CH557363A

CH557363A - Verfahren zur herstellung neuer imidazole.

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Publication number: CH557363A
Application number: CH646771A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-05-03
Filing date: 1971-05-03
Publication date: 1974-12-31
Also published as: JPS55147264A; ZA722846B

Description

von Dosen von etwa 30 bis 100 mg/kg/p.o. Die neuen Imidazole können daher insbesondere als Mittel gegen Amoeben, Schistosomen, Filarien, Trichomonaden und Bakterien verwendet werden. Ferner können die neuen Imidazole als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer, Verbindungen dienen.

Besonders hervorzuheben sind von den neuen Imidazolen der Formel I solche, worin R1, R2, R3 und alk obige Bedeutung haben und R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylamino -niederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenamino-niederalkyl, Niederthiaalkylenamino-nieder- alkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl oder Niederalkanoyl ist.

Vor allem betrifft die Erfindung von den genannten neuen Imidazolen der Formel I solche, worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl ist, R3 Oxo ist, R4 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Äthylen, 12-Propylen, 2,3 -Butylen oder 2-Methyl-1,2-propylen ist.

Ein ganz besonderer Gegenstand der Erfindung sind solche der genannten Imidazole der Formel I, worin Rt Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl ist, R3 Oxo ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Äthylen ist.

Besonders zu nennen sind von diesen neuen Imidazolen der Formel I das l-Acetyl-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimida- zolyl-(2)]-tetrahydroimidazol und das 2-Oxo-3-[1-methyl-5- -nitro-imidazolyi-(2)J -tetrahydroimidazol, die an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von 30 bis 100 mg/ kg/p.o. eine deutliche Abszessfreiheit bewirken.

Die neuen Imidazole werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

So kann man z.B. die neuen Imidazole erhalten; wenn man ein Tmidazol der Formel II
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worin R1 und R2 obige Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel III
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oder mit einem Metallsalz davon umsetzt, worin R3, R4 und alk obige Bedeutung haben.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische Sulfonsäure, z.B.

Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfon Die Erfindung betrifft neue Imidazole der Formel I
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worin Rj Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Niederalkoxyniederal I;yl ist, Ra Oxo oder Thioxo ist, R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Acyl ist und alk Niederalkylen ist oder deren Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Vor- und nachstehend sind niedere Reste solche mit bis zu 7 C-Atomen, insbesondere solche mit bis zu 4 C-Atomen.

Niederalkyl ist z.B. Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder insbesondere Methyl.

Hydroxyniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das die Hydroxygruppe trägt, wie Hydroxy-methyl, 2-Hydroxy-n-propyl, 3-Hydroxy-n-propyl oder insbesondere 2-Hydroxy-äthyl, wobei auch mehrere, insbesondere 2-Hydroxygruppen vorhanden sein können, wie z.B. 2,3-Dihydroxy-n-propyl.

Niederalkoxyniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Niederalkoxygruppe trägt, worin der Niederalkylteil obige Bedeutungen hat, wie 2-Methoxy-n-propyl, 3 -Methoxy-n-propyl oder insbesondere 2-Äthoxy-äthyl oder 2-Methoxy-äthyl.

Aminoniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Aminogruppe, insbesondere eine tertiäre Aminogruppe trägt. Eine tertiäre Aminogruppe ist z.B. Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, N-Methyl-N-äthyl-amino, Diäthylamino, Di-n-propylamino oder Di-n-butylamino, oder Niederalkylenamino, wobei der Niederalkylteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, wie Oxaalkylenamino, Thiaalkylenamino der Azaalkylenamino, z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethyl-thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder droxyäthyl)-piperazino. Aminoniederalkyl ist demgemäss z.B.

Dimethylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, 2-Dimethylamino-äthyl, Pyrrolidinomethyl, 2-Pyrrolidino-äthyl, 3-Pyrrolidino-propyl, Piperidino-methyl, Morpholino-methyl, 2-Morpholino-äthyl, Thiomorpholino-methyl, Piperazino-methyl, 2-Piperazino-äthyl, N'-Methyl-piperazino-methyl, 3-(N'-Methylpiperazino)-propyl und N'-(fi-Hydroxyäthyl)-piperazino- -methyl.

Acyl ist z.B. Alkanoyl, insbesondere Niederalkanoyl, wie Propionyl, Butyryl oder insbesondere Acetyl.

Niederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen, z.B. mit 2-4 C-Atomen in der Alkylenkette, wie 1,2-Propylen, 1,2-Butylen, 1 2-Pentylen, 1,2-Hesylen, 2-Methyl-1,2-propylen, 2,3-Butylen, 1,3-Butylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder insbesondere 1 ,2-Äthy- len.

Die neuen Imidazole besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie insbesondere Wirkungen gegen Bakterien, speziell gramnegative Keime, Protozoen und Würmer, wie Trichomonaden, Schistosomen, Coccidien, Filarien und vor allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z.B. an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe säure, oder eine aliphatische Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht X insbesondere für Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder Methylsulfonyl.

Diese Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man setzt die Verbindung der Formel III in Form ihres Salzes mit Metallen ein, wie ihres N-Alkalimetall-Derivats, das beispielsweise aus der Verbindung der Formel III und einem Amid, Hydrid, einer Kohlenwasserstoffverbindung, einem Hydroxy oder Alkoholat eines Alkalimetalls, wie Lithium, Natrium oder Kalium, erhältlich ist und ohne Isolierung verwendet werden kann. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, oder organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z.B. Trimethylamin und Triäthylamin, oder Pyridin.

Man kann ferner auch, insbesondere wenn R4 in einer Verbindung der Formel III nicht Wasserstoff ist, einen Überschuss der Verbindung der Formel III verwenden. Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, oder cyclische aliphatische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwan dem oder abspalten.

So kann man in erhaltene Verbindungen, in denen R Wasserstoff ist, einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R2 in an sich bekannter Weise einführen. Die Einführung kann insbesondere durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel I mit einer Verbindung R1X erfolgen, worin Rt obige Bedeutung hat aber verschieden von Wasserstoff ist und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, wie eine der genannten, insbesondere ein Halogenatom, z.B.

Chloratom, oder eine Benzolsulfonylgruppe. Zur Alkylierung geeignet ist insbesondere auch Diniederalkylsulfat, wie Dimethylsulfat. Soll ein l-Hydroxyniederalkylrest, z.B. der Hydroxymethylrest, R. eingeführt werden, so kann die erhaltene Verbindung der Formel I auch mit einem Oxo-niederalkan, z.B. zur Einführung von Hydroxymethyl mit Formaldehyd, umgesetzt werden. Soll ein 2-Hydroxyniederalkylrest, z.B. der 2-Hydroxyäthylrest, R eingeführt werden, so kann die erhaltene Verbindung auch mit einem 1,2-Epoxy-niederalkan, z.B. zur Einführung von 2-Hydroxyäthyl mit Äthylenoxyd, umgesetzt werden. Vorteilhaft verwendet man bei diesen Umsetzungen die Verbindung der Formel I in Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes, z.B.

Natriumsalzes, oder man arbeitet in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R2 Hydroxyniederalkyl ist, kann man R2 in üblicher Weise in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. So kann man z.B. eine erhaltene Hydroxyniederalkylverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester, z.B. einem oben genannten, eines Niederalkanols, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einem genannten, z.B. einem Alkalihydroxyd, oder mit einem Diazoniederalkan, wie Diazomethan, umsetzen.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R3 Thioxo ist, kann man R3 in üblicher Weise in die Oxogruppe umwandeln, insbesondere nach an sich bekannten Hydrolysemethoden, z.B. durch Behandeln der erhaltenen Thioxo-Verbindungen mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalihydroxyd, in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R3 Oxo ist, kann man R3 in üblicher Weise in die Thioxogruppe umwandeln, insbesondere durch Behandeln der erhaltenen Oxo-Verbindungen mit geeigneten Sulfiden, wie Phosphorpentasulfid, Aluminiumsulfid, Siliciumdisulfid oder Borsulfid.

In erhaltene Verbindungen, in denen R4 Wasserstoff ist, kann man in üblicher Weise einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R4 einführen, z.B. wie für die Einführung eines von Wasserstoff verschiedenen Restes R2 beschrieben.

Erhaltene Verbindungen, in denen R4 Wasserstoff ist, kann man in üblicher Weise acylieren, insbesondere durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel. Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, z.B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketene, oder Ester, wie Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder Cyanmethylester in Betracht.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R1 Acyl ist, kann man R4 in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzen. So kann man eine Acylaminoverbindung hydrolysieren, vorzugsweise sauer katalysiert, z.B. mit Salzsäure oder Schwefelsäure.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R4 Hydroxyniederalkyl ist, kann man R4 in üblicher Weise, z.B. wie für die Umwandlung von R2 beschrieben, in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. Man kann aber auch einen Hydroxyniederalkylrest R4 in üblicher Weise in einen Aminoniederalkylrest umwandeln. So kann man eine erhaltene Hydroxyniederalxyl- Verbindung zunächst in eine Verbindung mit einem reaktionsfähig veresterten Hydroxyniederalkylrest umwandeln, wobei ein reaktionsfähiger Ester insbesondere ein oben genannter ist. Z.B. kann man eine Hydroxyniederalkyl-Verbindung durch Behandeln mit halogenierenden Mitteln, wie Phosphorsäurehalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentabromid, in eine Halogenniederalkyl-Verbindung umwandeln.

In dem erhaltenen reaktionsfähigen Ester kann dann in üblicher Weise die reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe gegen eine Aminogruppe ausgetauscht werden, z.B. durch Behandeln mit entsprechenden Aminen.

Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt wer den, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.

Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bemstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-.

Toluolsulfon-, Napthalinsulfonsäure oder Sulfamilsäure: Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in- freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen.

oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten. indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze. besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Benzylalkohole, Gummi.

Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B.

als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und der individuellen Bedürfnisse des Patienten variieren.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtennitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streckund Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Zu einer Suspension von 13,9 g 50%igem Natriumhydrid in 150 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 15 Minuten unter Rühren bei ca. 50 eine Lösung von 37,0 g 1-Acetyl-2-imidazolidinon in 300 ml Dimethylformamid.

Anschliessend gibt man 59,3 g 1-Methyl-2-methylsulfonyl-5 -nitro-imidazol gelöst in 250 ml Dimethylformamid zu und rührt dann noch 1 Stunde bei 100 . Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Diatomeen-Erde klar filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 500 ml Äthylenchlorid gelöst und fünf mal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Äthylenchloridextrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird über 1,5 kg Kieselgel chromatographiert.

Man eluiert mit Chloroform und fängt Fraktionen zu 750 bis 1000 ml auf. Die Fraktionen 13 bis 33 werden vereinigt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Produkt wird mit 50 ml Methanol zerrieben, abgenutscht, der Rückstand mit Methanol gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml 2-Athoxyäthanol gewinnt man reines 1 -Acetyl-2-oxo-3-[l -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-te- trahydroimidazol der Formel
EMI3.1
vom F. 157-158 .

Beispiel 2
13,9 g 1 -Acetyl-2-oxo-3-[ 1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]- -tetrahydroimidazol und 300 ml 2-n. Schwefelsäure werden 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und unter Eiskühlung portionenweise mit ca. 60 ml 10-n. Natronlauge versetzt. Das alkalisch gewordene Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einigen ml Eisessig auf pH 4 bis 5 eingestellt. Das auskristallisierte gelbe Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so reines 2-Oxo-3 -[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydro-imidazol der Formel.
EMI4.1

vom F. 203-205" (schwache Zersetzung).

Beispiel 3
Zu einer Suspension von 9,6 g 50%igem Natriumhydrid in 120 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von einer Stunde bei ca. 50 eine Lösung von 28,8 g l-Acetyl-imidazo- lidin-2-thion in 180 ml Dimethylformamid. Anschliessend lässt man das Reaktignsgemisch bei ca. 50 eine Stunde rühren und tropft dann 41,0 g 1-Methyl-2-methylsulfonyl -5-nitro-imidazol gelöst in 180 ml Dimethylformamid innert 15 Minuten zu und rührt noch eine Stunde bei 100 . Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Eindampfrückstand in 400 ml Äthylenchlorid gelöst und fünf mal mit je 75 ml Wasser ausgeschüttelt.

Der Äthylenchloridextrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit 60 ml Methanol zerrieben, abgenutscht und zuerst aus 150 ml, dann aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus 40 ml 2-Methoxy-äthanol gewinnt man reines l-Acetyl-2-thioxo-3-[1-methyl-5- -nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol der Formel
EMI4.2
vom F. 183-184" unter Zersetzung.

Beispiel 4
0,42 g 2-Oxo-3 - [1 -methyl-5-nitroimidazolyl-(2)j-tetrahy- droimidazol werden mit 10 ml Ameisensäure und 3,5 ml Essigsäureanhydrid 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der leicht schmierige Eindampfrückstand über Nacht auf einer Tonplatte getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wenig 2-Äthoxyäthanol erhält man reines 1 -Formy1-ox3-!1-methyl-5-nitro-imidazoly1-(2)i- -tetrahydroimidazol der Formel
EMI4.3
welches bei F. 181-182 schmilzt.

Beispiel 5
Tabletten enthaltend 250 mg an aktiver Substanz werden auf übliche Weise, z.B. in folgender Zusammensetzung pro Tablette, hergestellt:
Zusammensetzung 2-Oxo-3-[l -methyl-5-nitro-imidazolyl(2)]- -tetrahydro-imidazol 250 mg Milchzucker 36 mg Weizenstärke 100mg Kolloidale Kieselsäure 16 mg Talk 16mg Magnesiumstearat 2 mg 420mg
Herstellung 2-Oxo-2-t1 .methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)i-tetrahydro- -imidazol wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben, wobei eine Pulvermischung erhalten wird.

Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 420 mg Gewicht (mit Bruchkerbe) verpresst.

Beispiel 6
1,5 g 2-Oxo-3-t 1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahy- droimidazol und 20 ml Propionsäureanhydrid werden 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf dem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand aus 12 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Propionyl-2-oxo-3 -[1-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol der Formei
EMI4.4
vom F. 1441450.

In Analogie zu den vorstehenden Beispielen können das l -Trimethylacetyl-2-oxo-3-[1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]- -tetrahydroimidazol, das 1-Methyl-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitro- -imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, das 1-Hydroxymethyl- -2-oxo-3-[1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimida- zol, und das 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitro- -imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol hergestellt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH 1

Verfahren zRlr Fersellung neuer Imidazole der Formel I EMI5.1 0rin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 VVasserstoff, Niederalkyl, I-Iydroxyr3iederalkyl oder Niederalkoxynieder alkyl ist, As Ry Clzo oder Thioxo ist, R4 Wasserstoff, Nieder- alkyl.

Hydroxyniederalkyl, Niederalkoyniederalkyl, Amino iederalkyl oder Acyl ist und alk Niederalkylen ist, oder de ren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazol der Formel II EMI5.2 worin 1R,! und 2 obige Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige veresterte E-IyEo, ygruppe ist, mit einer Verbin dung aber Formel III EMI5.3 oder gnit einem ?e+allsalo:

: davon, tmìsetzt, worin R3, R4 uud alk obige Bedeutung haben.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte HydroxygruF pe X in einer Verbindung der Formel II eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hy droxygi-uppe ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine starke anorganische Säure Chlorwasserstoffsäure ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine starke organische Säure Benzolsulfonsäu re oder haetharasulfonsäure ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels arbeitet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Metallsalz der Formel III einsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff ist, nach den Methoden der N-Alkylierung einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R2 einführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R2 Hydroxyniederalkyl ist, R2 durch entsprechende Verätherung in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandelt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R4 Wasserstoff ist, nach den Methoden der N-Alkylierung einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R4 einführt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R4 Acyl ist, R4 mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R4 Hydroxyniederalkyl ist, R4 durch entsprechende Verätherung in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandelt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

12. Verfahren nach Patentanspruch I der einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt, worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl ist, R3 Oxo ist, R4 Wasserstoff ist und alk 1,2-Propylen, 2,3-Butylen oder 2-Methyl-1,2-propylen ist.

13. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt, worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl ist.

R3 Oxo ist, R4 Mederalkyl ist und alk 1,2-Propylen, 2,3-Butylen oder 2-Methyl-1,2-propylen ist.

14. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt, worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl ist, R3 Oxo ist, R4 Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Propylen, 2,3-Butylen oder 2-Methyl-1,2-propylen ist.

15. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt, worin R1 Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl ist, Ra Oxo ist, R4 Wasserstoff ist und alk 1,2-Äthylen ist.

16. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt, worin R1 Wasserstoff ist, R Niederalkyl ist, R3 Oxo ist, R4 Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Athylen ist.

17. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 -Acetyl-2-oxo-3-[1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)1-tetrahydroimidazol herstellt.

18. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Oxo-3-[ 1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt.

19. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Base der Verbindung der Formel I herstellt.

20. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I herstellt.

21. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 - 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein therapeutisch verwendbares Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung einer nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindung der Formel I EMI6.1 worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl der Niederalkoxyniederalkyl ist, R3 Thioxo ist und R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Acyl ist und alk Niederalkylen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man R3 durch Hydrolyse in die Oxogruppe umwandelt.