CH556337A

CH556337A - Verfahren zur herstellung neuer substituierter (alpha)-phenylcarbonsaeureester.

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Publication number: CH556337A
Application number: CH1250472A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-06-05
Filing date: 1969-06-05
Publication date: 1974-11-29

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter a-Phenylcarbonsaureester der allgemeinen Formel I
R, Cy-PhCX X (l)
R worin Cy einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Azacycloalkyl- oder -alkenylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem C-Atom ausgeht, Ph einen gegebenenfalls substituierten para-Phenylenrest, Rt und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dessen Valenzen von einem oder zwei nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, und X für eine veresterte Carboxylgruppe steht, und ihrer Salze.

Der Rest Cy steht insbesondere für einen Pyrrolidinyl- oder Pyrrolinylrest oder einen gegebenenfalls einfach ungesättigten Piperidylrest. Pyrrolidinylreste sind 2- oder 3-Pyrrolidinylreste. Pyrrolinylrest sind z.B. A2-2-Pyrrolluylreste, A2 3 -Pyrrolinylreste oder vorzugsweise A3-3-Pyrrolinylreste.

Ein Piperidylrest kann ein 2- oder 3-Piperidylrest sein, ist jedoch vor allem ein 4-Piperidylrest. Eine allfällig im Ring vorhandene Doppelbindung geht vor allem von dem C-Atom aus, das die freie Valenz aufweist. Reste dieser Art sind z.B.

1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-pyridylreste, 1 ,2,5,6-Tetrahydro-3 -pyridyl- reste und insbesondere 1,2,5,6-Tetrahydro-4-pyridylreste. Andere einfach urrgesättigte Piperidylreste, die in Betracht kommen, sind z.B. 1 ,2,5,6-Tetrahydro-2-pyridylreste und 1,2,3,6 -Tetrahydro-3-pyridylreste.

Die Reste Cy können Substituenten tragen, insbesondere am Stickstoffatom. Als Substituenten des N-Atoms kommen hierbei in erster Linie Acyl- und Kohlenwasserstoffreste in Betracht. Kohlenwasserstoffreste sind z.B. Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, wie die unten angeführten, oder Arylreste, wie Naphthylreste oder vor allem einkernige Arylreste, wie Phenylreste. Unter Acylresten sind hierbei von Car bonsäuren abgeleitete Acylreste zu verstehen, wie Carbamylreste, Alkoxycarbonylreste, wobei die Alkoxyreste vorzugsweise die unten angegebenen sind, oder vor allem Reste der Formel R1,,-CO-, worin Rl" einen Kohlenwasserstoffrest, z.B.

einen der vorstehend oder unten genannten, bedeutet. Acylreste der Formel R1,,-CO- sind vor allem Niederalkanoylreste, z.B.

von den unten genannten Mederalkylresten abgeleitete Reste, oder Benzoylreste, die z.B. wie für die Phenylreste angegeben substituiert sein können.

Als Substituenten der C-Atome des Restes Cy sind z.B.

Alkylreste zu nennen, wie Niederalkylreste, z.B. die unten genannten. Die zum Stickstoffatom benachbarten C-Atome des Ringes können insbesondere auch durch eine Oxogruppe substituiert sein, wobei jeweils nur eine Oxogruppe vorhanden ist.

Die para-Phenylenreste Ph können unsubstituiert sein, oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei z.B. die folgenden in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, insbesondere die unten genannten, Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylreste, Cyano-, Nitro-, Amino-, Acylaminogruppen, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino-, oder Benzoylaminogruppen, Hydroxyl-, Sulfamyl-, freie Mercapto-, Alkylrnercapto-, Alkylsulfonyl- und Alkylsufinylgruppen. In den letztgenannten Substituenten ist unter Alkyl vor allem Niederalkyl, wie einer der unten angegebenen Reste, zu verstehen.

Als Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem substituierten Atom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist, wie insbesondere aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Kohlenwasserstoffreste.

Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind z.B. Alkylridenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Äthylindenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1 7-Heptylenreste.

Als einwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyloder Aralkenylreste, wie z.B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste, wie Reste mit 1-8 C-Atomen. Die Phe nylniederalkyl-und-alkenylreste können im aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein, z.B. wie für die Phenylreste angegeben.

Niedere Alkylreste sind z.B. Methyl-, Äthyl, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.

Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.

Ein niederer Aikinylrest ist vor allem ein Propargylrest.

Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.

Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptylmethyi- oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.

Cycloalkenyl-aikyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cyclualkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3-enyl -äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex-l-enyl-äthyl-, Cyclohept-l-enyl -methyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenyl-gruppen.

Als PhenylniederalAkylreste seien beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt. Phenylniederalke- nylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste.

Phenylreste können substituiert oder unsubstituiert sein.

Als Substituenten sind vorzugsweise Alkylreste, insbesondere Niederalkylreste, wie die oben genannten, Trifluormethylgrup- pen, Halogenatome und Alkoxygruppen zu nennen.

Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z.B. Methanol-, Äthanol, Propanol, Butanol, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z.B. im Ring wie oben für die Phenylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung, wie sich z.B. im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei Gaben von 30-100 mg/kg p.o. zeigt.

Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistica Verwendung finden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenpro dukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allge meinen Formel II
EMI2.1
worin Cy' für einen im Ring keine C=C Doppelbindungen enthaltenden Rest Cy steht, Rt, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rhl einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert oder vor allem unsubstituiert ist.

Insbesondere von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2
worin Ph, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, Cy" einen Pyrrolidinyl- oder Piperidylrest, der am Stickstoffatom durch einen Niederalkyl-, Benzoyl- oder Niederalkanoylrest substituiert oder unsubstituiert ist, bedeutet und R. und Ri jeweils ein Wasserstoffatom oder vor allem einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylrest oder zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dessen Valenzen von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgehen, bedeuten.

Besonders wichtig sind ferner Verbindungen der Formel
EMI2.3
worin X, Ph2 und R1, die angegebenen Bedeutungen haben und R7 für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder vorzugsweise einen niederen Alkanoylrest oder einen Benzoylrest steht.

Speziell wertvoll sind ferner Verbindungen der Formel
EMI2.4
worin Phl, X, R, und R2 die angegebene Bedeutung haben und Cyl für einen 2-Oxo-pyrrolidinyl- oder einen 2-Oxo -piperidylrest, insbesondere einen 2-Oxo-5-piperidylrest steht.

Als Vertreter dieser Verbindungsklasse seien beispielsweise der oc-[p-(1-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl]-propionsäure- äthylester genannt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI2.5
worin Z die Carboxylgruppe, die Cyanogruppe, eine Carbamylgruppe eine Gruppe der
EMI2.6
worin R' eine veresterte Hydroxylgruppe oder die freie oder eine verätherte Mercaptogruppe ist oder eine Säurehalogenidgruppe bedeutet und Cy, Ph, R, und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, mit einem Alkohol oder einem Salz davon umsetzt.

Verätherte Mercaptogruppen sind insbesondere mit aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffresten, insbesondere Alkylresten, z.B. den oben genannten, oder Aralkylresten, vorzugsweise Phenylniederalkylresten, wie Benzyfre- sten, verätherte Mercaptogruppen. Veresterte Hydroxylgruppen sind mit anorganischen oder organischen, vorzugsweise starken Säuren veresterte Hydroxylgruppen. Anorganische Säuren sind insbesondere Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Kohlensäure, vorzugsweise in Form ihrer Halbester, wie des Kohlensäuremonoäthylesters; als organische Säure seien beispielsweise Alkancarbonsäuren, insbesondere Niederalkancarbonsäuren, z.B.

Essigsäure, und aromatische Carbonsäuren, z.B. Benzoesäuren genannt.

Die Umsetzung mit einem Alkohol (Alkoholyse) kann in üblicher Weise erfolgen zweckmässig in Anwesenheit von alkalischen Mitteln, wie einem Alkalisalz, z.B. einem Natriumsalz des Alkohols, oder vorzugsweise von sauren Mitteln, z.B.

Salz-oder Schwefelsäure, vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid.

Erhaltene Verbindungen, die am Stickstoffatom des Restes Cy nicht substituiert sind, kann man dort substituieren. Die Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes aliphatischen Charakters kann'in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols z.B. einem der oben genannten Ester, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden, z.B. basischen Mittels, wie einem der angegebenen, insbesondere Pottasche.

Die Einführung des Kohlenwasserstoffrestes aliphatischen Charakters kann insbesondere auch reduktiv durchgeführt werden, d.h. durch Umsetzung mit einer bei Reduktion den entsprechenden Alkohol ergebenden Oxoverbindung und gleichzeitige oder nachträgliche Reduktion. Die Reaktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise mit Ameisensäure oder katalytisch erregtem Wasserstoff als Reduktionsr mittel, z.B. Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde, und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Eisessig, Äthanol oder Wasser.

Die Einführung eines Acylrestes kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Umsetzen mit einer Carbonsäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate. Reaktionsfähige funktionelle Säurederivate sind z.B.

Säurehalogenide, wie Säurechloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylresten, wie Kohlensäure-monoäthyloder isobutyl-ester. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. einem basischen Mittel, wie einem der oben genannten, oder Pyridin.

Acyliert man mit einer freien Säure, so verwendet man vorzugsweise wasserentziehende Mittel, insbesondere Carbodiimide, wie z.B. Dicvclohexylcarbodiimide, als Kondensations mittel.

Umgekehrt kann man in erhaltenen Verbindungen, die am Stickstoffatom des Restes Cy einen abspaltbaren Substituenten tragen, diesen Substituenten abspalten. Die Abspaltung kann insbesondere hydrolytisch oder hydrogenolytisch erfolgen. Hydrolytisch abspaltbare Substituenten sind vor allem die Acylreste, die z.B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B.

Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd abgespalten werden können.

Ein hydrogenolytisch abspaltbarer Substituent Y' ist in erster Linie ein a-Aralkyest, wie ein Benzylrest, oder ein z- Aralkoxycarbonylrest, wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium-oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann. Y' kann aber auch ein 2,2,2-Trihalogenäthoxycar honylrest, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest, sein, der durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff abgespalten werden kann, wie er zB. durch Einwirkung von Metallen bzw.

Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in Betracht.

In erhaltenen Verbindungen, in denen der p-Phenylenrest nicht oder nur teilweise substituiert ist, kann man Substituenten in diesen Rest einführen. Substituenten, die direkt eingeführt werden können, sind z.B. Nitrogruppen, Halogenatome oder Sulfamylgruppen. Die Einführung kann in üblicher Weise erfolgen für die Nitrogruppe z.B. durch Nitrierung. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure. Halogenatome werden z.B. direkt eingeführt, wie durch Umsetzung mit elementarem Halogen oder Halogen abgebenden Mitteln, zweckmässig in Gegenwart von Kataiysatoren, z.B. Eisenchlorid.

Die Einführung der Sulfamylgruppe erfolgt z.B. durch Reaktion mit Sulfurylchlorid und anschliessende Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen.

In erhaltenen Verbindungen, die am p-Phenylenrest Substituenten tragen, kann man diese umwandeln oder abspalten.

In erhaltenen Verbindungen, in denen die Gruppierung
EMI3.1
und/oder der Ring des Restes Cy eine Doppelbindung enthält, kann man diese Doppelbindungen hydrieren. Die Hydrierung kann in üblicher Weise erfolgen, vor allem mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. wie oben angegeben, oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium und Alkohol.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden. Die Umwandlungen von Endstoffen können überdies in beliebiger Reihenfolge erfolgen.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen mit sauren Gruppen, wie Carbon- oder Hydroxamsäuren, können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alka- limetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Caldümsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyloder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Formel und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Bevorzugte optisch aktive Basen sind z.B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder,s-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen.

Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.

Es ist aber auch möglich, reine Isomere, Racemate oder optischen Antipoden herzustellen, indem man von entsprechenden Ausgangsstoffen in Form ihrer reinen Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden ausgeht.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktion gemisches einsetzt oder bei denen eine Reaktionakomponente gegebenenfalls in Form ihrer reinen Racemate oder optischen Antipoden vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindunigsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffe und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der Alkalimetallsalze, bzw. der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Eine Lösung von 10 g 4s-[p-(4-Piperidyl)-phenyl]-propion- säure in 100 ml absolutem Äthanol wird mit trockenem Chlorwasserstoff bei 800 gesättigt. Nachdem man noch während 1 Stunde am Rückfluss gekocht hat, dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Eiswasser und neutralisiert mit eiskalter gesättigter Sodalösung. Das ausgeschiedene öl wird in Methylenchlorid aufgenommen.

Der Rückstand der Methy lenchlori'd-Lösung stellt den rohen öligen [ -(p-(4-Piperidyl)- -phenyl]-propionsäureäthylester dar (IR-Spektrum: Carb äthoxybande bei 5,8 g
Die als Ausgangsprodukt genannte a-[p-(4-Piperidyl)-phe nyl]-propionsäure kann auf folgendem Wege erhalten werden:
Eine Lösung von 23 g 4-Phenyl-piperidin in 200 ml absolutem Dioxan wird zuerst unter Rühren mit 15 g Pyridin, dann tropfenweise mit 14,5 g Acetylchlorid versetzt. Nach dem Eindampfen am Rotationsverdampfer im Vakuum, gibt man Eis und wässrige Sodalösung hinzu und extrahiert mit Äther.

Die über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte liefern nach dem Eindampfen im Vakuum einen öligen Rückstand, welcher im Hochvakuum destilliert wird. Das so erhaltene 1 - -Acetyl-4-phenSylpiperidin hat einen Kp. von 134-1360 (0,2 mm Hg).

Eine Lösung von 22 g dieser Verbindung in 50 ml absolutem Schwefelkohlenstoff wird zuerst mit 12 g Acetylchlorid, dann bei Zimmertemperatur portionsweise unter energischem Rühren mit 50 g Aluminiumchlorid versetzt, wobei die Innentemperatur auf 40 steigt und eine zähflüssige braune Reaktionsmasse entsteht. Nachdem man noch 1 Stunde gerührt hat, giesst man auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylchloridextrakte werden mit 2n Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Der so erhaltene feste Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther das l-Acetyl-4- -(acetyl-phenyl)-pipendin von F. 98-1000.

Eine Lösung von 20 g dieses Ketons in 100 ml Methanol wird unter Rühren bei 100 mit einer Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 50 ml Methanol und 5 ml Wasser tropfenweise versetzt. Man lässt 15 Minuten nachreagieren, versetzt mit 200 mi Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten Methy lenchloridextrakte werden eingedampft. Der feste Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Äther-Pentan das l-Acetyl- -4-[p-(1-Hydroxy-äthyl)-phenyl]-piperidin von F. 119-119,50.

Eine Lösung von 20 g dieser Hydroxy-Verbindung in 1000 ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei 50 langsam mit 20 ml Thionylchlorid versetzt und während 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, nimmt in Äther auf und wäscht mit Eiswasser. Die über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte liefern nach dem Eindampfen im Vakuum das rohe l-Acetyl-4 -[p-(l-Chlor-äthyl)-phenyl]-piperidin als dickflüssiges öl. Eine Lösung von 22 g dieses Chlorides in 50 ml Dimethylsulfoxyd wird tropfenweise unter Rühren zu einer auf 80-90" erwärmten Suspension von 8 g pulverisiertem trockenem Natriumcyanid in 100 ml Dimethylsulfoxyd gegeben.

Man hält das Reaktionsgemisch nach der Zugabe noch während 2 Stunden auf der angegebenen Temperatur. Man kühlt dann ab, versetzt mit 500 ml Wasser und extrahiert mit Essigester. Die über Natriumsulfat getrockneten Essigesterextrakte liefern nach dem Eindampfen im Vakuum das rohe l-Acetyl-4-[p-(l -cyan- -äthyl)-phenylj-piperi'din als dickflüssiges öl (IR-Spektrum: Nitrilbande bei 4,52 .

Das in diesem Beispiel als Zwischenprodukt zur Herstellung des l-Acetyl-4-[p-(cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin verwendete 1 -Acetyl-4-[p-(1 -hydroxy-äthyl)-phenylj-piperidin kann auch folgendermassen hergestellt werden:
Eine gut verrührte Suspension von 9,8 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 600 tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-1, 3-dioxolan in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet.

Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt auf 5 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 70 g l-Benzyl-4-piperidon in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nachdem man während einer Stunde auf 40-50" erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther (Gesamtmenge 1500 ml), trocknet über Natriumsulfat und dampft auf 2/s des Volumens ein.

Die nach dem Abkühlen im Eisbad ausgefallenen und abfiltrierten Kristalle liefern bei der Umkristallisation aus Äthanol des 2-[p-(1-Benzyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-phenyl]- -2-methyl-l, 3-dioxolan von F. 116-1170. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 240-2410 unter Zersetzung.

Eine Lösung von 110 g der oben hergestellten Base in 500 ml konzentrierter Salzsäure wird während 3 Stunden auf 100" erwärmt. Man kühlt ab, stellt mit 10n-Na OH auf pH 9-10 und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Äther warm gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das p-(l-Benzyl-1,2,5,6- -Tetrahydro-4-pyridyl)-acetophenon von F. 99-1000 aus.

Eine Lösung von 55 g dieser Verbindung in 400 ml Eisessig wird in Gegenwart von 10 g Pd -Kohle (100/zig) bei Zimmertemperatur und bei Normaldruck bis zum Verbrauch von 3 Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein und versetzt den zähflüssigen Rückstand mit Eis und 5n-Natronlauge bis zum pH 11.

Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert und man erhält das l-Hydroxy-l-[p-(4-piperidyl)-phenyl]- -äthanvonF. 132-1330.

Eine Lösung von 34 g dieser Verbindung in 200 ml Essigester und 80 ml Äther wird bei 40 unter Rühren tropfenweise mit 17 ml Acetanhydrid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei dieser Temperatur kühlt man ab, filtriert ab und versetzt mit Äther und Pentan bis Kristallisation eintritt. Man filtriert ab und erhält das 1 -Acetyl-4-[p-(l -hydroxy-äthyl)-phenyli-piperi- din von F. 119-1200, welches im Mischschmelzpunkt mit der Verbindung, die durch Reduktion von l-Acetyl-4-(p-acetyl- -phenyl)-piperidin erhalten wurde, keine Depression aufweist und somit mit ihr identisch ist.

Eine Lösung von 12 g 1-Acetyl-4-[p-(1-cyan-äthyl)-phenyl]- -piperidin und 6 g Kaliumhydroxyd in 150 ml Äthanol und 50 ml Wasser wird während 24 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei Ammoniak entweicht.

Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Norit behandelt, abfiltriert, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2-3 gestellt und im Vakuum bei 60 eingedampft. Der zähflüssige Rückstand wird in 50 ml Äthanol gelöst und das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiitriert. Nach dem Eindampfen im Vakuum erhält man das rohe Hydrochlorid der =,-[p-(4-Pi- peridyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
EMI5.1
als zähflüssige Masse.

Beispiel 2
In eine auf -10" abgekühlte Lösung von 12 g 1-Acetyl-2 -[p-(l-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin in 100 ml absolutem Äthanol leitet man während 2 Stunden trockenes Chlorwasserstoff-Gas ein. Nachdem man die Reaktionslösung während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen hat, dampft man im Vakuum auf /23 des Volumens ein, versetzt mit Eis u.

mit 50 ml gesättigter Soda-Lösung und extrahiert zweimal mit je 100 ml Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung, extrahiert zweimal mit je 200 ml einer eiskalten Lösung von 10 ml konzentrierter Schwefelsäure in 190 ml Wasser. Die abgetrennte saure Lösung wird nun auf dem Wasserbad während 1 Stunde auf 70" erhitzt, wobei sich roher a-[p-(l-Acetyl-2-piperidyl)-phenyl]-propion- säureäthylester der Formel
EMI5.2
als öl abscheidet.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 1 -Acetyl-2-fp-(1 -cyan-äthyl > -phenyl] -piperidin kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 19 g 2-Phenyl-piperidin in 170 ml absolutem Dioxan wird zuerst unter Rühren mit 12,5 g Pyridin, dann tropfenweise mit I2 g Acetylchlorid versetzt. Nach dem Eindampfen am Rotationsverdampfer im Vakuum gibt man Eis und wässerige Soda hinzu und extrahiert mit Äther. Die über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte liefern nach dem Eindampfen im Vakuum einen öligen Rückstand, welcher im Hochvakuum destilliert wird. Das so erhaltene l-Acetyl-2- -phenyl-piperidin hat einen Kp. von 135 - 140 (0,2 mm Hg).

Eine Lösung von 21,5 g dieser Verbindung in 100 ml Schwefelkohlenstoff wird zuerst mit 12 g Acetylchlorid, dann unter Kühlung portionsweise unter energischem Rühren mit 50 g Aluminiumchlorid versetzt, wobei die innere Temperatur auf 35 steigt. Nachdem man während einer Stunde die Reaktionslösung auf dieser Temperatur gehalten hat, giesst man die zähe Reaktionsflüssigkeit auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden mit 2-n.

Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das l-Acetyl-2- -(p-acetyl-phenyl)-piperidin vom Kp. 180-1900 (0,1 mm Hg) erhält.

Eine Lösung von 20 g dieses Ketons in 200 ml Methanol wird unter Rühren bei 0 mit 40 ml Wasser und anschliessend portionsweise mit 7 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt noch eine Stunde bei Zimmertemperatur, versetzt mit 400 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte werden eingedampft. Der ölige Rückstand liefert beim Destillieren im Hochvakuum das l-Acetyl-2-[p-(1-hy- droxy-äthyl)-phenyl]-piperidin vom Kp. 150 - 1600 (0,1 mm Hg).

Eine Lösung von 12 g dieser Hydroxy-Verbindung in 300 ml Benzol wird in Gegenwart von 10 ml Thionylchlorid rasch auf 70" erwärmt und dann während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, nimmt in Äther auf und wäscht mit Eiswasser.

Die über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte liefern nach dem Eindampfen im Vakuum das rohe l-Acetyl-2-[p-(1- -chlor-äthyl)-phenyl]-piperidin als dickflüssiges öL
Eine Lösung von 14 g dieses Chlorides in 100 ml Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren mit 8 g Natriumcyanid versetzt und dann während 2 Stunden auf 90" erhitzt. Nachdem man die Reaktionslösung während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen hat, versetzt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Essigester. Die über Natriumsulfat getrockneten Essigesterextrakte liefern nach dem Eindampfen im Vakuum das rohe l-Acetyl-2-[p-(1-cyan-äthy0-phenyl]- -piperidin als dickflüssiges Ö1, welches direkt für die Herstellung des oben beschriebenen Esters verwendet werden kann.

Beispiel 3 in eine auf -10" abgekühlte Lösung von 3 g 1-Methyl-2- -oxo-5-[p-(1-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin in 20 ml Äthanol wird während einer Stunde trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nachdem man die Reaktionslösung während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen hat, dampft man im Vakuum auf 2% des Volumens ein, versetzt mit Eis und mit 20 ml gesättigter Sodalösung und extrahiert 3 Mal mit je 50 ml Äther. Die ätherische Lösung wird mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit einer eiskalten Lösung von 5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 95 ml Wasser in 2 Portionen extrahiert. Die abgetrennten sauren Extrakte werden während einer Stunde auf dem Wasserbad auf 60 erwärmt, wobei sich ein öl ausscheidet.

Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.

Man erhält so den o-tp-(l-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl3- -propionsäureäthylester der Formel
EMI5.3
in Form eines schwach gelblichen Öles.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-Methyl-2-oxo-5- -[p-(l-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 17,5 g 2-Oxo-5-phenylWpiperidin in 300 ml absolutem Dioxan wird auf 40 erwärmt und unter Rühren portionsweise mit 7,2 g Natriumhydrid (50%ig) versetzt.

Man rührt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur, wobei ein dicker Niederschlag ausfällt. Man kühlt nun auf 40 ab und versetzt tropfenweise mit 28,2 g Methyljodid, worauf der Niederschlag in Lösung geht und Natriumjodid ausfällt. Nachdem man noch eine Stunde bei 60 gerührt hat, filtriert man heiss ab und dampft dann im Vakuum ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Essigester-Petroläther das 1-Methyl-2-oxo-5-phenyl-pipendin vom F. 103 - 1050.

Eine Lösung von 9,5 g dieser Verbindung in 50 ml absolutem Schwefelkohlenstoff wird zuerst mit 4,7 g Acetylchlorid, dann bei Zimmertemperatur portionsweise unter energischem Rühren und unter Kühlung mit 23 g Aluminiumchlorid versetzt. Nachdem man die Reaktionslösung noch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt hat, giesst man sie auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid.

Die Methylenchioridextrakte werden mit 2-n. Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Essigester-Äther das 1-Methyl-2-oxo-5 -(p-acetyl-phenyl)-piperidin vom F. 107 - 1080.

Eine Lösung von 5 g dieses Ketons in 40 ml Methanol wird unter Rühren bei 5 mit 10 ml Wasser und anschliessend mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt. Man lässt während 30 Minuten nachreagieren. versetzt mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte werden eingedampft. Der feste Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Essigester-Petroläther das 1-Methyl-2-oxo-5-[p-(1-hy- droxy-äthyl)-phenyl]-piperidin vom F. 120 - 1220.

Eine Lösung von 4,5 g dieser Hydroxy-Verbindung in 20 ml absolutem Benzol wird in Gegenwart von 2 ml Thionylchlorid während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eis, neutralisiert mit wässeriger Sodalösung, extrahiert mit Benzol und dampft im Vakuum ein. 5 g des so erhaltenen 1 -Methyl-2-oxo-5- [p-(l -chlor-äthyl)-phenyU-piperidins werden in 50 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und bei 50 unter Rühren mit 2 g Natriumcyanid versetzt. Man erwärmt anschliessend noch während 1 Stunde auf 100 , kühlt ab und versetzt mit 100 ml Wasser. Die wässerige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der feste Rückstand' wird aus Essigester-Petroläther unikristallisiert und liefert das 1-Me- thyl-2-oxo-5-[p-(1-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin vom F. 114 116".

Beispiel 4
In eine auf fOO abgekühlte Lösung von 11 g 1 -Methyi-2- -oxo-6-[p-(1-cyan-äth-yl)-phenyl]-piperidin in 120 ml absolutem Äthanol leitet man während 1,5 Stunden trockenes Chlorgas serstoffgas ein Nachdem man während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen hat, dampft man im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit 50 ml eiskalter 2-n. Soda Lösung und extrahiert dreimal mit je 150 ml Äther. Die Äther-Extrakte werden mit 100 ml eiskalter gesättigter Koch salz;lösung gewaschen, dann zweimal mit je 120 ml einer eiskalten Lösung von 15 ml konzentrierter Schwefelsäure in 105 ml Wasser extrahiert.

Die abgetrennten sauren Extrakte werden während 30 Minuten auf 60 erhitzt, wobei sich ein öl abtrennt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand stellt den wx-[p-(1-Methyl-2-oxo-6-piperidyl)-phenyl]-propion- säureäthylester der Formel
EMI6.1
dar.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete l-Methyl-2-oxo-6-tp-(I-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 8,2 g Natriumhydrid (50%ig in ö1) in 350 ml absolutem Dioxan gibt man unter Rühren 20 g 2-Oxo-6-phenyl-piperidin hinzu und erwärmt anschliessend während 2 Stunden bei 600. Nachdem man die Reaktionslösung auf 40 abgekühlt hat, versetzt man mit 32 g Methyljodid und rührt noch während 1 Stunde bei 600. Man filtriert vom ausgeschiedenen Natriumjodid ab und dampft die Lösung im Vakuum ein.

Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das l-Methyl-2-oxo-6-phenyl- -piperidin vom F. 77-78" erhält.

Eine Suspension von 92 g Aluminiumchlorid in 200 ml Schwefelkohlenstoff wird bei Zimmertemperatur unter Rühren portionsweise mit 36 g 1-Methyl-2-oxo-6-phenyl-piperidin versetzt. Man erwärmt kurze Zeit auf 40 , kühlt dann auf 200 ab und gibt nun tropfenweise 20 g Acetylchlorid hinzu.

Man erwärmt noch während 2 Stunden auf 40 , kühlt dann ab und giesst die Reaktionslösung auf Eis. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit 2-n. Natronlauge und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.

Der ölige Rückstand stellt das rohe t-Methyl-2-oxo-6-(p-ace- tyl-phenyi)piperidin dar.

Zu einer auf 0 abgekühlten Lösung von 40 ml Wasser in 160 ml Methanol gibt man zuerst 7 g Natriumborhydrid hinzu, versetzt dann unter Rühren mit 20 g der vorher beschriebenen Keto-Verbindung und rührt noch während einer Stunde bei Zimmertemperatur. Man versetzt anschliessend mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet die organischen Extrakte über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.

Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.

wobei man das l-Methyl-2-oxo-6-[p-(1-hydroxyäthyl)-phenyll- -piperidin vom Kp. 170 - 750 (0,2 mm Hg) erhält.

Eine Lösung von 20 g dieser Hydroxy-Verbindung in 400 ml absolutem Benzol wird mit 15 ml Thionylchlorid versetzt und während 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Eindampfen im Vakuum erhält man das rohe 1 -Methyl-2-oxo6- [p-( 1 -chlor-äthyi)-phenyll-piperidin als öl.

Eine Lösung von 22 g dieses Chlorides in 200 ml Dimethyl suifoxyd wird mit 10 g Natriumcyanid versetzt und während 2 Stunden unter Rühren bei 90" erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 400 ml Wasser und extrahiert mit einem Essigester-Äther-Gemisch (1:1). Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, wobei ein fester Teil nicht in Lösung geht. Man filtriert die ätherische Lösung ab, dampft im Vakuum ein und destilliert den öligen Rückstand im Hochvakuum, wobei man das 1 -Methyl-2-oxo- -6-Ep-(1-cyanäthyl)-phenyl]-piperidin vom Kp. 180 - 2000 (0,5 mm Hg) erhält. (IR-Spektrum: Nitrilbande bei 4,48 ,).

Beispiel 5
In eine Lösung von 7 g x-[p-(3-Piperidyl)-phenyl]-pro- pionsäure-hydrochlorid in 30 ml Äthanol wird trockenes Chlorwasserstoffgas bei 80" während einer Stunde eingeleitet.

Nachdem man noch während einer halben Stunde bei dieser Temperatur erwärmt hat, dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in eiskaltem Wasser und versetzt mit wässeriger Sodalösung. Die alkalische wässerige Phase wird mit Äther extrahiert, der Äther über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand liefert nach dem De stillieren im Hochvakuum den -[p-(3-Piperidyl)-phenyl]-pro- pionsäureäthylester der Formel
EMI7.1
als dickflüssiges öl vom Kp. 1300 (0,1 mm Hg).

Das als Ausgangsprodukt verwendete Gc-[p-(3-Piperidyl)- -phenyl]-propionsäure-hydrochlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Dioxan gibt man unter Rühren bei 80" in kleinen Portionen 17,5 g 2-Oxo-5-phenyl-piperidin hinzu. Anschliessend lässt man noch während zwei Stunden bei dieser Temperatur nachreagieren. Man kühlt in einem Eisbad ab, versetzt tropfenweise unter energischem Rühren mit 20 ml Wasser, filtriert ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein.

Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das 3-Phenylpiperidin als schwach gelbes Ö1 vom Kp. 1000 (0,2 mm Hg).

Eine Lösung von 11,5 g dieser Verbindung in 100 ml absolutem Dioxan wird zuerst mit 7,5 g absolutem Pyridin, dann tropfenweise unter Rühren mit 7,25 g Acetylchlorid versetzt.

Nachdem man eine Stunde bei Zimmertemperatur nachreagieren gelassen hat, dampft man im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eis und wässeriger Sodalösung und extrahiert mit Äther. Die 9 thrr-trakte werden mit 2-n. Salzsäure aus- geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der im Hochvakuum destillierte Rückstand liefert das 1-Acetyl-3-phenyl-piperidin vom Kp. 130 - 1350 (0,2 mm Hg).

Eine Lösung von 11 g dieser Verbindung in absolutem Schwefelkohlenstoff wird zuerst mit 6 g Acetylchlorid, dann unter Eiskühlung und unter energischem Rühren portionsweise mit 25 g Aluminiumchlorid versetzt. Man rührt noch eine Stunde bei Zimmertemperatur und anschliessend während einer Stunde bei 35". Die Reaktionsmasse wird auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nachdem man die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft hat, destilliert man den Rückstand im Hochvakuum und erhält das l-Acetyl-3-(p-acetyl-phenyl)- -piperidin als farbloses öl von Kp 1900 (0,1 mm Ha).

Zu einer auf 0-50 abgekühlten Lösung von 3 g Natriumborhydrid in 100 ml Methanol und 20 ml Wasser gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 12 g l-Acetyl-3 -(p-acetyl-phenyl)-piperidin hinzu. Man lässt noch eine Stunde bei 50, dann 5 Stunden bei Zimmertemperatur nachreagieren.

Man dampft dann, überwiegend im Vakuum, ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorrd. Der Rückstand der über Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Methyienchlorid-Lösung liefert nach dem Destillieren im Hochvakuum das l-Acetyl-3-[p-(1-hydroxyäthyi)-phe- nyl]-piperidin vom Kp 1900 (0,1 mm Hg).

Eine Lösung von 13 g dieser Hydroxy-Verbindung in 300 ml absolutem Benzol wird unter Rühren langsam mit 10 ml Thionylchlorid versetzt und dann während einer halben Stunde bei 80" erwärmt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der zähflüssige Rückstand mit Eis und wässeriger gesättigter Sodalösung versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Der über Natriumsulfat getrocknete Ätherextrakt liefert nach dem Eindampfen das rohe 1 -Acetyi-3 - [p-(1 -chlor-äthyl)-phenyl]- -piperidin als rötliches ö1.

Eine Lösung von 10 g dieses Chlorides in 100 mi Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren tropfenweise mit 5 g Natriumcyanid versetzt. Nachdem man während zwei Stunden auf 90" erwärmt hat, kühlt man auf Zimmertemperatur ab, fügt 200 ml Wasser hinzu und extrahiert mit Essigester. Die über Natriumsulfat getrockneten Essigester-Extrakte werden im Vakuum eingedampft und liefern das rohe l-Acetyl-3-[p -(I-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin (IR-Spektrum: Nitril-Bande bei 4,5 p).

Eine Lösung von 10 g 1-Acetyl*3-[p-(1-cyan-äthyl)-phenyl]- -piperidin in 150 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 5 g KOH in 20 ml Wasser versetzt und während 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft dann im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Äther. Die alkalische wässerige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 gestellt, abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml absolutem Äthanol aufgenommen, vom unlöslichen Kaliumchlorid abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand stellt das [p-(3 -Piperi dyl)-phenyl]-prnpionsäure.hydrochlo.

rid der Formel
EMI7.2
dar.

Beispiel 6
In eine Lösung von 17,9 g a-[p-(l-Methyl-2-oxo-4-pyr- rolidinyl)-phenyl]-propionsäurenitril in 150 ml absolutem Äthanol leitet man bei -10" Chlorwasserstoff ein bis zur Sättigung. Dann erwärmt man langsam auf 40 und lässt während 30 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verteilt man bei 0 zwischen l-n. Salzsäure und Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so den rohen oc-[p-(l- -Methyl-2-oxo-4-pyrrolidinyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel
EMI7.3
als öl.

Das als Ausgangsmaterial verwendete o-[p-(l-Methyl-2- -oxo-4-pyrrolidinyl)-phenyl]-propionsäurenitril kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 48,8 g 1 -Methyl-2-oxo-4.phenyl-pyr.

rolidin und 24,2 g Acetylchlorid in 250 ml Schwefelkohlenstoff gibt man bei 0 unter Rühren portionenweise 118 g Aluminiumchlorid. Nach beendeter Zugabe rührt man während 30 Minuten weiter, giesst auf Eis und extrahiert mit Methylen chlorid. Die Methylenchloridphase wird mit 5-n. Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Äther das p-(l-Methyl-2-oxo- -4-pyrrolidinyl)-acetophenon vom F. 57-600.

Zu einer Lösung von 10 g Natriumborhydrid in 400 ml Methanol und 50 ml Wasser gibt man unter Rühren bei 0 portionenweise 32 g der obigen Verbindung. Man rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter, dampft zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid. Die organische Phase wird neutral gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Aus dem Rückstand erhält man mit Methylenchiorid-Äther das 1 --(1 -Methyl-2-oxo-4-pyrrolidinyl)-phenyl]-äthanol vom F. 96-98".

Zu einer Lösung von 23,5 g dieser Verbindung in 250 ml Toluol und 100 ml Chloroform gibt man 10 ml Thionylchlorid und lässt während 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene ölige rohe 1-[p-(1-Methyl-2-oxo-4-pyrrolidinyl)-phe- nyl]-äthylchlorid wird direkt weiter verwendet.

Eine Lösung von 25,4 g der obigen Chlorverbindung in 100 ml Dimethylsulfoxid wird langsam zu einer gerührten und auf 500 erwärmten Suspension von 12 g Natriumsyanid in 100 ml Dimethylsulfoxid getropft. Man rührt während 1 1z; Stunden bei 800 weiter. Nach dem Erkalten wird die Mischung zwischen Wasser und Essigester-Äther (1:1) verteilt Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Destillation des Rückstandes liefert das rohe c -[p-(l-Methyl-2-oxo-4-pyr- rolidinyl)-phenyl]-propionsäurenitra vom Kp. 170.2200/ 0,15 mm.

Beispiel 7
In analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben kann man auch folgende Verbindungen herstellen: tP-(4-pipendyl)-phenyl]-essigsäure-äthylester [p-(l -Acety1-4-pipefldyl).phenyl).essigsäure.äthylester, a-[P-(l -Acetyl-4-piperidyl).phenyl].propionsäureäthylester (IR-Spektrum: Esterbande bei 5,78 und 1 -Acetylbande bei 6,1 ,).

a-[p-(l -Acetyl-3 -piperidyi)-phenyll.propionsäureäthylester, schwach gelbes öl, und -p-( I -(3,4,5-Trimethoxy-benzoyl)-4-piperidyl}-phenyl]- -propionsäureäthylester.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter a-Phenylcarbonsäureester der allgemeinen Formel I EMI8.1 worin Cy einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedri gen Azacycloalkyl- oder -alkenyfrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem C-Atom ausgeht, Ph einen gegebenenfalls substituierten para-Phenylenrest, R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dessen Valenzen von einem oder zwei nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, und X für eine veresterte Carboxylgruppe steht, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI8.2 worin Z die Carboxylgruppe, die Cyanogruppe, eine amidierte Carboxylgruppe,

eine Gruppe der Formel EMI8.3 worin R' eine veresterte Hydroxylgruppe die freie oder eine verätherte Mercaptogruppe ist, oder eine Säurehalogenidgruppe bedeutet und Cy, Ph, R, und R die oben angegebenen Be deutungen haben, oder ein Salz davon, mit einem Alkohol oder einem Salz davon umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder eine Reaktionskomponente in Form ihrer reinen Racemate oder optischen Antipoden einsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI8.4 worin X die im Patentanspruch angegebene Bedeutung hat, Phl einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert oder unsubstituiert ist, Pip' einen Pyrrolidinyl- oder Piperidylrest bedeutet, der am Stickstoffatom durch einen Niederalkyl-, Benzoyl- oder Niederalkanoyl^ rest substituiert oder unsubstituiert ist, und R,3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Cy cloaikyl- oder Cycloalkyl-alkylrest oder zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest,

dessen Valenzen von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgehen bedeutet, oder Salze davon herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindung gen der Formel EMI8.5 worin X, R1 und R2 die im Patentanspruch angegebenen Be deutungen haben, Phl einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert oder unsubsti tuiert ist und Cyl für einen 2-Oxo-pyrrolidinyl oder einen 2 -Oxo-piperidylrest steht, oder Salze davon herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-[p -(4-Piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester oder den a-[p- -(1 -Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester oder Salze davon herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze umwandelt.

7 Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Verbindungen umwandelt.