CH534680A - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter a-Phenyl-carbonsäuren und ihrer funktionellen Säurederivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter a-Phenyl-carbonsäuren und ihrer funktionellen Säurederivate

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CH534680A
CH534680A CH355372A CH355372A CH534680A CH 534680 A CH534680 A CH 534680A CH 355372 A CH355372 A CH 355372A CH 355372 A CH355372 A CH 355372A CH 534680 A CH534680 A CH 534680A
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alkyl
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carbon atom
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Ciba Geigy Ag
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Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   a-Phenylcarbonsäureverbindungen    der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 worin   Cy    einen 5- oder 6gliedrigen Azacycloalkyl- oder -alkenylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem C Atom ausgeht, Ph einen gegebenenfalls substituierten para-Phenylenrest, R1 einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dessen Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, dessen Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, bedeutet, X für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder für eine abgewandelte Carboxylgruppe steht, in der zwei Heteroatome, wovon   mindestens    eines ein Stickstoffatom ist,

   mit dem   C-Atojn    der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung.



   Der Rest Cy steht insbesondere für einen Pyrrolidinyloder Pyrrolinylrest oder einen gegebenenfalls einfach ungesättigten   Piperidylrest.    Pyrrolidinylreste sind 2- oder 3 Pyrrolidinylreste. Pyrrolinylreste sind z.B.   A2-2-Pyrroli-      Acylreste,      A2-3 -Pyrrolinylreste    oder vorzugsweise   A3-3^Pyr-    rolinylreste.



   Ein Piperidylrest kann ein 2- oder 3-Piperidylrest sein, ist jedoch vor allem ein   4-Piperidylrest.    Eine allfällig im Ring vorhandene Doppelbindung geht vor allem von dem C-Atom aus, das die freie Valenz aufweist.



  Reste dieser Art sind z.B. 1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-pyridylreste,   1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridylreste    und insbesondere   1 ,2,S,6-Tetrahydro-4-pyridylreste.    Andere einfach ungesättigte Piperidylreste, die in Betracht kommen, sind z.B.   1 ,2,5,6-Tetrahydro-2-pyridylreste    und 1,2,3,6-Tetrahydro-3-pyridylreste.



   Die Reste   Cy    tragen weitere Substituenten am Stickstoffatom. Als Substituenten des N-Atoms kommen hierbei in erster Linie Acyl- und Kohlenwasserstoffreste in Betracht. Kohlenwasserstoffreste sind z.B. Kohlenwasserstoffreste, deren Valenzen von einem oder zwei nicht aromatischen Kohlenstoffen ausgehen wie die unten angeführten, oder Arylreste, wie Naphthylreste, oder vor allem einkernige, Arylreste, wie Phenylreste. Unter Acylresten sind hierbei v. Carbonsäuren abgeleitete Acylreste zu verstehen, wie   Carhamylreste,    Alkoxycarbonylreste, wobei die Alkoxyreste vorzugsweise die unten angegebenen sind, od.



  vor allem Reste der Formel R1,,CO-, worin R1" einen Kohlenwasserstoffrest, z.B. einen der vorstehend oder unten genannten, bedeutet. Acylreste der Formel   R1,,-    CO- sind vor allem Niederalkanoylreste, z.B. von den unten genannten Niederalkylresten abgeleitete Reste, oder Benzoylreste, die z.B. wie für die Phenylreste angegeben substituiert sein können.



   Ferner können die Reste   Cy    zusätzlich auch an den C-Atomen substituiert sein. Als Substituenten sind z.B.



  Alkylreste zu nennen, wie Niederalkylreste, z.B. die unten genannten. Die zum Stickstoffatom benachbarten C-Atome des Ringes können insbesondere auch durch eine   Oxognippe    substituiert sein, wobei jeweils nur eine Oxogruppe vorhanden ist.



   Die para-Phenylenreste Ph können unsubstituiert sein, oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei   zB.    die folgenden in Betracht: Alkylreste ,wie niedere Alkylreste, insbesondere die unten genannten, Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylreste, Cyano-,   Nitro-,    Amino-, Acylaminogruppen, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino-, oder   Benzoylaminogguppen,    Hydroxyl-, Sulfamyl-, freie Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl und Alkylsulfinylgruppen. In den letztgenannten Substituenten ist unter Alkyl vor allem Niederalkyl, wie einer der unten angegebenen Reste, zu verstehen.



   Als Kohlenwasserstoffreste, deren Valenzen von einem oder zwei nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem substituierten Atom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist, wie insbesondere aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Kohlenwasserstoffreste.



   Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, deren Valenzen von einem oder zwei nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, sind z.B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie   1,4wButylen-,    1,5-Pentylen-, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylenreste.



   Als einwertige Kohlenwasserstoffreste, deren Valenzen von einem oder zwei nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-,   Alkinylw,    Cycloalkyl-,   Cycloaikenyl-,    Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder   i-    kenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z.B.



  Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste, wie Reste mit 1-8 C-Atomen. Die Phenylniederalkyl- und -alkenylreste können im aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein, z.B. wie für die Phenylreste angegeben.



   Niedere Alkylreste sind   z.B.      Methyl-,    Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.



   Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.



   Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein   Propargyl.   



  rest.



   Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-,   Cyclobexyl-,    Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.



     Cycloalkyl-alkylreste    oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2 Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-,   Cv-    cloheptylmethyl- oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.

 

   Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten,   insbeson-    dere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2   WCyclopent-3-enyl-äthyl-,    1- oder   2-Cyclohex-l-enyl-    -äthyl-, Cyclohept-l-enyl-methyl- oder 1- oder   2-Cyclo-      hex-3enyl-äthenyl-gruppen.   



   Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt. Phenylnie  deralkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste.



   Phenylreste können substituiert oder unsubstituiert sein. Als Substituenten sind vorzugsweise Alkylreste, insbesondere Niederalkylreste, wie die oben genannten, Trifluormethylgruppen, Halogenatome und Alkoxygruppen zu nennen.



   Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygrappen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.



   Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z.B.   Methanol-,    Äthanol-, Propanol, Butanol, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z.B. im Ring wie oben für die Phenylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung, wie sich z.B. im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei Gaben von 30-100 mg/kg p.o.



  zeigt.



   Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistica Verwendung finden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1     
 worin Cy' für einen im Ring keine C=C Doppelbindungen enthaltenden Rest   Cy    steht, R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und   Phl    einen para Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluorme   thylreste    substituiert oder vor allem unsubstituiert ist.



   Insbesondere von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2     
 worin Ph, und   X die    oben angegebenen Bedeutungen haben,   Cy"    einen Pyrrolidinyl- oder Piperidylrest, der am Stickstoffatom durch einen Niederalkyl-, Benzoyloder   Niederalkanoylrest    substituiert ist, bedeutet und   R3    einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylrest und R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder   Cvcloalkylalkyfrest    bedeuten.



   Von Bedeutung sind vor allem Verbindungen. der Formel
EMI2.3     
 worin R1, und R2, die angegebene Bedeutung haben,   R2    für einen Niederalkanoylrest steht und   Ph2      éinenApara-    Phenylenrest bedeutet, der durch Methylgruppen, Methoxygruppen, Chloratome oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, in erster Linie aber unsubstituiert ist.



   Besonders wichtig sind ferner Verbindungen der Formel
EMI2.4     
 worin X,   Ph2    und   R1'    die angegebenen Bedeutungen haben und   R7    für einen niederen Alkylrest oder vorzugsweise einen niederen   Alkanoylrest    oder einen Benzoylrest steht. Als Vertreter dieser Verbindungsklassen sei beispielsweise die   cc-[p41-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydro4-pyr-    idyl)-phenyl]-propionsäure genannt.



   Besonders wertvoll sind hierbei Verbindungen der Formel
EMI2.5     
 worin Ph2,   R3    und R4 die oben und R, die nachfolgend angegebene Bedeutung haben.



   Hervorzuheben sind hierbei insbesondere Verbindungen der Formel
EMI2.6     
 worin R6 eine Niederalkylgruppe bedeutet, und vor allem die   a-[4-(l -Methyl-2-oxc-S-piperidyl)-phenyU-propionsäu-     re und ganz besonders die   a-CP(1 -Acetyl-4-piperidyl)-phe-      nyl]-propionsäure    der Formel
EMI3.1     
 die beispielsweise im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe von 30-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung zeigt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI3.2     
 wobei X,   Cy,    Ph und Ru die oben angegebenen Bedeutungen haben, das oder die Wasserstoffatome am   a-    Kohlenstoffatom gegen einen oder zwei Kohlenwasserstoffreste, deren Valenzen von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgehen, durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols austauscht.



   Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung in das  -Metallsalz überführen. z.B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden-, -hydriden oder   kohlen-    wasserstoffverbindungen, wie Natriumamid,   -hydrid    oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols,   z.B    eines niederen Alkanols umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren,w ie Benzol-,   p-Brombenzol-    oder   p-To-    luolsulfonsäure.



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.



   So lassen sich freie Carboxylgruppen in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan.



   Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder   -anhydridgruppierungen    übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die   Säureanhvdrid-    oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, in veresterte   Carboxylgruppen    überführt werden.



   In erhaltenen Verbindungen, in denen der p-Phenylenrest nicht oder nur teilweise substituiert ist, kann man Substituenten in diesen Rest einführen. Substituenten, die direkt eingeführt werden können, sind z.B. Nitrogruppen, Halogenatome oder Sulfamylgruppen. Die Einführung erfolgt in üblicher Weise, für die Nitrogruppe z.B. durch Nitrierung. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure. Halogenatome werden z.B. direkt eingeführt, wie durch Umsetzung mit elementarem Halogen oder Halogen abgebenden Mitteln, zweckmässig in Gegenwart von Katalysatoren, z.B. Eisenchlorid.

  Die Einführung der Sulfamylgruppe erfolgt   zB.   



  durch Reaktion mit Sulfurylchlorid und anschliessende Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen.



   In erhaltenen Verbindungen, die am   piPhenylenrest    Substituenten tragen, kann man diese umwandeln oder abspalten.



   In erhaltenen Verbindungen, in denen die Gruppierung
EMI3.3     
 und/oder der Ring des Restes   Cy    eine Doppelbindung enthält, kann man diese Doppelbindungen hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. wie oben angegeben, oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium und Alkohol.



   Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln   und / oder    katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden. Die Umwandlungen von Endstoffen in Endstoffe können überdies in beliebiger Reihenfolge erfolgen.



   Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen mit sauren Gruppen, wie Carbon- oder Hydroxamsäuren, können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem   Alkalimetailsalze    oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. 

  Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von thera  peutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-,   Ascorbin-,    Maleinl, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

  Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.



   Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B.



  auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die Dund L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Bevorzugte optisch aktive Basen sind z.B. Brucin, Strychin, Morphin, Menthylamin oder    -Phenyläthyl-    amin oder deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.



   Es ist aber auch möglich, reine Isomere, Racemate oder optische Antipoden herzustellen, indem man von entsprechenden Ausgangsstoffen in Form ihrer reinen Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden ausgeht.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer reinen Racemate oder optischen Antipoden vorliegt.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der Alkalimetallsalze, bzw. der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



  Gegebenenfalls sind sie sterilisiert- und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie   Konservierungs-,    Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu einer Lösung von 5 g Diisopropylamin in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Stickstoff und Rühren bei   -100    langsam 16,9 ml einer Butyllithiumlösung (2,9 N in Hexan) und anschliessend eine Lösung von 6,3 g   p 1 -Acetyl-4-piperidyl)-phenyl-essig-    säure in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man rührt während 5 Minuten bei   50    weiter und gibt dann in einem Guss 14 g Methyljodid zu. Man lässt die resultierende Mischung während 30 Minuten bei Zimmertemperatur weiterrühren, giesst sie dann auf 200 ml Eis/Wasser Mischung, und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit 2 n Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.

  Der feste Rückstand lie   fert    nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petrol äther die   z-p-(l      Acetyl-4-piperidyl)-phenyl-propionsäure    der Formel
EMI4.1     
 in Form von farblosen Kristallen vom F.   185-1860    Das Natriumsalz dieser Carbonsäure wird folgendermassen hergestellt:
14,4 g    -(1 -Acetyl-4-piperidyl)-phenyl-propionsäure    werden unter Erwärmen in 300 ml Äthanol gelöst. Man versetzt diese Lösung mit einer Lösung von 1,2 g Natrium in 50 ml Äthanol, der man 0,95 ml Wasser zugesetzt hat.



  Zur Beschleunigung der Auskristallisation des Natriumsalzes gibt man Äther zu. Man filtriert dann ab, wäscht mit Äther nach und trocknet bei 600 im Vakuum.



   Die als Ausgangsmaterial verwendete   p-(l-Acetyl-4-      -piperidyl)-pheçyl-essigsäure    kann folgendermassen hergestellt werden:
20 g   p-84-Piperidyl)-phenyl-essigsäure    werden in 100 ml Acetanhydrid während 15 Minuten zum Sieden erhitzt.



  Dann dampft man im Vakuum zur Trockene ein und versetzt den Rückstand mit 100 ml 2 N Natriumhydroxydlösung und soviel Äthanol bis man eine klare Lösung erhält. Man verteilt diese Lösung zwischen 20 ml Wasser und 200 ml Äther. Die Wasserphase stellt man mit kon  zentrierter Salzsäure bei   05    sauer und extrahiert mit Me   thylenchlorid    Der   Methylenchloridextrakt    wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das LösungsmitteI im Vakuum entfernt. Der Rückstand enthält die rohe p-(1-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl-es- sigsäure der Formel
EMI5.1     
 die ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.



   Beispiel 2
Analog wie im Beispiel I angegeben, können auch folgende   Verbindungen    hergestellt werden α-[p-1- -Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthyl- ester,   (ERdpektrum:    Esterbande bei 5,78 und l-Acetylbande bei 6,1  ).



      airp-(l-Acetyl-Z-piperidyl)-phenyl-propionsäureäthyI-    ester, öl &alpha;-[p(Acetyl-2-piperidyl)-phenyl]-propionsäure, F. 1511530   o-pp-(l    -Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl]propionsäure- äthylester, schwach gelbliches öl   awp < I    -Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl]-propionsäure, F.   1814820      a trp4I -Methyl-2-oxo-6-piperidyl)-phenyl] -propionsäure-    äthylester &alpha;[p-1 Methyl-2-oxo-6-piperidyl)-phenyl]-propionsäure,   F. > 3000    &alpha;[p(I -Acetyl-3-piperidyl)-phenyl-propionsäureäthyl- ester., schwach gelbes Öl &alpha;[p(1-Acetyl-3-piperidyl)-phenyl-propionsäure, F. 1701720    -pp-(l-Methyl-2-oxo-5-piperidyl) phenyl]-propionamid- oximyF. 

  I76-178a    &alpha;-[p-(1 -Methyl-2-oxo4-pyrrolidinyl)-phenyl] -propionsäureäthylester, öl.



  &alpha;-[p-Methyl-2-oxo-4-pyrrolidinyl)-phenyl-propion säure,F. 146-156

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren. zur Herstellung von substituierten a-Phe- nylcarbensäuren und ihren funktionellen Säurederivaten der allgemeinen Formeln EMI5.2 worin Cy einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6gliedrigen Azacycloalkyl- oder -alkenylrest bedeutet, des sen freie Valenz von einem C-Atom ausgeht, Ph einen gegebenenfalls substituierten para-Phenylenrest, RÚ einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, und RÚ ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, bedeutet und X für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder für eine abgewandelte Carboxylgruppe steht,
    in der zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C- Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI5.3 wobei X, Cy, Ph und R.2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, das oder die Wasserstoffatome am cc-Koh- tenstoffatom gegen einen oder zwei einwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgehen, durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, austauscht.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn, zeichnet, dass man ein -Metallsalz einer Verbindung der Formel VI einsetzt.
    2 Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das a-Metallsalz ein Al kalimetallsalz ist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols umsetzt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer reinen Racemate oder optischen Antipoden einsetzt.
    5; Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.4 worin X die im Patentanspruch angegebenen Bedeutungen hat, Ph1 einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert oder unsubstituiert ist, Pip' einen Pyrrolidinyl- oder Piperidyirest bedeutet, der am Stickstoffatom durch einen Niederalkyl-, Beneoyl- oder Niederalkanoylrest substituiert ist, und R5 einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylal- kylrest und R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylrest bedeuten.
    oder Salze davon herstellt 6 Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.1 worin R1' einen Alkyl- oder Alkenylrest und R2, ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten, R5 für einen Niederalkanoylrest steht und Ph2 einen para Phenylenrest bedeutet, der durch Methylgruppen, Methoxygruppen, Chloratome oder Trifluormethylgruppen substituiert oder unsubstituiert ist, oder Salze davon herstellt 7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die ct-[4 < N-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-propionsäureder Formel EMI6.2 oder Salze davon herstellt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze umwandelt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Verbindungen umwandelt.
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