von Dosen von etwa 30 bis 100 mg/kg/p.o. Die neuen Imidazole können daher insbesondere als Mittel gegen Amoeben, Schistosomen, Filarien, Trichomonaden und Bakterien verwendet werden. Ferner können die neuen Imidazole als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer, Verbindungen dienen.
Besonders hervorzuheben sind von den neuen Imidazolen der Formel I solche, worin R1, R2, R3 und alk obige Bedeutung haben und R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylamino -niederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenamino-niederalkyl, Niederthiaalkylenamino-nieder- alkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl oder Niederalkanoyl ist.
Vor allem betrifft die Erfindung von den genannten neuen Imidazolen der Formel I solche, worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl ist, R3 Oxo ist, R4 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Äthylen, 12-Propylen, 2,3 -Butylen oder 2-Methyl-1,2-propylen ist.
Ein ganz besonderer Gegenstand der Erfindung sind solche der genannten Imidazole der Formel I, worin Rt Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl ist, R3 Oxo ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Äthylen ist.
Besonders zu nennen sind von diesen neuen Imidazolen der Formel I das l-Acetyl-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimida- zolyl-(2)]-tetrahydroimidazol und das 2-Oxo-3-[1-methyl-5- -nitro-imidazolyi-(2)J -tetrahydroimidazol, die an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von 30 bis 100 mg/ kg/p.o. eine deutliche Abszessfreiheit bewirken.
Die neuen Imidazole werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
So kann man z.B. die neuen Imidazole erhalten; wenn man ein Tmidazol der Formel II
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worin R1 und R2 obige Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel III
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oder mit einem Metallsalz davon umsetzt, worin R3, R4 und alk obige Bedeutung haben.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische Sulfonsäure, z.B.
Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfon Die Erfindung betrifft neue Imidazole der Formel I
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worin Rj Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Niederalkoxyniederal I;yl ist, Ra Oxo oder Thioxo ist, R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Acyl ist und alk Niederalkylen ist oder deren Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Vor- und nachstehend sind niedere Reste solche mit bis zu 7 C-Atomen, insbesondere solche mit bis zu 4 C-Atomen.
Niederalkyl ist z.B. Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder insbesondere Methyl.
Hydroxyniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das die Hydroxygruppe trägt, wie Hydroxy-methyl, 2-Hydroxy-n-propyl, 3-Hydroxy-n-propyl oder insbesondere 2-Hydroxy-äthyl, wobei auch mehrere, insbesondere 2-Hydroxygruppen vorhanden sein können, wie z.B. 2,3-Dihydroxy-n-propyl.
Niederalkoxyniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Niederalkoxygruppe trägt, worin der Niederalkylteil obige Bedeutungen hat, wie 2-Methoxy-n-propyl, 3 -Methoxy-n-propyl oder insbesondere 2-Äthoxy-äthyl oder 2-Methoxy-äthyl.
Aminoniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Aminogruppe, insbesondere eine tertiäre Aminogruppe trägt. Eine tertiäre Aminogruppe ist z.B. Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, N-Methyl-N-äthyl-amino, Diäthylamino, Di-n-propylamino oder Di-n-butylamino, oder Niederalkylenamino, wobei der Niederalkylteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, wie Oxaalkylenamino, Thiaalkylenamino der Azaalkylenamino, z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethyl-thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder droxyäthyl)-piperazino. Aminoniederalkyl ist demgemäss z.B.
Dimethylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, 2-Dimethylamino-äthyl, Pyrrolidinomethyl, 2-Pyrrolidino-äthyl, 3-Pyrrolidino-propyl, Piperidino-methyl, Morpholino-methyl, 2-Morpholino-äthyl, Thiomorpholino-methyl, Piperazino-methyl, 2-Piperazino-äthyl, N'-Methyl-piperazino-methyl, 3-(N'-Methylpiperazino)-propyl und N'-(fi-Hydroxyäthyl)-piperazino- -methyl.
Acyl ist z.B. Alkanoyl, insbesondere Niederalkanoyl, wie Propionyl, Butyryl oder insbesondere Acetyl.
Niederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen, z.B. mit 2-4 C-Atomen in der Alkylenkette, wie 1,2-Propylen, 1,2-Butylen, 1 2-Pentylen, 1,2-Hesylen, 2-Methyl-1,2-propylen, 2,3-Butylen, 1,3-Butylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder insbesondere 1 ,2-Äthy- len.
Die neuen Imidazole besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie insbesondere Wirkungen gegen Bakterien, speziell gramnegative Keime, Protozoen und Würmer, wie Trichomonaden, Schistosomen, Coccidien, Filarien und vor allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z.B. an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe säure, oder eine aliphatische Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht X insbesondere für Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder Methylsulfonyl.
Diese Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man setzt die Verbindung der Formel III in Form ihres Salzes mit Metallen ein, wie ihres N-Alkalimetall-Derivats, das beispielsweise aus der Verbindung der Formel III und einem Amid, Hydrid, einer Kohlenwasserstoffverbindung, einem Hydroxy oder Alkoholat eines Alkalimetalls, wie Lithium, Natrium oder Kalium, erhältlich ist und ohne Isolierung verwendet werden kann. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, oder organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z.B. Trimethylamin und Triäthylamin, oder Pyridin.
Man kann ferner auch, insbesondere wenn R4 in einer Verbindung der Formel III nicht Wasserstoff ist, einen Überschuss der Verbindung der Formel III verwenden. Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, oder cyclische aliphatische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwan dem oder abspalten.
So kann man in erhaltene Verbindungen, in denen R Wasserstoff ist, einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R2 in an sich bekannter Weise einführen. Die Einführung kann insbesondere durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel I mit einer Verbindung R1X erfolgen, worin Rt obige Bedeutung hat aber verschieden von Wasserstoff ist und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, wie eine der genannten, insbesondere ein Halogenatom, z.B.
Chloratom, oder eine Benzolsulfonylgruppe. Zur Alkylierung geeignet ist insbesondere auch Diniederalkylsulfat, wie Dimethylsulfat. Soll ein l-Hydroxyniederalkylrest, z.B. der Hydroxymethylrest, R. eingeführt werden, so kann die erhaltene Verbindung der Formel I auch mit einem Oxo-niederalkan, z.B. zur Einführung von Hydroxymethyl mit Formaldehyd, umgesetzt werden. Soll ein 2-Hydroxyniederalkylrest, z.B. der 2-Hydroxyäthylrest, R eingeführt werden, so kann die erhaltene Verbindung auch mit einem 1,2-Epoxy-niederalkan, z.B. zur Einführung von 2-Hydroxyäthyl mit Äthylenoxyd, umgesetzt werden. Vorteilhaft verwendet man bei diesen Umsetzungen die Verbindung der Formel I in Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes, z.B.
Natriumsalzes, oder man arbeitet in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R2 Hydroxyniederalkyl ist, kann man R2 in üblicher Weise in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. So kann man z.B. eine erhaltene Hydroxyniederalkylverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester, z.B. einem oben genannten, eines Niederalkanols, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einem genannten, z.B. einem Alkalihydroxyd, oder mit einem Diazoniederalkan, wie Diazomethan, umsetzen.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R3 Thioxo ist, kann man R3 in üblicher Weise in die Oxogruppe umwandeln, insbesondere nach an sich bekannten Hydrolysemethoden, z.B. durch Behandeln der erhaltenen Thioxo-Verbindungen mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalihydroxyd, in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R3 Oxo ist, kann man R3 in üblicher Weise in die Thioxogruppe umwandeln, insbesondere durch Behandeln der erhaltenen Oxo-Verbindungen mit geeigneten Sulfiden, wie Phosphorpentasulfid, Aluminiumsulfid, Siliciumdisulfid oder Borsulfid.
In erhaltene Verbindungen, in denen R4 Wasserstoff ist, kann man in üblicher Weise einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R4 einführen, z.B. wie für die Einführung eines von Wasserstoff verschiedenen Restes R2 beschrieben.
Erhaltene Verbindungen, in denen R4 Wasserstoff ist, kann man in üblicher Weise acylieren, insbesondere durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel. Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, z.B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketene, oder Ester, wie Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder Cyanmethylester in Betracht.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R1 Acyl ist, kann man R4 in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzen. So kann man eine Acylaminoverbindung hydrolysieren, vorzugsweise sauer katalysiert, z.B. mit Salzsäure oder Schwefelsäure.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R4 Hydroxyniederalkyl ist, kann man R4 in üblicher Weise, z.B. wie für die Umwandlung von R2 beschrieben, in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. Man kann aber auch einen Hydroxyniederalkylrest R4 in üblicher Weise in einen Aminoniederalkylrest umwandeln. So kann man eine erhaltene Hydroxyniederalxyl- Verbindung zunächst in eine Verbindung mit einem reaktionsfähig veresterten Hydroxyniederalkylrest umwandeln, wobei ein reaktionsfähiger Ester insbesondere ein oben genannter ist. Z.B. kann man eine Hydroxyniederalkyl-Verbindung durch Behandeln mit halogenierenden Mitteln, wie Phosphorsäurehalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentabromid, in eine Halogenniederalkyl-Verbindung umwandeln.
In dem erhaltenen reaktionsfähigen Ester kann dann in üblicher Weise die reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe gegen eine Aminogruppe ausgetauscht werden, z.B. durch Behandeln mit entsprechenden Aminen.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt wer den, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bemstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-.
Toluolsulfon-, Napthalinsulfonsäure oder Sulfamilsäure: Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in- freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen.
oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten. indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze. besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Benzylalkohole, Gummi.
Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B.
als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und der individuellen Bedürfnisse des Patienten variieren.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtennitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streckund Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Suspension von 13,9 g 50%igem Natriumhydrid in 150 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 15 Minuten unter Rühren bei ca. 50 eine Lösung von 37,0 g 1-Acetyl-2-imidazolidinon in 300 ml Dimethylformamid.
Anschliessend gibt man 59,3 g 1-Methyl-2-methylsulfonyl-5 -nitro-imidazol gelöst in 250 ml Dimethylformamid zu und rührt dann noch 1 Stunde bei 100 . Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Diatomeen-Erde klar filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 500 ml Äthylenchlorid gelöst und fünf mal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Äthylenchloridextrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird über 1,5 kg Kieselgel chromatographiert.
Man eluiert mit Chloroform und fängt Fraktionen zu 750 bis 1000 ml auf. Die Fraktionen 13 bis 33 werden vereinigt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Produkt wird mit 50 ml Methanol zerrieben, abgenutscht, der Rückstand mit Methanol gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml 2-Athoxyäthanol gewinnt man reines 1 -Acetyl-2-oxo-3-[l -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-te- trahydroimidazol der Formel
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vom F. 157-158 .
Beispiel 2
13,9 g 1 -Acetyl-2-oxo-3-[ 1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]- -tetrahydroimidazol und 300 ml 2-n. Schwefelsäure werden 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und unter Eiskühlung portionenweise mit ca. 60 ml 10-n. Natronlauge versetzt. Das alkalisch gewordene Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einigen ml Eisessig auf pH 4 bis 5 eingestellt. Das auskristallisierte gelbe Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so reines 2-Oxo-3 -[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydro-imidazol der Formel.
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vom F. 203-205" (schwache Zersetzung).
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 9,6 g 50%igem Natriumhydrid in 120 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von einer Stunde bei ca. 50 eine Lösung von 28,8 g l-Acetyl-imidazo- lidin-2-thion in 180 ml Dimethylformamid. Anschliessend lässt man das Reaktignsgemisch bei ca. 50 eine Stunde rühren und tropft dann 41,0 g 1-Methyl-2-methylsulfonyl -5-nitro-imidazol gelöst in 180 ml Dimethylformamid innert 15 Minuten zu und rührt noch eine Stunde bei 100 . Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Eindampfrückstand in 400 ml Äthylenchlorid gelöst und fünf mal mit je 75 ml Wasser ausgeschüttelt.
Der Äthylenchloridextrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit 60 ml Methanol zerrieben, abgenutscht und zuerst aus 150 ml, dann aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus 40 ml 2-Methoxy-äthanol gewinnt man reines l-Acetyl-2-thioxo-3-[1-methyl-5- -nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol der Formel
EMI4.2
vom F. 183-184" unter Zersetzung.
Beispiel 4
0,42 g 2-Oxo-3 - [1 -methyl-5-nitroimidazolyl-(2)j-tetrahy- droimidazol werden mit 10 ml Ameisensäure und 3,5 ml Essigsäureanhydrid 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der leicht schmierige Eindampfrückstand über Nacht auf einer Tonplatte getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wenig 2-Äthoxyäthanol erhält man reines 1 -Formy1-ox3-!1-methyl-5-nitro-imidazoly1-(2)i- -tetrahydroimidazol der Formel
EMI4.3
welches bei F. 181-182 schmilzt.
Beispiel 5
Tabletten enthaltend 250 mg an aktiver Substanz werden auf übliche Weise, z.B. in folgender Zusammensetzung pro Tablette, hergestellt:
Zusammensetzung 2-Oxo-3-[l -methyl-5-nitro-imidazolyl(2)]- -tetrahydro-imidazol 250 mg Milchzucker 36 mg Weizenstärke 100mg Kolloidale Kieselsäure 16 mg Talk 16mg Magnesiumstearat 2 mg 420mg
Herstellung 2-Oxo-2-t1 .methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)i-tetrahydro- -imidazol wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben, wobei eine Pulvermischung erhalten wird.
Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 420 mg Gewicht (mit Bruchkerbe) verpresst.
Beispiel 6
1,5 g 2-Oxo-3-t 1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahy- droimidazol und 20 ml Propionsäureanhydrid werden 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf dem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand aus 12 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Propionyl-2-oxo-3 -[1-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol der Formei
EMI4.4
vom F. 1441450.
In Analogie zu den vorstehenden Beispielen können das l -Trimethylacetyl-2-oxo-3-[1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]- -tetrahydroimidazol, das 1-Methyl-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitro- -imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, das 1-Hydroxymethyl- -2-oxo-3-[1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimida- zol, und das 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitro- -imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol hergestellt werden.
from doses of about 30 to 100 mg / kg / p.o. The new imidazoles can therefore be used in particular as an agent against amoebas, schistosomes, filariae, trichomonads and bacteria. Furthermore, the new imidazoles can serve as starting materials or intermediates for the preparation of other, in particular therapeutically effective, compounds.
Of the new imidazoles of the formula I, particular mention should be made of those in which R1, R2, R3 and alk have the above meaning and R4 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl, lower alkylenamino-lower alkyl, lower oxaalkyleneamino-lower alkyl, lower-thiaalkyleneamino-lower alkyl , Lower azaalkyleneamino-lower alkyl or lower alkanoyl.
In particular, the invention relates to the new imidazoles of the formula I mentioned in which R1 is hydrogen or lower alkyl, R2 is lower alkyl or hydroxy-lower alkyl, R3 is oxo, R4 is hydrogen, lower alkyl or lower alkanoyl and alk is 1,2-ethylene, 12-propylene , 2,3-butylene or 2-methyl-1,2-propylene.
The invention particularly relates to those of the mentioned imidazoles of the formula I in which Rt is hydrogen, R2 is lower alkyl, R3 is oxo, R4 is hydrogen or lower alkanoyl and alk is 1,2-ethylene.
Of these new imidazoles of the formula I, particular mention should be made of l-acetyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)] - tetrahydroimidazole and 2-oxo-3- [1- methyl-5- -nitro-imidazolyi- (2) J -tetrahydroimidazole, which is found on the liver of healthy hamsters artificially infected with Entamoeba histolytica, at doses of 30 to 100 mg / kg / po cause a clear absence of abscesses.
The new imidazoles are obtained by methods known per se.
So you can e.g. get the new imidazoles; if you have a tmidazole of the formula II
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wherein R1 and R2 have the above meaning and X is a reactive esterified hydroxyl group with a compound of the formula III
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or with a metal salt thereof, in which R3, R4 and alk have the above meanings.
A reactive esterified hydroxyl group X is in particular one formed by a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, furthermore sulfuric acid or an organic sulfonic acid, such as an aromatic sulfonic acid, e.g.
Benzenesulfonic acid, p-bromobenzenesulfonic acid or p-toluenesulfone The invention relates to new imidazoles of the formula I.
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where Rj is hydrogen or lower alkyl, R2 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl or lower alkoxy lower al I; yl, Ra is oxo or thioxo, R4 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, amino lower alkyl or acyl and alk is lower alkylene or their acid addition salts, as well as processes to their manufacture.
Above and below, lower radicals are those with up to 7 carbon atoms, in particular those with up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl is e.g. Ethyl, n-propyl, i-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl, heptyl or, in particular, methyl attached in any position.
Hydroxy lower alkyl is e.g. an above-mentioned lower alkyl which carries the hydroxyl group, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyl-n-propyl, 3-hydroxyl-n-propyl or, in particular, 2-hydroxylethyl, whereby several, in particular 2-hydroxyl groups can also be present, such as 2,3-dihydroxy-n-propyl.
Lower alkoxy lower alkyl is e.g. an above-mentioned lower alkyl which carries a lower alkoxy group in which the lower alkyl part has the above meanings, such as 2-methoxy-n-propyl, 3-methoxy-n-propyl or, in particular, 2-ethoxy-ethyl or 2-methoxy-ethyl.
Amino lower alkyl is e.g. an above-mentioned lower alkyl which carries an amino group, in particular a tertiary amino group. A tertiary amino group is e.g. Di-lower alkylamino, such as dimethylamino, N-methyl-N-ethyl-amino, diethylamino, di-n-propylamino or di-n-butylamino, or lower alkylenamino, where the lower alkyl part can also be interrupted by heteroatoms, such as oxaalkylenamino, thiaalkylenamino or azaalkylenamino, e.g. Pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 2,6-dimethylthiomorpholino, piperazino, N'-methylpiperazino or hydroxyethyl) piperazino. Amino lower alkyl is accordingly e.g.
Dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 2-dimethylamino-ethyl, pyrrolidinomethyl, 2-pyrrolidino-ethyl, 3-pyrrolidino-propyl, piperidino-methyl, morpholino-methyl, 2-morpholino-ethyl, thiomorpholino-methyl, piperazino-methyl, 2-piperazino ethyl, N'-methyl-piperazino-methyl, 3- (N'-methylpiperazino) -propyl and N '- (fi-hydroxyethyl) -piperazino-methyl.
Acyl is e.g. Alkanoyl, especially lower alkanoyl, such as propionyl, butyryl or especially acetyl.
Lower alkylene is branched or especially straight-chain lower alkylene, e.g. with 2-4 carbon atoms in the alkylene chain, such as 1,2-propylene, 1,2-butylene, 12-pentylene, 1,2-hesylene, 2-methyl-1,2-propylene, 2,3-butylene , 1,3-butylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene or, in particular, 1,2-ethylene.
The new imidazoles have valuable pharmacological properties. In particular, they show effects against bacteria, especially gram-negative germs, protozoa and worms, such as trichomonads, schistosomes, coccidia, filariae and above all amoeba, as can be shown in animal experiments, e.g. on the liver of healthy hamsters artificially infected with Entamoeba histolytica, acid upon administration, or an aliphatic sulfonic acid, such as an alkanesulfonic acid, e.g. Methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid, esterified hydroxyl group. In particular, X stands for chlorine, bromine, iodine, benzenesulfonyl, p-bromobenzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or methylsulfonyl.
This reaction can be carried out in a customary manner. It is preferable to work in the presence of a basic condensing agent or to use the compound of the formula III in the form of its salt with metals, such as its N-alkali metal derivative, which is, for example, the compound of the formula III and an amide, hydride, a hydrocarbon compound, a Hydroxy or alcoholate of an alkali metal such as lithium, sodium or potassium is available and can be used without isolation. Suitable basic condensing agents are e.g. Alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, or organic tertiary nitrogen bases such as trialkylamines, e.g. Trimethylamine and triethylamine, or pyridine.
It is also possible, especially when R4 in a compound of the formula III is not hydrogen, to use an excess of the compound of the formula III. It is advantageous to work at elevated temperature and / or in the presence of an inert solvent, such as a solvent with polar functional groups, e.g. Dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or cyclic aliphatic ethers such as dioxane and tetrahydrofuran.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, removed or split off.
Thus, in compounds obtained in which R is hydrogen, a radical R2 other than hydrogen can be introduced in a manner known per se. The introduction can in particular take place by reacting the compound of formula I obtained with a compound R1X, in which Rt has the above meaning but is different from hydrogen and X is a reactive esterified hydroxyl group, such as one of the above, in particular a halogen atom, e.g.
Chlorine atom, or a benzenesulfonyl group. Di-lower alkyl sulfate, such as dimethyl sulfate, is also particularly suitable for the alkylation. If an 1-hydroxy lower alkyl radical, e.g. the hydroxymethyl radical, R. are introduced, the compound of formula I obtained can also be treated with an oxo-lower alkane, e.g. for the introduction of hydroxymethyl with formaldehyde. If a 2-hydroxy lower alkyl radical, e.g. the 2-hydroxyethyl radical, R are introduced, the compound obtained can also be treated with a 1,2-epoxy-lower alkane, e.g. to introduce 2-hydroxyethyl with ethylene oxide are implemented. The compound of formula I is advantageously used in these reactions in the form of a metal salt, such as an alkali metal salt, e.g.
Sodium salt, or you work in the presence of basic condensing agents such as amides, hydrides, hydrocarbon compounds, hydroxides or alcoholates of alkali metals such as lithium, sodium or potassium.
In compounds obtained in which R2 is hydroxy-lower alkyl, R2 can be converted into a lower alkoxy-lower alkyl radical in the customary manner. So you can e.g. an obtained hydroxy lower alkyl compound with a reactive ester, e.g. an abovementioned, a lower alkanol, preferably in the presence of a basic condensing agent such as one mentioned, e.g. an alkali hydroxide, or with a diazo lower alkane such as diazomethane.
In compounds obtained in which R3 is thioxo, R3 can be converted into the oxo group in a customary manner, in particular by hydrolysis methods known per se, e.g. by treating the obtained thioxo compounds with an alkaline agent such as an alkali hydroxide in the presence of an oxidizing agent such as hydrogen peroxide.
In compounds obtained in which R3 is oxo, R3 can be converted into the thioxo group in a customary manner, in particular by treating the oxo compounds obtained with suitable sulfides, such as phosphorus pentasulfide, aluminum sulfide, silicon disulfide or boron sulfide.
In compounds obtained in which R4 is hydrogen, a radical R4 other than hydrogen can be introduced in the usual way, e.g. as described for the introduction of a radical R2 other than hydrogen.
Compounds obtained in which R4 is hydrogen can be acylated in a customary manner, in particular by reaction with an acylating agent. Acylating agents are carboxylic acids, preferably in the form of their functional derivatives, such as halides, especially chlorides, or anhydrides, e.g. pure or mixed anhydrides, or internal anhydrides, such as ketenes, or esters, such as esters with lower alkanols, such as methanol or ethanol, or cyanomethyl esters.
In compounds obtained in which R1 is acyl, R4 can be replaced by hydrogen in the customary manner. Thus, an acylamino compound can be hydrolyzed, preferably acid-catalyzed, e.g. with hydrochloric acid or sulfuric acid.
In compounds obtained in which R4 is hydroxy-lower alkyl, R4 can be used in a conventional manner, e.g. as described for the conversion of R2, convert into a lower alkoxy lower alkyl radical. However, a hydroxy-lower alkyl radical R 4 can also be converted into an amino-lower alkyl radical in the customary manner. Thus, a resulting hydroxy-lower alkyl compound can first be converted into a compound with a reactive esterified hydroxy-lower alkyl radical, a reactive ester being in particular one mentioned above. E.g. a hydroxy lower alkyl compound can be obtained by treatment with halogenating agents such as phosphoric acid halides, e.g. Phosphorus oxychloride or phosphorus pentabromide, convert into a halo-lower alkyl compound.
In the reactive ester obtained, the reactive esterified hydroxyl group can then be exchanged for an amino group in the usual way, e.g. by treatment with appropriate amines.
The subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order. During the individual operations, care must be taken that other functional groups are not attacked.
The invention also relates to those embodiments of a method in which a starting material is used in the form of a salt and / or racemate or optical antipode.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids.
For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids such as formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfone.
Toluenesulfonic, napthalenesulfonic or sulfamilic acid: methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, e.g. the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn freing the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to be understood as meaning the corresponding salts.
Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as mixtures of racemates, as racemates or as optical antipodes.
Mixtures of racemates can be separated into the pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, e.g. by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms.
or by reacting with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separating the salts thus obtained, e.g. because of their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
According to the invention, however, the end products can also be obtained in the form of the pure racemates or optical antipodes. by using starting materials containing one or more asymmetric carbon atoms in the form of the pure racemates or optical antipodes.
It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or optionally in the form of their salts. especially the therapeutically useful salts, in admixture with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum.
Propylene glycols, petroleum jelly, or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g.
as tablets, dragees, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods. The dosage of the new compounds can vary depending on the compound and the individual needs of the patient.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. be used in one of the above forms or in the form of foodstuffs or additives for animal feed. E.g. the usual extenders and thinners or feed used.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 37.0 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone in 300 ml of dimethylformamide is added dropwise to a suspension of 13.9 g of 50% strength sodium hydride in 150 ml of dimethylformamide over the course of 15 minutes while stirring at about 50%.
Then 59.3 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-imidazole, dissolved in 250 ml of dimethylformamide, are added and the mixture is then stirred at 100 for a further hour. After cooling, the reaction mixture is filtered clear with the aid of diatomaceous earth and the filtrate is evaporated. The evaporation residue is dissolved in 500 ml of ethylene chloride and extracted five times with 100 ml of water each time. The ethylene chloride extract is dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The remaining residue is chromatographed over 1.5 kg of silica gel.
It is eluted with chloroform and fractions of 750 to 1000 ml are collected. Fractions 13 to 33 are combined and evaporated. The product obtained as a residue is triturated with 50 ml of methanol, filtered off with suction, and the residue is washed with methanol and dried. After recrystallization from 30 ml of 2-ethoxyethanol, pure 1-acetyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] tetrahydroimidazole of the formula is obtained
EMI3.1
from F. 157-158.
Example 2
13.9 g of 1-acetyl-2-oxo-3- [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] - -tetrahydroimidazole and 300 ml of 2-n. Sulfuric acid are refluxed for 1 hour. The reaction mixture is then cooled with ice and with ice cooling in portions with about 60 ml of 10-n. Sodium hydroxide solution added. The reaction mixture, which has become alkaline, is then adjusted to pH 4 to 5 with a few ml of glacial acetic acid. The yellow product which has crystallized out is filtered off with suction, washed with water and dried. Pure 2-oxo-3 - [1-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] - tetrahydro-imidazole of the formula is obtained in this way.
EMI4.1
vom F. 203-205 "(weak decomposition).
Example 3
A solution of 28.8 g of 1-acetylimidazolidine-2-thione in 180 ml of dimethylformamide is added dropwise to a suspension of 9.6 g of 50% strength sodium hydride in 120 ml of dimethylformamide over the course of one hour at about 50. The reaction mixture is then allowed to stir at about 50 for one hour and 41.0 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl -5-nitro-imidazole dissolved in 180 ml of dimethylformamide are then added dropwise over the course of 15 minutes and the mixture is stirred at 100 for a further hour. The reaction mixture is evaporated, the evaporation residue is dissolved in 400 ml of ethylene chloride and extracted five times with 75 ml of water each time.
The ethylene chloride extract is dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The remaining residue is triturated with 60 ml of methanol, suction filtered and recrystallized first from 150 ml, then from 100 ml of acetonitrile. After repeated recrystallization from 40 ml of 2-methoxyethanol, pure 1-acetyl-2-thioxo-3- [1-methyl-5- nitroimidazolyl- (2)] tetrahydroimidazole of the formula is obtained
EMI4.2
vom F. 183-184 "with decomposition.
Example 4
0.42 g of 2-oxo-3 - [1 -methyl-5-nitroimidazolyl- (2) j-tetrahydroimidazole are refluxed with 10 ml of formic acid and 3.5 ml of acetic anhydride for 10 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness and the slightly greasy evaporation residue is dried on a clay plate overnight. After recrystallizing twice from a little 2-ethoxyethanol, pure 1-formyl-ox3-! 1-methyl-5-nitro-imidazoly1- (2) i-tetrahydroimidazole of the formula is obtained
EMI4.3
which melts at F. 181-182.
Example 5
Tablets containing 250 mg of active substance are made in the usual way, e.g. in the following composition per tablet, produced:
Composition 2-oxo-3- [l -methyl-5-nitro-imidazolyl (2)] - -tetrahydro-imidazole 250 mg lactose 36 mg wheat starch 100 mg colloidal silica 16 mg talc 16 mg magnesium stearate 2 mg 420 mg
Preparation of 2-Oxo-2-t1 .methyl-5-nitro-imidazolyl- (2) i-tetrahydro-imidazole is mixed with the milk sugar, part of the wheat starch and with colloidal silica and the mixture is forced through a sieve, whereby a Powder mixture is obtained.
Another part of the wheat starch is pasted with six times the amount of water on the water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a weakly plastic mass is formed.
The plastic mass is pressed through a sieve with a mesh size of approx. 3 mm, dried and the dry granulate is forced through a sieve again. The remaining wheat starch, talc and magnesium stearate are then mixed in and the mixture obtained is pressed into tablets weighing 420 mg (with a breaking notch).
Example 6
1.5 g of 2-oxo-3-t 1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] -tetrahydroimidazole and 20 ml of propionic anhydride are heated to the boil for 1 hour. The reaction mixture is then evaporated to dryness on a rotary evaporator and the evaporation residue is recrystallized from 12 ml of isopropanol. This gives 1-propionyl-2-oxo-3 - [1-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] -tetrahydroimidazole of the formula
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from F. 1441450.
In analogy to the above examples, 1-trimethylacetyl-2-oxo-3- [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] - tetrahydroimidazole, 1-methyl-2-oxo-3- [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] -tetrahydroimidazole, 1-hydroxymethyl--2-oxo-3- [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] -tetrahydroimidazole, and 1- (2-hydroxyethyl) -2-oxo-3- [1-methyl-5-nitro- imidazolyl- (2)] -tetrahydroimidazole can be prepared.