen Verfahren, durch Wasserstoff ersetzen und die freie Aminogruppe, z. B. nach an sich bekannten Acylierungsmethoden re-acylieren kann, und die beim Spalten der veresterten Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-XO    in Gegenwart von Wasser in eine Penamverbindung der Formel
EMI7.3     
 übergeführt wird. Behandelt man eine Verbindung der Formel VI mit einem gegenüber Amidgruppierungen inerten Hydridreduktionsmittel, so erhält man eine Verbindung der Formel
EMI7.4     
 in welcher man, gegebenenfalls nach Überführen der Acylaminogruppierung der Formel Ac-HN- in eine freie Aminogruppe und Reacylierung der freien Aminogruppe, die primäre Hydroxygruppe in eine durch den Acylrest der Formel -C(=O)-X veresterte Hydroxygruppe überführt.

  Ein so erhältliches 4ss-(2-0- veresterte Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-3ss-N-Ac-amino-azetidin-2-on der Formel
EMI7.5     
 wird mit einer Verbindung der Formel
EMI7.6     
 worin R2B einen der obgenannten, mit der Carboxylgruppe eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest   R A,    insbesondere eine Gruppe der Formel    R a, R b, R c oder R O, darstellt, oder einem reaktionsfähi
0 0 0 0    gen Derivat davon umgesetzt, und in der so hergestellten Verbindung der Formel
EMI7.7     
 die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt.



   Eine Verbindung der Formel
EMI7.8     
 worin in einen Acylrest Ac gegebenenfalls vorhandene freie, reaktionsfähige funktionelle Gruppen geschützt sein können, und worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, sowie eine organische Sulfonyloxy-, z. B. 4-Methylphenylsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe, darstellt, wird mit einer Phosphinverbindung der Formel
EMI7.9     
   worin jeder der Reste Ra Rb und RG einen gegebenenfalls    substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, umgesetzt und  in der erhaltenen Phosphoranylidenverbindung der Formel
EMI8.1     
 gegebenenfalls nach Ab spalten der Elemente einer Säure H-Z aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen Phosphoniumsalzverbindung der Formel
EMI8.2     
 die veresterte Carboxylgruppierung der Formel -C(=O)-X gespalten.

  Man erhält so eine   Phosphorarylidenverbindnng    der Formel
EMI8.3     
 in welcher die Carbinolgruppe der Formel -CH2-OH zur Formylgruppe der Formel -CHO oxydiert wird, wobei gleichzeitig ein Ringschluss unter Bildung einer Ceph(3)em-verbindung der Formel
EMI8.4     
 stattfindet. In dieser Verbindung kann in an sich bekannter Weise ein leicht durch Wasserstoff ersetzbarer organischer    Rest R B2 durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht,
2 A    dieser durch einen Rest R 2 ausgetauscht werden.



   Die Umwandlung einer Säureverbindung IIIa oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes, in das entsprechende Säureazid IIIb kann z. B. durch Überführen in ein gemischtes Anhydrid (z. B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Trichloressigsäurechlorid in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin oder Pyridin) und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z. B. Benzyltrimethylammoniumazid, erfolgen. Die so erhältliche Säureazidverbindung IIIb kann in Ab- oder Anwesenheit einer Verbindung der Formel IV unter den Reaktionsbedingungen, z.

  B. beim Erwärmen, in die gewünschte Isocyanatverbindung III umgewandelt werden, die üblicherweise nicht isoliert zu werden braucht und sich in Gegenwart einer Verbindung der Formel IV direkt in die gewünschte Verbindung der Formel V überführen lässt.



   Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel IV, insbesondere mit einem Alkohol der Formel R 0a -OH, R 0b -OH bzw. R 0c -OH, wie mit einem 2-Halogen-äthanol R 0a -OH, z. B. mit 2,2,2-Trichlor- oder 2-Bromäthanol, einem Arylcarbonylmethanol R   b0 .OH,      z. 3.    Phenacylalkohol, oder einem   Arylmethanol    R c -OH, z. B. 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylalkohol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, To   luol    oder Chlorbenzyl, vorzugsweise unter Erwärmen, vorgenommen.



   Die Spaltung einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-Xo in einer Verbindung der Formel V wird wie oben für die Spaltung einer veresterten Carboxylgruppe -C(=O)-O-R2 beschrieben durchgeführt. Falls Xo die Gruppe -O-R a oder -O-R b darstellt, wird die Spaltung durch Behandeln mit einem der obgenannten metallischen-Reduktionsmittel, z. B. Zink oder Chrom-II-salz, z. B. Chrom-IIchlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essigsäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, und falls X0 eine Gruppe der Formel -O-R 0c darstellt, durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerwelligem ultra    violettem Licht, z. B. unter 290 m,lb arbeitet, wenn R c z. B.



   0    einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z. B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Arylmethylrest darstellt, oder   mit längerwelligem ultraviolettem Licht,    z. B. über 290   m,m,    wenn R   e    z. B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Arylmethylrest bedeutet, vorgenommen.

 

   Eine Amidgruppierung nicht reduzierende Hydrid-Re duktionsmittel sind in erster Linie borhaltige Hydride, wie z. B. Diboran und insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkali metallborhydride, vor allem Natriumborhydrid. Komplexe organische Aluminiumhydride, wie Alkalimetall-tri-niederal koxy-aluminiumhydride, z. B. Lithium-tri-tert.-butyloxy-alu miniumhydrid, können ebenfalls verwendet werden.



   Diese Reduktionsmittel werden vorzugsweise in Gegen wart von geeigneten Lösungsmitteln oder Gemischen davon verwendet, Alkalimetallborhydride z. B. in Gegenwart von
Hydroxy- oder   Äthergruppierungen-aufweisenden    Lösungs mitteln, wie Niederalkanolen, z. B. Methanol oder Äthanol, sowie Isopropanol, ferner Tetrahydrofuran oder Diäthylen glykol-dimethyläther, wenn notwendig, unter Kühlen oder
Erwärmen.  



   In der erhaltenen Verbindung der Formel VII wird die primäre Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise acyliert, wobei man in der Acylierungsreaktion die üblichen Acylierungsmittel verwendet, insbesondere geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren, die, wenn notwendig, in Gegenwart eines, vorzugsweise basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z. B. Triäthylamin oder Pyridin verwendet werden. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind z. B. Anhydride, inkl. innere Anhydride, wie Ketene, oder Isocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z. B. Chlorameisensäureäthylester, oder Halogenessigsäurehalogeniden, z. B.

  Trichloressigsäurechlorid, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit, elektronenanziehenden Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z. B. Cyanmethanol, p-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Die Acylierungsreaktion kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.



   Die Anlagerung der Glyoxylsäureverbindung an das Stickstoffatom des Lactamrings einer Verbindung der Formel VIII, findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa   50     C bis etwa   150     C, und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsäureverbindung auch ein reaktionsfähiges Oxoderivat davon, in erster Linie ein Hydrat verwendet werden, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z. B. azeotrop, entfernen kann.



   Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Dioxan oder Toluol, oder Lösungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.



   In einer Verbindung der Formel X kann die sekundäre Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine reaktionsfähige, durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatom oder in eine organische Sulfonyloxygruppe umgewandelt werden. Diese Veresterung kann z. B. durch Behandeln der Hydroxyverbindung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie einem Thionylhalogenid, z.   B. -chlorid,    einem Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder einem Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphoniumdibromid oder -dijodid, sowie durch Behandeln mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie wie eines aliphatischen tertiären Amins, z. B.

  Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z. B. Pyridin oder Collidin, durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlung und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.



   In einer erhaltenen Verbindung mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe kann diese in an sich bekannter Weise in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. So kann man z. B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie   Äther,    durch ein Brom- bzw. Jodatom austauschen.



   In der Phosphinverbindung der Formel XI bedeutet jede der Gruppen   RaX    Rb und   Re    einen gegebenenfalls, z. B. durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, substituierten Niederalkyloder einen gegebenenfalls, z. B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen, substituierten Phenylrest steht.

  Die Reaktion einer Verbindung der Formel   Ia    mit der Phosphinverbindung, worin jede der Gruppen   R,,   
Rb und   Re    in erster Linie für Phenyl-, sowie einen Nieder alkyl-, insbesondere den n-Butylrest steht, wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffs, z. B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Äthers, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.



   Eine intermediär gebildete Phosphoniumsalzverbindung der Formel XIIa verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure   H-Z;    wenn notwendig, kann die Phosphoniumsalzverbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z. B. Diisopropyläthylamin oder Pyridin, zersetzt und in die Phosphoranylidenverbindung der Formel XII übergeführt werden.



   Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-X in einer Verbindung der Formel XII kann z. B.



  nach der oben beschriebenen und der Art der Gruppe X angepassten Weise durchgeführt werden; d. h. eine Gruppe der    Formel -C(=O)-O-R   oder -C(=O)-O-R b kann durch Be
0    handeln mit einem der obgenannten metallischen Reduktionsmittel, eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-R c durchBestrahlen, und eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-R d bzw.



     0 -C(=O)-O-R e durch Behandeln mit einem sauren bzw.



   0    schwachbasischen Mittel gespalten werden. Dabei unterscheiden sich in einer Verbindung der Formel XII die veresterten Carboxylgruppen der Formeln   -C(= O)-X    und   -C(= O)-O-    R B vorzugsweise so voneinander, dass unter den Bedingungen der Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel   =      =   O)-X die veresterte Carboxylgruppe der Formel   -C(   = O) O-R B intakt bleibt.



   Die Oxydation der primären Carbinolgruppe in einer Verbindung der Formel XIII, die unter gleichzeitigem Ringschluss zu einer Verbindung der Formel Ia erfolgt, kann in überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden Sulfoxydverbindung, wie einem Diniederalkylsulfoxyd, insbesondere Dimethylsulfoxyd, in Gegenwart eines wasserentziehenden oder -aufnehmenden Mittels, wie eines Säureanhydrids, insbesondere Essigsäureanhydrid, eines Carbodiimids oder Ketenimins oder von Schwefeltrioxyd durchgeführt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise einen   Über-    schuss des Oxydationsmittels, das, falls unter den Reaktionsbedingungen flüssig, auch als Verdünnungsmittel verwendet werden kann. 

  Vorzugsweise wird die Reaktion in einem etwa 1:1-Gemisch von Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid vorgenommen, wobei man, wenn erwünscht, unter Kühlen, meist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, arbeitet.



   In einer erhaltenen Verbindung der Formel Ia kann die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-O-R   32    in üblicher Weise. z. B. wie oben beschrieben, in die freie Car  boxylgruppe übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink, in Gegenwart von wässriger Essigsäure, einer Verbindung der Formel Ia mit einer veresterten Carboxylgruppe der obigen Formel, worin R B für einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung eine reduktiv abspaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest, z. B. den Phenacyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthylrest (wobei letzterer vor der Spaltung der veresterten Carboxylgruppe z. B. aus dem entsprechenden 2-Brom äthylrest, z.

  B. durch Behandeln mit einem Alkalimetalljodid, wie   Naeriumjodid,    in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, gebildet werden kann) steht, oder durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, einer Verbindung der Formel X mit einer veresterten    Carboxylgruppe der obigen Formel, worin R B für einen, zu
2    sammen mit der Carboxylgruppierung eine in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest, z.   3.    die tert.-Butyloxygruppe steht.



   In einem erhaltenen Ausgangsmaterial der Formel II kann eine freie Carboxylgruppe -C(= O)-O-R2 in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben, in eine veresterte Carboxylgruppe und letztere in eine andere Carboxylgruppe umgewandelt werden. Silyl- und Stannylgruppen R   2    können ebenfalls in an sich bekannter Weise eingeführt werden, z. B.



  durch Behandeln von Verbindungen der Formel II, worin R B für Wasserstoff steht, sowie Salzen, wie Alkalimetall-, z. B. Natriumsalz davon, mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem   Triniederallcylsilyl-halogenid,    z. B. Trimethyl-silylchlorid, oder einem   N-(Tri-niederalkyl-silyl)-N-Rd-N-    Re-amin, worin   Rd    ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und Re ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Triniederalkyl-silylgruppe darstellt (siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem   Bis- (tri-niederalkyl-zinn) -    oxyd, z. B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkylzinnhydroxyd, z. B.

  Tri-äthyl-zinnhydroxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxy-zinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinnhalogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z. B.   hol-    Händische Auslegeschrift 67/17107).



   In der Herstellung des Ausgangsmaterials können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen in den Reaktionsteilnehmern, z. B. freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen, z. B. durch Acylierung, und freie Carboxygruppen, z. B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vor übergehend geschützt, und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.



   Wie erwähnt, stellen die Verbindungen der Formel I wertvolle Zwischenprodukte dar, die sich insbesondere zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen 7-(N-Acyl-amino)   ceph(3)-em-4-carbonsäureverbindungen    mit Wirkungen gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z. B. Staphylococcus aureus, und gram-negative Bakterien, z. B. Escherichia coli, inklusive penicillinresistente Bakterien, üherführen lassen.



   In einer   7-(N-Acyl-amino)-2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-car-    bonsäureverbindung mit pharmakologischen Eigenschaften ist eine Acylgruppe, insbesondere ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penicillinsäure- und 7   Amino-cephalosporansäureverbindungen    enthaltener Acylrest einer organischen Carbonsäure.

  Ein solcher Acylrest ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
EMI10.1     
 worin n für 0 steht und RI einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakter, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe,

   eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste   RII    und RIII Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht,   RI    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, bedeutet, RII eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und RIII für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste RI und   RII    eine funktionell abgewandelte,

   vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und   RIII    Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und   RII    und   RIII    zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und RI einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest,

   vorzugsweise aromatischen Charakters,   RII    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest und RIII Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   In den obigen Definitionen bedeutet ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest z. B. eine geradkettige oder verzweigte Niederalkyl-, sowie Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe.



  Ein solcher Rest, insbesondere ein Niederalkylrest, kann als Substituenten z. B. gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische oder aromatischen Kohlenwasserstoffreste, z. B. Phenylreste, oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste, vorzugsweise aromatischen Charakters, ferner gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercapto-, z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie heterocyclische oder heterocyclische-aliphatische Gruppen verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptogruppen, oder Halogenatome, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkyl-amino-, Alkylenamino-, Niederalkanoyl-amino- oder Sulfoaminogruppen, Acyl-, z. 

  B. gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoylreste, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl-, z. B. Niederalkoxycarbonyl-, Car  bamoyl- oder Cyangruppen, Azidogruppen oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfo-, z. B. Sulfamoylgruppen, enthalten.



   Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest enthält vorzugsweise 3-7 Ringkohlenstoffatome und ist eine gegebenenfalls, z. B. durch aliphatische Reste oder dann wie der obige aliphatische Rest, substituierte Cycloalkyl-, sowie Cycloalkenylgruppe, in erster Linie mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält ein solcher cycloaliphatischer Rest, in erster Linie ein Cycloalkylrest, als Substituenten eine Aminogruppe in der 1-Stellung.



   Die obgenannten aromatischen   Kohlenwasserstoffreste    sind insbesondere gegebenenfalls substituierte, bicyclische, in erster Linie aber monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste, die teilweise gesättigt sein können, wie Naphthyloder Tetrahydronaphthyl-, in erster Linie Phenylreste. Diese Reste können z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoff-, z. B. Niederalkyl-, Trifluormethyl- oder gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Phenylreste, oder durch funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z. B. verätherte oder veresterte, Hydroxy- oder Mercapto-, z. B. die obgenannten, gegebenenfalls funktionell abgewandelten, wie verätherten oder veresterten, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, z.

  B. die obgenannten Aminogruppen, Acylgruppen, z. B. die obgenannten Acylreste, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl-,   z. B.    die obgenannten Gruppen dieser Art, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen, z. B. die obgenannten Sulforeste, substituiert sein.



   Ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, ist in erster Linie ein monocyclischer monoaza-, monothia-, monooxa-, diaza-, oxaza-, thiaza-, triaza- oder tetrazacyclischer Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, z. B. ein Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Isozolyl-, Thiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- oder Isoxazolylrest, der z. B. wie einer der obgenannten aromatischen Reste substituiert sein kann.



   Eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe enthält als veräthernden Rest z. B. einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, und bedeutet z. B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Niederalkenylmercapto-, Phenylmercapto- oder Phenylniederalkylmercaptogruppe. Weitere, in verätherten Hydroxy- und insbesondere Mercaptogruppen vorkommende Reste sind gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppen, vorzugsweise aromatischen Charakters, wie z. B. die obgenannten heterocyclische Reste.



   Veresterte Hydroxygruppen sind z. B. durch anorganische oder organische Säuren veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Halogenatome, ferner auch gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyloxy- oder Benzoyloxygruppen.



   Substituierte Aminogruppen enthalten als Substituenten einen oder zwei gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wobei solche Reste, insbesondere aliphatische Reste, auch bivalent sein können, und sind z. B. gegebenenfalls, wie durch   Halogenatome,    substituierte Niederalkyl- oder Diniederalkylaminogruppen oder gegebenenfalls substituierte Niederalkylenaminogruppen mit 5-7 Ringgliedern, in welchen die Kohlenstoffatome des Niederalkylenrestes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein, gegebenenfalls einen Substituenten, z. B. eine Niederalkylgruppe, aufweisendes Stickstoffatom unterbrochen sein können.



   Gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind z. B. veresterte oder amidierte Carboxylgruppen, wie Niederalkoxycarbonyl- oder gegebenenfalls N-substituierte, wie N-Niederalkyl- oder   N,N-Diniederalkylcarbamoylgrup-    pen, ferner Cyangruppen.



   Eine Acylgruppe ist z. B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, Niederalkenoyl- oder Benzoylgruppe.



   In obgenannten, durch organische Reste substituierten funktionellen Gruppen, wie verätherten Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder substituierten Aminogruppen, können die organischen Reste,   z. B.    aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppen, ferner heterocyclische Reste gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten Reste dieser Art, substituiert sein.



   In den obgenannten Acylgruppen der Formel A steht z.   B.    n für 0 und   RI    für eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B.   Alkalimetallsalzfurm    vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkoxy, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl- und/ oder   Phenylgruppcn    die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolyl-, oder eine vorzugsweise, z. B.



  durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B.



  Chlor enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1,   RI    für eine gegebenenfalls, vorzugsweise   durch    Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Amino und/oder   Carboxy,    substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy. Halogen, z. B. Chlor, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Amino, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl- 1-Imidazolyl oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy oder Phenyl   oxogruppe,    eine Niederalkylmercapto- oder Niederalkenylmercaptogruppe, eine gegebenenfalls, z.

  B. durch Niederalkyl, substituierte Phenylmercapto-, 2-Imidazolylmercapto- oder   1,24-Triazol-3-ylmercaptogruppe,    ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan- oder gegebenenfalls, z. B. durch Phenyl, Nsubstituierte   Carbamoylgruppe,    eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und   RIT    und   RIII    für Wasserstoff, oder n für 1,   RI    für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, RII für eine Amino- oder Cyangruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.

  B.   Alkalimetallsalzform    vorliegende Carboxyl- oder Sulfoaminogruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte   NiederalLoxy-    oder Phenyloxygruppe, und   RJII    für für 1,   RT    und   RII    je für ein Halogen-, z. B. Bromatom, oder eine Niederalkoxycarbonyl-, z. B. Methoxycarbonylgruppe, und   RIII    für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppen   RI,      RI1:    und   RIII    für eine Niederalkylgruppe stehen.



   Die obigen Acylgruppen können z. B. durch den Rest der Formel   Y-(C,H,,)-C(=O)-    dargestellt werden, worin m für 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1, steht und ein Kohlenstoffatom eines, vorzugsweise unverzweigten, Alkylenrestes der Formel   -(C,nHeni)-    z. B. durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Oxogruppe, z. B. durch eine der obgenannten Gruppen dieser Art, substituiert sein kann, und worin Y einen, gegebenenfalls im Kern, z. B. wie der obige Alkylenrest, sowie durch Nitro- oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen substituierten aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff-, wie Phenyl- oder Cycloalkyrest, oder eine, gegebenenfas, z. 

  B. wie der obige aromatische oder cycloaliphatische Rest, substituierte he  terocyclische Gruppe, vorzugsweise aromatischen Charakters, wie eine   gegebenenfalls    substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl- oder Isoxazolylgruppe, ferner eine, durch einen, gegebenenfalls wie angegeben substituierten, aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, z.   3.    aromatischen Charakters, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet.

  Solche Acylreste sind z.   3.    2,6-Dimethoxybenzoyl-, Tetrahydronaphthoyl-, 2-Methoxy-naphthoyl-,   2-Äthoxy-    naphthoyl-, Cyclopentylcarbonyl-, a-Amino-cyclopentylcarbonyl- oder   a-Amino-cyclohexylcarbonyl-    (gegebenenfalls mit substituierter Amino-, z.   3.    einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegender, Sulfoaminogruppe), Benzyloxycarbonyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-, 2-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolyl   carbonyl-, 2-(2-Chlorphenyl)-4-methyl-4-isoxazolylc      2-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isox.o    Phenyl   acetyl-,    Phenacylcarbonyl-,   Phenyloxyacetyl-,    Phenylthioace   tyl-,      Bromphenylthioacetyl-,    2-Phenyloxypropionyl-, a Phenyloxy-phenylacetyl-,

   a-Methoxy-phenylacetyl-,   z-Äthoxy-    phenylacetyl-,   α-Methoxy-3,4-dichlor-phenylacetyl-,      α-Cyan-    phenylacetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino-, wie einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegenden, Sulfoaminogruppe), Benzylthioacetyl-, Benzylthiopropionyl-,   a-Carboxyphenylacetyl-    (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.   3.    in Salzform vorliegender, Carboxylgrup   pe), 2-Pyridylacetyl-, 4Amino-pyn.diniumacetyl-, 2-Thienyl-      acetyl-,      o-Carboxy-2-thienylacetyl-    oder   a-Carboxy-3 4hie-    nylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.   3.   



  in Salzform vorliegender, Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl-,   a-Amino-2-thienylacetyl-    oder   a-Amino-3 -thienyl-    acetyl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino-, z.   3.    gegebenenfalls in Salzform vorliegender, Sulfoaminogruppe),   3-    Thienylacetyl-,   2-Furylacetyl-,      1-Imidazolylacetyl-,      1-Methyl-    5-tetrazolylacetyl-,   3 Methyl-2-imidazolylthioacetyl-    oder 1,2,4-Triazol-3-yl-thioacetylgruppe.

  Ein Acylrest ist z.   3.    auch eine Gruppe der Formel CnH2n+1-C(=O)- oder CnH2h-1-C (=0)-, worin n für eine ganze Zahl bis 7 steht und die Kette gerade oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauer   stoff    oder Schwefelatom unterbrochen und/oder z.   3.    durch Halogenatome, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppen, freie oder substituierte Aminogruppen, oder Oxo-, Azido- oder Nitrogruppen, substituiert sein kann, z.   3.    eine Propionyl-, Bu   tyryl-,      Hexanoyl-,      Octanoyl-,      Acrclyl-,    Crotonoyl-, 3-Butenoyl-, 2-Pentenoyl-, Methoxyacetyl-,   Methylthloacetyl-,    Butylthioacetyl-, Allylthioacetyl-, Chloracetyl-,

   Bromacetyl-, Dibromacetyl-,   3 -Chlorpropionyl-,    3-Brompropionyl-, Amino   acetyl-,    5-Amino-carboxy-valeryl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino- und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), Azidoacetyl-, Carboxyacetyl-,   Methoxycarbonylacetyl-,      Äthoxycarbonylacetyl-,    Bismethoxycarbonylacetyl-, N-Phenylcarbamoylacetyl-, Cyanacetyl-, a Cyanpropionyl- oder   2-Cyan-3 -dimethylacrylylgruppe,    ferner ein Rest der Formel Z-NH-CO-, worin Z einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen, gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkoxygruppen und/oder Halogenatome substi   tuierten,    Niederalkylrest,

   z.   3.    den N-2-Chloräthylcarbamoylrest, bedeutet.



   In erster Linie sind Acylgruppen in pharmakologisch wirksamen 7-(N-Acyl-amino) -2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäureverbindungen die in hochwirksamen N-Acylderivaten von   6-Amino-penam-3-carbonsäure-    oder   7-Anfino-ceph    (3)em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden   Acylreste,    wie der   2-Chloräthylcarbomoyl-,      Cyanacetyl-,    Phenylglycyl (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe),   2-Thlenyl-      acetyl-,      a-Amino-2-thienylacetyl-    (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe),   1 -Amino-cyclohexylcarbonyl-    (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe) oder der   a-Car-    boxy-phenylacetyl- oder  <RTI  

    ID=12.57> z-Carboxy-2-thlenylacetylrest    (gegebenenfalls mit substituierter Carboxygruppe).



   Zur Herstellung von solchen Verbindungen wird die unsubstituierte Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden,   z. 3 .      durch Behandeln      mit Carbonsäuren    oder Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z.   3.    Chloriden, oder   Anhydriden    (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d. h.   Ketene,    oder von Carbamin- oder Thio   carbaminsäuren,    d. h.

  Isocyanate oder Isothiocyanate, zu verstehen sind) oder aktivierten Estern acyliert, wobei man, wenn notwendig, geeignete Kondensationsmittel, wie   Carbodi-    imide, z.   3.    Dicyclohexylcarbodiimid, oder basische Mittel, wie Triäthylamin oder Pyridin,   verwendet.    Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden;

   z.   3.    kann man in eine freie Aminogruppe eine   Halogenniederalkanoyl-,    z.   3.    Bromacetylgruppe, einführen und eine so erhältliche N   Halogenniederalkanoylaminoverbindung    mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.   3.    Tetrazol,   Thloverbindungen,    z.   3.      2-Mercapto-1-methyl-imidazol,    oder   Metuilsalzen,    z.   3.    Natriumazid, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoylaminoverbindungen gelangen.

  In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktionelle Gruppen vorübergehend während der Acylierungsreaktion in an sich bekannter Weise geschützt und nach der Acylierung in an sich   bekannter    Weise freigesetzt werden.



   Die so erhältlichen 7-(N-Acyl-amino)   -2,2-dimethyl-ceph      (3)em-4-carbonsäureverbindungen,    insbesondere solche mit freier oder unter pharmakologischen Bedingungen   spaltbare    veresterter Carboxylgruppe mit pharmakologischen Wirkungen können z.   3.    in Form von pharmazeutischen Präparaten   verwendet    werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten und die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen.

  Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z.   3.    Wasser, Gelatine, Saccharide, wie   Aktose,    Glukose oder   Sukrose,      Stärken,    wie   Mais-,    Weizen- oder   Pfeilwurzstärke,    Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calcium   stearat,    Talk, pflanzliche Fette und Öle, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole oder andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.   3.    als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in   flüssiger    Form, z.   3.    als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.



  Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konser   vierungs-,    Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drukkes und/oder Puffer enthalten. Ferner können sie andere, pharmakologisch verwendbare Substanzen aufweisen. Die pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

 

   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 0,347 g 2,2-Dimethyl-7(N-phenylacetylamino)-ceph(3)em-4-carbonsäure (aus Dioxan lyophilisiert und unter Hochvakuum   bei 300    getrocknet) in 20 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,239 g Trimethylchlorsilan und 0,158 g absolutem   Pyridinversetzt      und während    60 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die beinahe farblose Lösung wird auf unter   200    abgekühlt, worauf man nacheinander eine Lösung von 1,07 g absolutem Pyridin in 9,9 ml absolutem Methylenchlorid und 7,8 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in absolutem Methylenchlorid zugibt.  



  Man rührt während 60 Min. bei -10 bis 120, wobei sich die Lösung schwach gelb verfärbt. Nach erneutem Abkühlen auf etwa ¯   200    lässt man   5    ml absolutes Methanol zufliessen und rührt während 25 Minute bei - 100, dann während 35 Minuten bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 5 ml Wasser, erhöht den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von Diäthylamin von 1,8 auf 2,2 und rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur. Der pH-Wert wird durch erneute Zugabe von Triäthylamin auf 3,4 erhöht, das trübe, zweiphasige Gemisch wird während 90 Minuten unter Kühlen im Eisbad gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Methanol, Methylenchlorid und Diäthyl äther gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet.

  Man erhält so die 7-Amino-2,2-dimethylceph(3)em-4-carbonsäure der Formel
EMI13.1     
 Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   Ämax =254      mlt      (e=6350)    und imin   =234 m  (#=4250);    Infrarotabsorptionsspektrum: charakteri stische Banden bei 3,10  , 3,75  , 5,51 , 6,17  , 6,52  ,   7,03 lt'    7,30   lt    und 7,40   (in Mineralöl) und bei   2,88,u,    3,10  , 3,82  , 5,52  , 6,17  , 6,50  , 6,82  , 7,04  , 7,40  , 8,13  , 9,57  , 12,10   und 12,67   (in Kaliumbromid); Papierchromatogramm (Laufstrecke 24 cm, System n-Propanol/ Wasser 7:3; Nachweis mit Ninhydrin/Collidin Reagens):

  Rf = 0,44  , Dünnschichtchromatogramm (Cellulose; Laufstrecke 15,5 cm; System   n-Butanol/Wasser/Athanol;    Nachweis mit Reindel-Hoppe Reagens); Rf = 0,37.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Man führt 15 ml eines Sulfonsäuretyp-Ionenaustauschers (H+-Form) durch Behandeln mit einer Lösung von 5 ml Triäthylamin in 100   ml    Wasser in die Triäthylammoniumsalz-Form über, wäscht die Kolonne mit 300 ml Wasser neutral und behandelt mit einer Lösung von 2 g des Natriumsalzes von Penicillin-G in 10 ml Wasser und eluiert darauf mit Wasser. Ein Volumen von 45 ml wird entnommen und bei einem Druck von 0,01 mm Hg lyophilisiert. Das so erhaltene rohe   Triäthylammoniumsalz    von Penicillin-G wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.



   Eine Lösung des so erhältlichen Penicillin-G-triäthylammoniumsalzes in einem Gemisch von 40 ml Methylenchlorid und 40 ml Tetrahydrofuran wird auf - 100 gekühlt und langsam unter Rühren mit 2,9 ml einer 10   ml-Lösung    von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt.



     Man rührt während 90 Minuten bei ¯ 50 bis 0 , versetzt    dann mit einer Lösung von 0,395 g Natriumazid in 4   ml    Wasser und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei - 50 bis 00. Man verdünnt mit   100    ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft.



  Man erhält so das amorphe Penicillin-G-azid, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05  , 4,71  , 5,62  , 5,80  , 5,94  , 6,69   und   8'50lt   
Eine Lösung von 1,72 g des Penicillin-G-azids in 30 ml Benzol wird mit 1,5 ml   2,2,2-Trichloräthanol    versetzt und während 25 Stunden bei 700 gerührt. Während den ersten 15 Minuten wird eine regelmässige Entwicklung von Stickstoff festgestellt und nach einigen Stunden scheidet sich das Produkt aus der Lösung ab. Man verdünnt unter Rühren mit 60 ml Hexan, kühlt und filtriert nach 15 Minuten. Der Filterrückstand wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Hexan und mit kaltem   Äther    gewaschen.

  Man erhält so das reine   2,2-Dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-3-(N-2,2,2-tri    chloräthoxycarbonylamino)-penam, das bei 223-223,5  schmilzt;   [a      D0=      +    1720 (c = 1,018 in Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04  , 5,61  , 5,77  , 6,97  , 6,70  , 8,30  , 9,17  , 9,62   und 11,85  .



   Man kann das Produkt auch erhalten, indem man 0,03 g des Penicillin-G-azids in 2 ml Benzol während 20 Minuten auf 700 erwärmt, durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck das 3-Isocyanato-2,2-dimethyl-6 (N-phenylacetyl-amino)-penam; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,06  , 4,48  , 5,62  , 5,96   und 6,70  ; erhält und dieses nach dem Beispiel 4 gezeigten Verfahren durch Umsetzen mit 2,2,2 Trichloräthanol in das gewünschte 2,2-Dimethyl-6-(N-phenyl    acetylamino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-pen-    am überführt.



   Eine Lösung von 2,49 g 2,2-Dimethyl-6-(N-phenylacetylamino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam in 50 ml Dimethylformamid, 25 ml Essigsäure und 5   ml    Wasser wird bei Zimmertemperatur zubereitet, dann auf   0     abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 10 Minuten in Portionen mit total 25 g Zinkstaub versetzt. Es wird während 20 Minuten bei   0     gerührt, dann das Gemisch in eine Vorlage von 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung filtriert und der Filterrückstand mit 25 ml Essigsäure ausgewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit je 300 ml Benzol extrahiert; die organischen Extrakte werden mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird an 45 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Fraktionen von je 100 ml werden entnommen, wobei man mit 300 ml Benzol, 300 ml eines 9:1-, 500 ml eines 4:1-, 600   ml    eines 2:1- und 200 ml eines   1:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäure äthylester und 100 ml Essigsäureäthylester auswäscht. Fraktionen 8 und 9 enthalten kristallines Ausgangsmaterial, während man das 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetylamino)-penam aus den Fraktionen 11-15 als farbloses Öl erhält; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90  , 3,05  , 5,64  , 5,99  , 6,70   und 9,28  .



   Eine Lösung von 0,3 g 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(Nphenylacetyl-amino)-penam in 8 ml Tetrahydrofuran wird bei   0     mit 0,5 ml einer Lösung von 0,38 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei   0     gerührt, dann mit 20 Tropfen Essigsäure angesäuert und mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

 

  Der Rückstand ergibt nach Kristallisieren aus Benzol das 4ss   (2-Hydroxymethyl-2-propyl-mercapto) -3ss- (N-phenylace-    tylamino)-azetidin-2-on, das bei 129-129,5  schmilzt;   [&alpha;]D20     =10   1    10 (c = 0,984 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   #max    = 252   mlt      (8    = 170), 258   rult    (E = 200) und 265   mlt    (e =   150);    Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden in Methylenchlorid bei 2,75  , 2,92  , 5,61  , 5,97  , 6,23  , 6,62  , 6,68   (Schulter) und  9,48  , und in Mineralöl bei 3,12  , 3,18   (Schulter), 3,23  , 5,62  , 5,75  , 6,08  , 6,23  , 6,42  , 8,02   und 9,45  ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):

  Rf = 0,10 (Chloroform/ Aceton 4:1), Rf = 0,33 (Chloroform/Methanol 19:1) und Rf = 0,63 (Chloroform/Methanol 9:1).



   Eine Lösung von 1,55 g   4ss-(2-Hydroxymethyl-2-propyl-    mercapto)-3ss-(N-phenylacetylamino)-azetidin-2-on und 1,42 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wird auf   0     abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 3 Minuten mit einer Lösung von 0,81 ml absolutem Pyridin (0,79 g) in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt nach beendeter Zugabe die Temperatur auf etwa 200 ansteigen und rührt während 2 Stunden weiter. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Methylenchlorid und 40 ml Wasser verdünnt, geschüttelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.

  Der Rückstand wird an einer Säule von 165 g Silikagel chromatographiert. Mit einem 19:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester wird Bis (2,2,2-trichloräthyl)-carbonat und etwas 2,2,2-Trichloräthanol ausgewaschen; das   3ss-(N-Phenylacetylamino) -4ss- [2-(2,2,2-    trichloräthoxyloxy-carbonyloxymethyl)   -2-propylmercapto]-      azetidin-2-on-wird    als amorphes und dünnschichtchromatographisch reines Produkt mit einem 9:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester eluiert und aus Benzol lyophilisiert.

  Das Lyophilisat wird im Hochvakuum während 20 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet;   [&alpha;]D20=-3       #1     (c=1,097 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,24 (Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) und Rf = 0,78 (Chloroform/Aceton 2:1);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,91   k,    5,61   k,    5,64   lt    (Schulter), 5,93   zur    6,62  , 7,22  , 8,08   zur    10,00   lt    und 12,25   lt   
Eine Lösung von 3,2 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 80 ml Toluol wird zur Entfernung von Wasser auf die Hälfte des Volumens eingeengt und nach dem Abkühlen mit 0,880 g 3ss-(N-Phenylacetylamino)-4ss-(2-[2,2,2-trichloroätho   xy-carbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-azetidin-2-on    versetzt. Man erwärmt dann während 41/2 Stunden bei 900 und zieht das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen auf eine Säule von 120 g Silikagel auf.

  Mit einem 3:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den a-Hydroxy    &alpha;-{2-oxo-3ss-(N-phenylacetylamino)-4ss-[2-(2,2,2-trichlor äthoxy-carbonyloxymethyl)-2-propylmercapto] - 1-azetidinyl}-    a-hydroxy-essigsäure-tert.-butylester der im   Dünnschichtchro    matogramm (Silikagel) einen Rf-Wert von 0,36 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1) zeigt und ein einheitliches Produkt darstellt, das ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.



   Eine auf ¯   100    gekühlte Lösung von 0,932 g a-Hydroxy   a-{2-oXo-3ss-(N-phenylacetylamino)-4ss-[2-(2,2,2-trichlor-    äthoxycarbonyloxymethyl) -2-propylmercapto]-1 -azetidinyl} essigsäure-tert.-butylester in 18   mi    eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 0,366 ml Pyridin und dann mit einer Lösung von 0,328   ml    Thionylchlorid in 10   ml    eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei   0     und während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur gerührt; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer eingedampft.

  Der ölige Rückstand, welcher den   &alpha;-Chlor-&alpha;-{2-oxo-3ss-(N-phenylacetyl-    amino)-4ss-[2-(2,2,2-trichloroäthoxycarbonyloxymethyl)-2-pro   pylmercapto]-1-azetidinyl}-essigsäure-tert.-butylester    enthält, wird noch zweimal mit je 50 ml Benzol zur Trockne eingedampft, dann in 20 ml Dioxan aufgenommen und mit 0,769 g Triphenylphosphin und 0,122 ml Pyridin während 17 Stunden auf 550 erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält einen dunkelbraunen öligen Rückstand, der an der 25fachen Menge Silikagel chromatographiert wird.

  Man eluiert mit Essigsäure äthylester den dünnschichtchromatographisch einheitlichen a-   { -Oxo-3ss-(N-phenylacetylamino) -4ss-[2-(2,2,2-trichlor-      äthoxy-carbonyloxymethyl) -L-propylmercapto]-l -azetinyl)-      a-t}iphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,16 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,04,u,      3,45,u,    5,68  , 5,96  , 6,14   und 6,63  ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol: Endabsorption bei 220 m .



   Eine auf etwa 150 gekühlte Lösung von 0,614 g des   CL-      {2-Oxo-3ss-(N-phenylacetylamino)-4ss-[2-(2,2,2-trichlor- äthoxycarbonyloxymethyl) -2-propyimercapto]- 1-azetidinyl} -      a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylesters    in 30 ml Eisessig wird mit 6,0 g Zinkstaub und 3,0 ml Wasser versetzt und während 30 Minuten bei etwa 150 gerührt. Der Zinkstaub wird abfiltriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Benzol aufgenommen und mit 75 ml destilliertem Wasser, 75 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 75 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit 100 ml Benzol nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhält als Rückstand den a [4ss-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-2-oxo-3ss-(N-phe    nylacetylamino)-l -azetidinyl]- (r-triphenylphosphoranyliden-es-      sigsäure-tert.-butylester,    Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,145 (Essigsäureäthylester); Infrarotabsorptionsspektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00  , 3,47  , 5,68  , 6,00  , 6,10   und 6,61  ; der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Eine Lösung von 0,5205 g   a-[4ss-(2-Hydroxymethyl-2    propylmercapto)-2-oxo-3ss-(N-phenylacetylamino)-1-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 10   ml    absolutem Dimethylsulfoxyd wird mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt und während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann während 2 Stunden bei 500 erwärmt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Platten 100 cm X 10 cm X 1,5 mm) gereinigt.

  Man entwickelt mit einem 2:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester und erhält den erwünschten 2,2-Dimethyl-7-(N-phenylacetyl-amino)-ceph(3) em-4-carbonsäure-tert.-butylester Rf   N      0,55-0,58,    der durch Ringschluss aus dem intermediär erhaltenen und nicht-isolierten   &alpha;-[4ss-(2-Formyl-2-propylmercapto)-2-oxo-3ss-(N-phe-      nylacetylamino)-1-azetidinyl]-&alpha;-triphenylphosphoranyliden-es    sigsäure-tert.-butylester gebildet wird und beim Bespritzen mit   Äthanol    kristallisiert.

  Die farblosen Kristalle schmelzen bei   86900,    verfestigen sich wieder und schmelzen endgültig bei   159 1620;      [&alpha;]D20   = + 950 + 100 (c = 0,1 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,38 (System: Hexan/Essigsäureäthylester 3:2); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   imax    258   m,      (e    = 7100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00  ,   3,44,a,      5,62,u,      5,82,u,      5,92 lt'    6,11  ,   6,67 lt'    7,18  , 7,34  , 7,75   und 8,66  .

 

   Eine Lösung von 0,58 g 2,2-Dimethyl-7-(N-phenylacetylamino)-ceph(3)em-4-carbonsäure-tert.-butylester in 10 ml absoluter Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die schwach-gelbe Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der   Rückstand zweimal mit einer kleinen Menge absolutem Toluol zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 30 g Silikagel (5 % Wasser; Säule) chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend   2-4    %Aceton,   werden Verunreinigun-    gen ausgewaschen; mit 19:1- und 9:1-Gemischen von Methylenchlorid und Aceton wird die chromatographisch reine 2,2   Dimethyl-7-(N-phenylacetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäu-    re und mit 4:1- und 1:1-Gemischen des gleichen Lösungsmittelgemisches leicht verunreinigtes Produkt eluiert.

  Die reine Säure wird als farbloses, glasartiges Material erhalten; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Man    = 257   m  (#=    6450) und Amin = 232   mu      (e    = 4400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90  , 5,57  , 5,72  , 5,83  , 5,90  , 6,11  , 6,64  , 7,08  .



     7,31 lt' 8,20 lt    und 9,08  ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,41   (System n-Butanol/Äthanol/Wasser 40:10:50),    Rf = 0,68 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 44:12:44), Rf = 0,53 (System Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11), Rf = 0,62 (System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 38:24:8:30 und Rf = 0,61 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21).



   Versetzt man die 2,2-Dimethyl-7-(N-phenylacetylamino)ceph(3)em-4-carbonsäure mit einem leichten   Überschuss    einer 3-molaren Lösung des Natriumsalzes der a-Äthyl-capronsäure in Methanol, so erhält man beim Verdünnen mit Aceton das Natriumsalz der 2,2-Dimethyl-7-(N-phenylacetyl-amino) ceph(3)em-4-carbonsäure, das sich bei 2180 (unkorr.) zersetzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser:   Ämax    252   mlt      (# = 7300) und #min    = 232   mlu    (E = 5500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,99  , 5,65  , 5,98  , 6,22  , 6,50  , 6,67  , 7,05  , 7,29  , 8,64  , 9,03   und 9,48  .



   In analoger Weise kann man die 2,2-Dimethyl-7-(N-phenyloxyacetyl-amino)-ceph(3)-em-4-carbonsäure zur Herstellung der 7-Amino-2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure verwenden.



   Das obige Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 2,625 g Penicillin-V in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlen auf ¯   100    mit 5,31 ml einer 10   ml-Lösung    von 2 ml Triäthylamin in Tetrahydrofuran versetzt. Dann werden langsam 3,6 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran bei ¯   100    zugegeben und nach vollendeter Zugabe während 90 Minuten bei ¯   100    bis-5  gerührt.



   Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0,51 g Natriumazid in 5,1   ml    Wasser behandelt, während 30 Minu   ten bei 0  bis ¯ 5a gerührt und mit 150 ml Eiswasser ver-    dünnt. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 250 und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das amorphe Penicillin-V-azid als leicht gelbliches   Öl;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):   charakteristische    Banden bei 3,04  ,   4,70 lt'    5,61  , 5,82   (Schulter), 5,93  , 6,26  , 6,71  , 8,50   und   9,40,a.   



   Eine Lösung von 2,468 g des Penicillin-V-azids in 30 ml Benzol wird während 30 Minuten auf 700 erhitzt. Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck kann man das reine 3-Isocyanato-2,2-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetylamino)-penam erhalten; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03  , 4,46  , 5,59  , 5,93  , 6,26  , 6,62  , 6,70  , 7,53  , 8,28  , 8,53  , 9,24   und 9,40  .



   Die obige Lösung des   3-Isocyanato-2,2-dimethyl-6-(N-    phenyloxyacetyl-amino)-penam wird mit 3,4 ml einer 10 ml Lösung von 2 ml 2,2,2-Trichloräthanol in Benzol versetzt und das Reaktionsgemisch während 95 Minuten bei 700 gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 40 ml säuregewaschenem Silikagel (Kolonne) gereinigt. Man wäscht mit 300 ml Benzol und 300 ml eines 19:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester Nebenprodukte aus und eluiert das reine 2,2-Dimethyl-6-(N-phenyloxyacetylamino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam mit 960 ml eines 9:1 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester.

  Das Produkt schmilzt bei 169-171  (Zersetzen);   [a]      D0=    + 830 (c = 1,015 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,5 im 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05  , 5,62  , 5,77  , 5,93  , 6,27  , 6,62  , 6,70  , 8,30  , 9,23   und 9,50  .



   Eine Lösung von 3 g kristallinem 2,2-Dimethyl-6-(N- phenyloxyacetyl-amino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-penam in 65 ml 90%iger wässriger Essigsäure und 30 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 20 Minuten unter Kühlen in Eis mit 32,6 g Zinkstaub versetzt und während 20 Minuten gerührt. Der Überschuss an Zink wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Benzol gewaschen; das Filtrat wird mit 450 ml Benzol verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer I(olonne von 45 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt. Man eluiert mit 100 ml Benzol und 400 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und erhält apolare Produkte.

  Mit 100 ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird Ausgangsmaterial ausgewaschen und mit weiteren 500 ml des   4:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester, und mit 200 ml eines 2:1 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man das   3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-    penam, das als Hydrat spontan kristallisiert und nach Triturieren mit wassergesättigtem   Äther    unscharf im Bereich von 62-85  schmilzt.



   Verwendet man chromatographiertes, aber nicht-kristallines 2,2-Dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam und reduziert in verdünnter Essigsäure ohne Zugabe von Dimethylformamid, erhält man das reine Produkt, das bei 62-70  schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,35 im 1:1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93  , 3,09  , 5,65  , 5,96  , 6,29  , 6,65  , 6,75  , 8,57  , 9,27  , 10,00   und 11,95  .



   Eine Lösung von 0,18 g 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(Nphenyloxyacetyl-amino)-penam-hydrat in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei   0     mit 0,3 ml einer Lösung von Natriumborhydrid in 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird während 20 Minuten bei   0     gerührt, dann durch Zugabe von 12 Tropfen Essigsäure auf pH ¯ 4 gestellt und mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt. Dir organische Lösung wird zweimal mit gesättiger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, die wässrigen Waschflüssigkeiten mit Methylenchlorid zurückgewaschen und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. 

  Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther umkristallisiert, wobei man das 4ss-(2   Hydroxymethyl-2-propyl-mercapto)-3ss-(N-phenyloxyacetyl-    amino)-azetidin-2-on erhält, das nach wiederholtem Umkristallisieren in Nadeln erhalten wird, F.   156-1570;      [CL]D20=    + 1300 + 10 (c = 0,708 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03  , 4,46  , 5,59  , 5,93  , 6,26  , 6,62  , 6,70  , 7,53  , 8,28  , 8,53  , 9,24   und 9,40  .  



   Eine Lösung von 0,4 g 4ss-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-3ss-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-2-on und 0,52 g 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylchlorid in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und bei   0     langsam mit einer Lösung von 0,6 ml Pyridin in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird während 3 Stunden gerührt, dann mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Mit Benzol, sowie 9:1- und 4:1-Gemischen von Benzol und Essigsäure äthylester werden Nebenprodukte, zur Hauptsache das Bis2,2,2-trichloräthyl-carbonat, ausgewaschen.

  Das 3ss-(N-Phe   nyloxyacetyl-amino)-4ss-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy-    methyl)-2-propylmercapto]-azetidin-2-on wird mit einem 1:1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert, F.



  93-95 ;   [&alpha;]D20=-6       #1     (c = 1,17 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03  , 5,63  , 5,68  , 5,92  , 6,26  , 6,69  , 6,70  , 7,25   und 8,08  .



   Eine Lösung von 0,4 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 5 ml Toluol wird durch Abdestillieren unter Normaldruck von 2 ml Toluol azeotropisch getrocknet. Man kühlt auf 900 und gibt 0,121 g 3ss-(N-Phenyloxyacetyl-amino)-4ss [2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-azetidin-2-on in 2 ml wasserfreiem Toluol zu. Das Gemisch wird während 90 Minuten bei 900 erwärmt; man destilliert die flüchtigen Bestandteile unter einem Druck von 0,01 mm Hg ab. Der ölige Rückstand wird in einem Gemisch von Benzol und Pentan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.

  Der Rückstand wird an 3,5 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, und man erhält das amorphe Gemisch der Isomeren des   &alpha;-Hydroxy-&alpha;-{2-oxo-3ss-(N-phenyloxyacetyl-    amino)-4ss-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxymehtyl)-2-propylmercapto]-1-azetidinyl}-essigsäure-tert.-butylesters durch Eluieren mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05  , 5,64  , 5,80  , 5,94  , 6,27  , 7,32  , 8,17   und 8,69  .



   Eine Lösung von 0,254 g   a-Hydroxy-a-{2-oxo-3ss-(N-      phenyloxyacetyl-amino)-4ss-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl-    oxymethyl) -2-propylmercapto-1-azetidinyl} -essigsäure-tert.butylester in 5 ml Dioxan (getrocknet mittels Filtrieren durch Aluminiumoxyd, Aktivität I) wird auf   0     gekühlt und mit 0,320 g polymerer Hünig-Base (Diisopropylaminomethylen polystyrol; hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g   Chiormethylpolystyrol    [J. Am. Chem.

  Soc. 85, 2149 (1963)], 500 bl Benzol, 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 1500 unter Schütteln, Filtrieren, Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml eines 3:1-Gemisches von Dioxan und Triäthylamin, 1000 ml Methanol, 1000 ml Methanol und Trocknen während 16 Stunden bei 1000/10 mm Hg; das Produkt neutralisiert 1,55 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm in einem 2:1-Gemisch von Dioxan und Wasser) und mit 0,6 ml einer Lösung von Thionylchlorid in   trockne    nem Dioxan (1 ml Thionylchlorid pro 10 ml Lösung) versetzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch filtriert, der Filterrückstand mit trockenem Dioxan gewaschen und das Filtrat unter Hochvakuum zur Trockne eingedampft.

  Der Rückstand, enthaltend den   &alpha;-Chlor-&alpha;-{2-oxo-3ss-(N-phenyloxyacetyl-    amino)-4ss-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-l-azetidinyl}-essigsäure-tert.-butylester, wird in 5 ml Dioxan gelöst, man gibt 0,2 g Triphenylphosphin und 0,2 g der polymeren Hünig-Base zu und rührt das Gemisch bei   55     während 16 Stunden. Man filtriert, wäscht den Filterrückstand mit Benzol und dampft das Filtrat unter vermin dertem Druck ein. Der Rückstand wird an 15 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Die mit einem 4:1 Gemisch und die ersten, mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschenen Fraktionen enthalten nicht umgesetztes Ausgangsmaterial, während die weiteren, mit dem 2:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester und die mit einem 1:1-Gemisch der gleichen Lösungsmittel eluierten Fraktionen den amorphen a-(2-Oxo-3ss-(Nphenyloxyacetyl-amino)   -41e-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl-      oxy-methyl)-2-propylmercapto]-1-azetidinyl}&alpha;-triphenylphos-    phoranyliden-essigsäure-tert.-butylester, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03  , 5,69  , 5,94  , 6,2   und 8,9  , enthalten und die weiteren Fraktionen etwas Triphenylphosphinoxyd aufweisen.



   Eine Lösung von 0,127 g a-{2-Oxo-3ss-(N-phenyloxy   acetyl-amino)-4ss-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxymethyl)- 2-propylmercapto]-1-azetidinyl}-&alpha;-triphenylphosphoranyli-    den-essigsäure-tert.-butylester in 10 ml 90%iger wässriger Essigsäure wird mit 1,0 g Zinkstaub versetzt und bei 0  während 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat mit 100 ml Benzol verdünnt, mit Wasser, einer verdünnten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und die wässrigen Lösungen mit Benzol nachextrahiert.

  Die vereinigten organischen Lösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft und ergeben den amorphen   &alpha;-[4ss-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-2-oxo-3ss-      (N-phenyloxyacetylamino)-1-azetidinyl]-&alpha;-triphenylphosphor-      anyliden-essigsäure-tert.-butylester    als farblose, gummiartige Substanz; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96  , 5,69  , 5,97  , 6,12  , 6,55  , 6,69  , 7,33  , 7,50  , 8,55  , 9,03  , 9,23   und 9,40  .



   Eine Lösung von 0,0530 g a-[4ss-(2-Hydroxymethyl-2   propylmercapto)-2-oxo-3ss-(N-phenyloxyacetylamino)-1-    azetidinyl]   -a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-but    ester in 1 ml absolutem Dimethylsulfoxyd und 1 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann während 90 Minuten bei 500 erwärmt und unter Hochvakuum eingedampft. Den Rückstand reinigt man mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatten 20 cm X 20 cm X 1,5 mm; System Toluol/ Essigsäureäthylester 9:1).

  Elution des unter Ultraviolettlicht aktiven Streifens mit Methanol ergibt den dünnschichtchromatographisch (Rf=0,44; Silikagel; System Hexan/Essigsäureäthylester 3:2) reinen 2,2-Dimethyl-7-(N-phenyloxy   acetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäure-tert.-butylester    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   jma.    = 263   mlt;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):charakteristische Banden bei 3,00  , 5,61  , 5,83  , 5,91  , 6,11   und 6,26  ; der durch Ringschluss aus dem intermediär erhaltenen und nicht isolierten   a-[4ss-(2-Formyl-2-propylmercapto)-      2-oxo-3ss (N-phenyloxyacetyl-amino) 1-azetidinyl]-a-triphe-      ny,lphosphoranyliden-essigsäure-tert.butylester    gebildet wird.

 

   Eine Lösung von 0,0146 g 2,2-Dimethyl-7-(N-phenyloxy   acetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäure-tert.-butylester    in 1 ml Trifluoressigsäure wird eine Stunde bei 230 stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal mit einem Gemisch von Toluol und Chloroform zur Trockne genommen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so die 2,2-Dimethyl-7   (N-phenyloxyacetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäure,    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00  , 3,34  , 3,49  , 5,62  , 5,64  , 5,92  , 6,12  , 6,27  , 6,61   und 6,72  .



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können z. B. wie folgt als Ausgangsstoffe verwendet werden:  
Beispiel 2
Eine Aufschlämmung von 0,080 g 7-Amino-2,2-dimethylceph(3)-em-4-carbonsäure in 2 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,0354 g Triäthylamin in 0,36 ml Methylenchlorid versetzt. Die Suspension wird mit 5 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und während 30 Minuten gerührt, zeitweise im Ultraschallbad.



   Man löst 0,113 g tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin in 5 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt mit 0,0455 g 4-Methylmorpholin, verdünnt mit 10 ml Acetonitril und kühlt auf ¯   200    ab. Unter   Rühren    wird 0,0605 g Chlorameisensäureisobutylester zugegeben, worauf man während 30 Minute bei - 150 reagieren lässt. Nach erneutem Abkühlen auf unter ¯   200    wird dann die milchige Suspension des Triäthylammoniumsalzes der 7-Amino-2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure zugegeben und man rührt das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei - 150, weitere 30 Minuten bei   0     und schliesslich während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Unreagiertes Ausgangsmaterial wird abfiltriert und mit Acetonitril, Methylenchlorid und Diäthyläther gewaschen und getrocknet.

  Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Essigsäureäthylester und Wasser aufgenommen. Unter gutem Rühren und Kühlen mit Eis wird durch Zugabe von 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und viermal mit einer kleinen Menge einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Auszüge werden mit 2 Portionen Essigsäureäthylester nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.



   Der als Rückstand erhaltene gelbliche Schaum wird an 10 g Silikagel (Säule; Zusatz von 5 % Wasser) chromatographiert. Mit neun 40 ml-Portionen Methylenchlorid, enthaltend   1-4    % Aceton, wird ein zur Hauptsache aus unreagiertem tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin bestehendes Material eluiert, mit drei 40 ml-Portionen von Methylenchlorid, enthaltend 5    /o    Aceton, wird ein Gemisch des tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycins und der 2,2-Dimethyl-7-[N-(N-    tert.-butyloxycarbonyl-D-&alpha;-phenylglycyl)-amino]-ceph(3)-em-    4-carbonsäure der Formel
EMI17.1     
 erhalten.



   Das reine Produkt wird mit Methylenchlorid, enthaltend 7-50   0/o    Aceton, erhalten, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,94,u,    3,32  , 5,60  , 5,86  , 5,92  , 6,12  , 6,62   (Schulter), 6,69  , 7,18  , 7,31  , 7,80  , 8,12   8,60  , 9,10   und 9,52  ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel mit Calciumsulfatzusatz; Nachweis mit Joddampf oder durch Besprühen mit Trifluoressigsäure, gefolgt von Ninhydrin/Collidin-Reagens):

  Rf = 0,67 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,71 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 44:12:44), Rf = 0,58 (System Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 61:21:6:11) und Rf = 0,68 (System Essigsäureäthylester/n Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); Ultraviolettabsorptionsspektrum   (in Äthanol):      imax    256   mlt    (e = 5700).



   Beispiel 3
Eine Lösung von 0,0237 g   2,2-Dimethyl-7-[N-(N4ert.-       butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-aminoj-ceph(3)-em-4-    carbonsäure (dünnschichtchromatographisch einheitlich und aus Benzol lyophilisiert) in 5 ml reiner Ameisensäure wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden stehen gelassen.

  Die klare, farblose Lösung wird im Hochvakuum gefriergetrocknet und das Lyophilisat zur vollständigen Entfernung der Ameisensäure während 16 Stunden bei 0,001 mm Hg und bei 350   getrocknet.Die 2,2-Dimethyl-7-[N-(D-&alpha;-phenylglycyl)-amino]-    ceph(3)em-4-carbonsäure in der zwitterionischen Form der Formel
EMI17.2     
 wird in Form eines feinen weissen Pulvers erhalten; Dünnschichtchromatographie (Silikagel mit Calciumsulfatzusatz; Nachweis mittels Ultraviolettlicht oder Ninhydrin/Collidin Reagens):

  Rf = 0,29 (System   n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:    10:23), Rf = 0,34 (System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30), und Rf = 0,16 (System Essigsäure-äthylester/ n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); Infrarotabsorptionsspektrum (in Raliumbromid): charakteristische Banden bei 2,90  ,   3,09,u,      3,22 lt'      5,61 lt'      5,89,u,    6,12  , 6,52  , 6,85  , 7,10  , 7,32  , 7,79  , 8,15  , 8,50  , 9,05  , 9,54  , 9,80  , 13,64   und 14,37  .



   Beispiel 4
Die im Beispiel 1 beschriebene 7-Amino-2,2-dimethylceph(3)em-4-carbonsäure kann nach den folgenden allgemeinen Verfahren N-acyliert und in 7-(N-Acyl-amino)-2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäuren der Formel
EMI17.3     
 übergeführt werden:
Variante A:
0,4 mMol einer Säure [AcOH] wird in 0,2 ml absolutem Methylenchlorid unter Hinzufügen von 0,056 ml (0,4 mMol) Triäthylamin [Stammlösung: 28,0 ml (200 mMol) Triäthylamin, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gelöst. Zu der auf - 150 abgekühlten Lösung wird 0,0452 ml (0,4 mMol) Trichloressigsäurechlorid in 0,2 ml Methylenchlorid [Stammlösung 22,6 ml (200 mMol) Trichloressigsäurechlorid mit, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gegeben und während 30 Minuten bei ¯   150    gerührt.

  Die Lösung mit dem gemischten Anhydrid   [Ac-O-C(=O)-CCl3j    wird mit einer feindispersen, auf ¯   150    abgekühlten Aufschlämmung von 0,046 g (0,2 mMol) 7-Amino-2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure und 0,056 ml (0,4 mMol) Triäthylamin in 0,4 ml Methylenchlorid versetzt und während 30 Minuten bei   150    und dann während 30 Minuten bei 200 im Ultraschallbad  vibriert. Die üblicherweise braune Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zum Trocknen eingedampft, und der erhaltene Rückstand zwischen 2 ml einer 100/oigen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung (pH 8,9) und 1 ml Essigsäureäthylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit   200/obiger    wässriger Phosphorsäure auf pH 2,6 gestellt und hierauf mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert.

  Der Essigsäureäthylesterextrakt (6-10 ml) wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittelsystem während 2-5 Stunden auf einer Dünnschichtplatte an Silicagel präparativ chromatographiert.



  Nach dem Trocknen der Platte bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre wird die unter dem Ultraviolettlicht (254   m,ez)    absorbierende Silicagel-Zone mechanisch von der Platte abgelöst und dreimal mit 10 bis 30 ml Äthanol oder Methanol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Extraktes unter vermindertem Druck erhält man die 7-(N-Acylamino)2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure als beigen oder als fast farblosen Rückstand.



   Falls die Dünnschichtplatte mehr als eine, im Ultraviolettlicht absorbierende Zone aufweist, werden die einzelnen Zonen, wie vorstehend beschrieben, separat aufgearbeitet. Eine Probe des aus den verschiedenen Zonen resultierenden Material wird im Plattendiffusionstest gegen Staphylococcus aureus getestet. Das Material aus der mikrobiologisch aktivsten Zone wird einer erneuten präparativen Dünnschichttrennung unterworfen, wobei man das chromatographisch einheitliche Produkt isolieren kann.



   Variante B:
0,2 mMol des Natriumsalzes einer Säure [AcONa] in 0,2 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 0,2 mMol Trichloracetylchlorid wie bei der Variante A versetzt und mit einer Lösung von 0,2 mMol   7-Ainino-2,2-dimethyl-    ceph(3)-em-4-carbonsäure und 0,2 mMol Triäthylamin in 0,2 ml Dimethylformamid wie in der Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.



   Variante C:
Ein Gemisch von 0,25 mMol eines Säurechlorids [AcCl] in 0,2 ml Methylenchlorid wird zu einer auf - 150 abgekühlten Lösung von 0,046 mg (0,2 mMol) 7-Amino-2,2-dimethylceph(3)-em-4-carbonsäure und 0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin in 0,5   ml    Methylenchlorid zugegeben und wie bei Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-2,2-dimethylceph(3)em-4-carbonsäuren und deren Estern der Formel I
EMI18.1     
 worin R2 für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C (=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R A steht, oder Salzen von solchen
2 Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ceph (3)em-verbindung der Formel II
EMI18.2     
 worin Ac den Acylrest einer Carbonsäure darstellt, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer satzbildenden Gruppe, mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel behandelt, das gebildete Imidhalogenid durch Behandeln mit einem Alkohol in den entsprechenden Iminoäther überführt und diesen durch Behandeln mit einem wässrigen Mittel spaltet.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Patentanspruch I verwendet, in welchen Ac den Acylrest einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure darstellt
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Patentanspruch I verwendet, worin Ac für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch erhältlichen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillan- oder 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest steht.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Patentanspruch I verwendet, worin Ac für einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, Niederalkanoyl- oder Niederalkanoylrest steht.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R2 im Ausgangsmaterial der Formel II ge    mäss Patentanspruch I für die Gruppe R A2 steht die zu
2    sammen mit der   -C(=O)-O-Gruppe    vorzugsweise eine, beim Behandeln unter neutralen oder sauren wässrigen Bedingungen mit einem reduzierenden Metall, einer reduzierenden Metallegierung, z. B. einem reduzierenden Metallamalgam, oder einem Metallsalz, beim Bestrahlen, beim Behandeln mit einem sauren, bzw. schwach basischen Mittel, oder unter neutralen Bedingungen hydrolytisch oder alkoholytisch leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R   A2    im Ausgangsmaterial der Formel II gemäss Patentanspruch I für einen organischen Silyl- oder Stannylrest steht.

 

   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R   A2im    Ausgangsmaterial der Formel II gemäss Patentanspruch I für den Trimethyl-silyl- oder Tri-nbutylstannylrest steht.



   7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Imidhalogenid-bildende Mittel Säurechloride oder -bromide von phosphorhaltigen oder schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren verwendet.



   8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphorpentachlorid als Imidhalogenidbildendes Mittel verwendet.



   9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit dem Imidhalogenidbildenden Mittel in Gegenwart einer Base durchführt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. vibriert. Die üblicherweise braune Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zum Trocknen eingedampft, und der erhaltene Rückstand zwischen 2 ml einer 100/oigen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung (pH 8,9) und 1 ml Essigsäureäthylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit 200/obiger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,6 gestellt und hierauf mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt (6-10 ml) wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittelsystem während 2-5 Stunden auf einer Dünnschichtplatte an Silicagel präparativ chromatographiert.

   Nach dem Trocknen der Platte bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre wird die unter dem Ultraviolettlicht (254 m,ez) absorbierende Silicagel-Zone mechanisch von der Platte abgelöst und dreimal mit 10 bis 30 ml Äthanol oder Methanol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Extraktes unter vermindertem Druck erhält man die 7-(N-Acylamino)2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure als beigen oder als fast farblosen Rückstand.

   Falls die Dünnschichtplatte mehr als eine, im Ultraviolettlicht absorbierende Zone aufweist, werden die einzelnen Zonen, wie vorstehend beschrieben, separat aufgearbeitet. Eine Probe des aus den verschiedenen Zonen resultierenden Material wird im Plattendiffusionstest gegen Staphylococcus aureus getestet. Das Material aus der mikrobiologisch aktivsten Zone wird einer erneuten präparativen Dünnschichttrennung unterworfen, wobei man das chromatographisch einheitliche Produkt isolieren kann.

   Variante B: 0,2 mMol des Natriumsalzes einer Säure [AcONa] in 0,2 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 0,2 mMol Trichloracetylchlorid wie bei der Variante A versetzt und mit einer Lösung von 0,2 mMol 7-Ainino-2,2-dimethyl- ceph(3)-em-4-carbonsäure und 0,2 mMol Triäthylamin in 0,2 ml Dimethylformamid wie in der Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.

   Variante C: Ein Gemisch von 0,25 mMol eines Säurechlorids [AcCl] in 0,2 ml Methylenchlorid wird zu einer auf - 150 abgekühlten Lösung von 0,046 mg (0,2 mMol) 7-Amino-2,2-dimethylceph(3)-em-4-carbonsäure und 0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin in 0,5 ml Methylenchlorid zugegeben und wie bei Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.

   PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-2,2-dimethylceph(3)em-4-carbonsäuren und deren Estern der Formel I EMI18.1 worin R2 für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C (=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R A steht, oder Salzen von solchen 2 Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ceph (3)em-verbindung der Formel II EMI18.2 worin Ac den Acylrest einer Carbonsäure darstellt, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer satzbildenden Gruppe, mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel behandelt, das gebildete Imidhalogenid durch Behandeln mit einem Alkohol in den entsprechenden Iminoäther überführt und diesen durch Behandeln mit einem wässrigen Mittel spaltet.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Patentanspruch I verwendet, in welchen Ac den Acylrest einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure darstellt 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Patentanspruch I verwendet, worin Ac für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch erhältlichen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillan- oder 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest steht.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Patentanspruch I verwendet, worin Ac für einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, Niederalkanoyl- oder Niederalkanoylrest steht.

   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R2 im Ausgangsmaterial der Formel II ge mäss Patentanspruch I für die Gruppe R A2 steht die zu 2 sammen mit der -C(=O)-O-Gruppe vorzugsweise eine, beim Behandeln unter neutralen oder sauren wässrigen Bedingungen mit einem reduzierenden Metall, einer reduzierenden Metallegierung, z. B. einem reduzierenden Metallamalgam, oder einem Metallsalz, beim Bestrahlen, beim Behandeln mit einem sauren, bzw. schwach basischen Mittel, oder unter neutralen Bedingungen hydrolytisch oder alkoholytisch leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R A2 im Ausgangsmaterial der Formel II gemäss Patentanspruch I für einen organischen Silyl- oder Stannylrest steht.

   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R A2im Ausgangsmaterial der Formel II gemäss Patentanspruch I für den Trimethyl-silyl- oder Tri-nbutylstannylrest steht.

   7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Imidhalogenid-bildende Mittel Säurechloride oder -bromide von phosphorhaltigen oder schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren verwendet.

   8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphorpentachlorid als Imidhalogenidbildendes Mittel verwendet.

   9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit dem Imidhalogenidbildenden Mittel in Gegenwart einer Base durchführt.

   10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn

   zeichnet, dass man die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel in Gegenwart von Pyridin durchführt.

   11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkohol Methanol verwendet.

   12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Kühlen mit dem Alkohol behandelt.

   13. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man den Iminoäther durch Behandeln mit Wasser oder einem wässrigen Gemisch eines organischen Lösungsmittels spaltet.

   14. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man den Iminoäther in einem sauren Medium bei einem pH-Wert von 1 bis 5 spaltet.

   15. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-2,2-dimethyl-ceph(3)em.4-carbonsäure herstellt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren des Patentanspruches I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R2 für einen, zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R A steht zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R A 2 durch Behandeln mit einem esterspaltenden Mittel in eine freie Carboxylgruppe überführt.