CH557815A

CH557815A - Verfahren zur herstellung von 3-indol-aliphatischen saeuren.

Info

Publication number: CH557815A
Application number: CH236268A
Authority: CH
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1963-02-01
Filing date: 1964-01-31
Publication date: 1975-01-15
Also published as: BR6456479D0; SE302130B; GB1050733A; CH466285A; GB1050729A; DE1770802A1; DK112239B; GB1050739A; GB1050728A; DE1695492A1; FI46955C; GB1050738A; DE1770132A1; GB1050736A; FI47096B; FR1559559A; CH464202A; DK111751B; FI47100B; CH457435A

Description


  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   3-Indol-ailphatischen    Säuren der Formel
EMI1.1     
 worin
R, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl-Radikal,
R2 ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl, substituiertes Alkyl oder substituiertes Arylradikal,    R3    ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl oder Niederalkenyl-Radikal, und
R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Diniederalkyl Amino, Cyano, Aminomethyl, Alkyl-substituiertes Aminomethyl, Mercapto, Dialkylsulfonamid oder Benzyl-mercapto Radikal, bedeutet.



   Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 mit einem Säureanhydrid der Formel (R1CO)2O über   150 C    in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel erhitzt, wobei mit der Acylierung auch eine   pyrolytische    Abspaltung der t-Butylestergruppe vor sich geht.



   Bequem kann beispielsweise das Verfahren so durchgeführt werden, dass man das Ausgangsmaterial mit einem Anhydrid genannter Formel auf   180"C    in Kampfer oder einem ähnlichen kochsiedenden inerten Lösungsmittel erhitzt.



   Die Ester, Aldehyde, Acetale, Alkohole und Äther sind in vielen Fällen wichtige Zwischenprodukte bei der erfindungsgemässen Herstellung von freien Säuren und in vielen Fällen sind sie ebenso wichtig wie die gewünschten Endprodukte. Neben den erfindungsgemäss erzeugten  -(3-Indolyl)essigsäuren ist die Erzeugung der Ester oder Salze obengenannter Säuren gleichfalls in die vorliegende Erfindung einzureihen.



   Die erfindungsgemäss erzeugten 3-Indolylsäuren können zur Herstellung von Amiden und N-substituierten Amiden gemäss üblichen Techniken verwendet werden Zum Beispiel kann die entsprechende Säure in ein symmetrisches Anhydrid, in Gegenwart eines milden Dehydratisierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, überführt und dann mit Ammoniak behandelt werden, wobei das entsprechende Amin erhalten wird oder mit einem primären oder sekundären Amin, das die gewünschten Substituenten aufweist, in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird, wobei sich die entsprechenden substituierten Amide ergeben.

  In einer andern Alternative kann die betreffende Säure in ein gemischtes Anhydrid so konvertiert werden, dass man zunächst diese Säure mit einer nicht-hydroxyhaltigen Base, wie z.B. einem tertiären Alkylamin, Pyridin und ähnl., behandelt, wobei ein saures Salz erhalten wird, und dann dasselbe mit einem Säurehalogenid, wie zB. einem Alkyl- oder   Arylchlorformiat,    Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und ähnl., behandelt, wobei ein gemischtes Anhydrid erhalten wird, welches dann durch Behandlung mit Ammoniak, primären Aminen oder sekundären Aminen in die entsprechenden Amide überführt wird.

  Unter den primären und sekundären Aminen, die hier anwendbar sind, sind die Alkylamine, wie Methylamin,   Äthylamin,    Isopropylamin, Butylamin, Diäthylamin, Äthyl-sec-butylamin,   Diisopropylamin    und ähnl., Alkanolamine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Amino-l-butanol, Morpholin und ähnl., Arylamine, wie Anilin, Diphenylamin und ähnl., gemischte aromatisch-aliphatische Amine, wie Monomethylanilin, Mono äthylanilin und ähnL, Aralkylamine, wie Benzylamin,   9-Phe-    nyläthylamin und ähnl., halogensubstituierte aliphatische oder aromatische Amine, wie   p-Chloräthylamin,    para-Chloranilin, para-Chlorbenzylamin und ähnl., und andere substituierte aliphatische oder aromatische Amine, wie   B-Methoxy-äthylamin,    para-Tolylamin,

   para-Methoxyanilin und   ähal.    zu nennen. In manchen Fällen können die Amide direkt aus den beim erfindungsgemässen Verfahren auftretenden Zwischenproduk   ten erzeugt werden.   



   Aus den erfindungsgemäss erhaltenen 3-Indolylessigsäuren können wie oben angeführt, die entsprechenden Ester erhalten werden. Zum Beispiel kann die entsprechende Säure zunächst in symmetrische oder gemischte Anhydride, wie oben beschrieben, überführt und dann mit einem gewünschten Alkyl- oder   Araikylaikohol,    in Gegenwart einer nicht-hydroxyhaltigen Base, wie z.B. mit einem tertiären Alkylamin, Pyridin und ähnl., umgesetzt werden, wobei der entsprechende Alkyl- oder   Aralkylester    erhalten wird. Unter den vorzugsweise erzeugten Estern sind die Niederalkylester, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder t-Butylester, und die Aralkylester, wie die Benzyl-, p-Halogenbenzyl- und   ähal.    Ester mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen, zu erwähnen.



   Die Salze dieser neuen, erfindungsgemäss   erzeugten & -(l-    -Aroyl- oder   Heteroaroyl-3 -indolyl)essigsäuren    können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen erhalten werden. Auf diese Weise kann man die Salze der Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium und Kalium, die Aluminium- oder Magnesiumsalze oder die Salze der Erdalkalimetalle, wie Barium und Calcium, erhalten. Salze organischer Amine, wie Alkylamin, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der erfindungsgemäss erhaltenen Säure mit der entsprechenden organischen Base erzeugt werden. Die Herstellung der Salze schwerer Metalle, wie Zink und Eisen, fallen gleichfalls innerhalb das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren.



   Die erfindungsgemässe Erzeugung verschiedener Verbindungen, die am Indolring-System einen 5-Substituenten haben, welcher Substituent an den homocyclischen Ring des Indols einen Stickstoff gekettet hat, beruht im allgemeinen auf der Verwendung der   5-Nitroverbindung,    welche in der Folge in den gewünschten t-Substituenten umgewandelt werden kann.



  Eine solche Umwandlung kann in einer Anzahl von Wegen vorgenommen werden Eine Reduktion der 5-Nitrogruppen ergibt eine 5-Aminogruppe und eine Reaktion der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden führt zu Mono- und Dialkylamin-Gruppen. Falls das Alkylhalogenid eine Dihalogenalkylengruppe, z.B. 1,4-Dibrombutan, ist, bildet sich dabei ein heterocyclischer Ring, z.B. ein Pyrrolidino-Ring. In ähnlicher Weise wird   Bis(n-chloräthyl)äther    eine N-Morpholin-Verbindung ergeben. Eine Alkylierung kann gleichfalls gleichzeitig  mit der Reduktion erfolgen, z.B. unter Verwendung von Formaldehyd und Raney-Nickel und Wasserstoff. Auch können gleichzeitig die 5-Amino-Verbindungen oder die 5-Nitro -Verbindungen, unter gleichzeitiger Reduktion, acyliert werden und ergeben 5-Acylamido-Verbindungen.

  Ferner kann die 5-Aminogruppe mit Isocyanaten zur Reaktion gebracht werden, und man erhält 5-Ureido-Verbindungen.



   Die folgenden, erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen werden als repräsentative Verbindungen angeführt: Methyl    -a-(l -p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoi)-acetat,      cc-(l-p-Chlorbenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolyl)-essigsäure,    Me   thyl,c - (1      -p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3    -indolyl)    -acetat, (1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl)-    -propionsäure,   &alpha;-(1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-    -indolyl)-acetamid,   a-(1 -Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indo-    lyl)-acetamid,   Äthyl-&alpha;

  ;-[1-(2,4-dichlorbenzoyl)-2-methyl-5-      -methoxy-3 -indolyl] -acetat, Äthyl--[ 1 - (2,4-Dichlorbenzoyl)-2- -methyl-5-methoxy-3 -indolyl] -propionat, Methyl-cc-[l-(2'-then- oyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl] -acetat, Benzyl-&alpha;-[1-(4'-      -thiazolyl-carbonyl)-2-äthyl-5-methyl-3 -indolylj-acetat,    Ben   zylla-[l    -(4'-thiazolyl-carbonyl)-2-äthyl-5-methyl-3-indolyl] -propionat,   Benzyl- [1 -(2'-furoyl) -2,

   S-dimethyl-3 -indolyll-    -acetat,   Benzyl,x-P1-(2'-furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolyl]-pro-    pionsäure,   Propylnsc-(l-nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indo-    lyl)-acetat,   a-(1 -Naphthoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoWi)-es-    sigsäure,   Benzyl--(l-naphthoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indo-       lyl)-acetat, [1 -(4'-Thiazolyl-carbonyl) -2-methyl-5-methoxy- -3 -indolylj-acetamid, &alpha;-[1-(4'-Thiazolyl-carbonyl)-2-methyl-5-    -methoxy-3-indolyl]-propionamid,   Methyl-ia-(l-naphthoyl-2-      -methyl-5-methoxy 3-indolyl)- acetat, (1 -p-    Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure und   0c-(l-p-Me      thylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl)-essigsäure undähal.   



   Die erfindungsgemäss erzeugten   a-[l-Aroyl-    oder   l-He-      teroaroyl)-3 -indolyl] -aliphatischen-säure-Verbindungen    und ihre entsprechenden Salze, Ester und Amide besitzen in hohem Grade eine entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Vorbeugung und Verhinderung der Granuloma Gewebebildung wirksam. Gewisse dieser erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen weisen diese Wirksamkeit in einem hohen Grade auf und sind deshalb bei der Behandlung von arthritischen und dermatologischen Leiden und ähnlichen Bedingungen, welche auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln empfindlich sind, nützlich. Überdies haben diese erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen einen nützlichen Grad an antipyretischer Wirksamkeit.

  Zu diesem Zweck werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosis selbstverständlich von der verwendeten besondern Verbindung und dem Typus und der Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Obschon die optimalen Mengen dieser erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen, die auf die oben beschriebene Weise benützt werden sollen, von der verwendeten Verbindung und dem besondern Typus des zu behandelnden Leidens abhängen, bewegen sich die oralen Dosierungsspiegel der bevorzugten, erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen im Bereiche von 1,0 - 200 mg per Tag, welche Mengen bei der   tberwa-    chung der arthritischen Bedingungen, in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der spezifischen, verwendeten Verbindung und der Reaktionsempfindlichkeit des Patienten, nützlich sind.



   Beispiel I
Ein Gemisch von 2,75 g t-Butyl-2-methyl-5-methoxyindol   -3-acetat    und 4,5 g p-Chlorbenzoesäureanhydrid wird unter Rühren bei 180 bis   1900C    während zwei Stunden in einer inerten Atmosphäre erhitzt.



   Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Gemisch dann mit 50 ml Methylenchlorid behandelt. Die unlösliche (p-Chlorbenzoesäure) wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird hernach aus t-Butanol umkristallisiert und man erhält l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl   -5-methoxyindol-3 -essigsäure.   



   Beispiel 2
300   ml    p-Toluolsulfonsäure-monohydrat werden zu 0,03 Mole enthaltendem   t-Butyl-l-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-    -methoxyindol-3-acetat Benzol zugefügt und das Gemisch unter Rückfluss und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre während 40 Minuten erhitzt. Während dieser Zeitspanne entwickeln sich 665 ml von Isobutylen, gemäss Teorie 672 ml. In diesem Punkt wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol bei   55-60"C    verdünnt und mit warmem Wasser bei   60-65"C    bis zu einem pH von 4-5 gewaschen. Die 60   65"C    warme Benzollösung wird über Na2SO4 getrocknet und durch Zugabe von 1,0 g Darco G-60 entfärbt, in der Hitze filtriert und zu einem Volumen von etwa 70-75 ml eingeengt.



  Das Gemisch wird dann auf   10 C    gekühlt und während 4-5 Stunden altern gelassen. Die rohe   l-Chlorbenzoyl-2-methyl- <     -methoxy-indol-3-essigsäure wird filtriert, zweimal mit 5   ml    Benzol-Petroläther   1:1,    dann zweimal mit 10 ml Petroläther gewaschen und im Vakuum bei   25"C    getrocknet. Man erhält 9,7 g des Benzolsolvates mit F ist =   110-1150C.   

 

   9,7 g des rohen Produktes werden in 38,8   ml    t-Butanol bei   70"C    gelöst. Die Lösung wird filtriert und es werden in der Hitze bei   60-70"C    38,8   ml    Cyclohexan zugefügt. Die Lösung wird dann auf 100C gekühlt und während 1 Stunde altern gelassen. Danach wird das Produkt filtriert, zweimal mit 4 ml kaltem t-Butanol: Cyclohexan 1: 1 und dann zweimal mit 10   ml    Petroläther gewaschen. Das Produkt wird dann im Vakuum bei   80"C    unter Stickstoff getrocknet. Es hat ein F ist =   153-154"C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI2.1 worin Rl Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl-Radikal, R2 ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl, Niederaikenyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl, substituiertes Alkyl oder substituiertes Arylradikal, R3 ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl oder Niederalkenyl-Radikal und R5 ein Wasserstoff oder Halogenatom oder Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Diniederalkyl Amino, Cyano, Aminomethyl, Alkyl-substituiertes Aminomethyl, Mercapto, Dialkylsulfonamid oder Benzyl-mercapto-Radikal bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

: EMI3.1 mit einem Säureanhydrid der Formel (R1CO)2O über 1500C in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel erhitzt, wobei mit der Acylierung auch eine pyrolytische Abspaltung der t-Butylestergruppe vor sich geht.

II. Verwendung der mit Hilfe des Verfahrens gemäss Patentanspruch I erzeugten 3-Indolylessigsäuren zur Herstellung von Amidderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Säure mit einem Dehydratisierungsmittel in ein Anhydrid überführt und hernach mit Ammoniak oder einem Amin behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, zur Herstellung von Estern der 3-Indolylniederaliphatischen-Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Säure, mit entsprechenden Alkoholen behandelt.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch I zur Herstellung von Salzen der 3-Indolylessigsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Säure mit entsprechenden Basen behandelt.