CH551415A

CH551415A - Verfahren zur herstellung von heterocyclischen verbindungen.

Info

Publication number: CH551415A
Application number: CH359670A
Authority: CH
Original assignee: Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date: 1965-06-15
Filing date: 1966-06-15
Publication date: 1974-07-15

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Endoäthano-tetrahydro-oripavinen bzw. -thebainen oder der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Basen.

Als Ausgangsprodukte für die erfindungsgemäss durchzuführende Hydrierung können diejenigen Verbindungen dienen, welche in den britischen Patenten Nr. 925 723, 937214 und 969 263 beschrieben sind. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben die Formel
EMI1.1

In dieser Formel ist R ein Wasserstoffatom oder Methyl; R1 ist ein Wasserstoffatom, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine alicyclisch substituierte Methylgruppe mit insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; R2 ist ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und Rt ist ein Wasserstoffatom, eine alicyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.

Verbindungen dieser Art sind vom therapeutischen Wert wegen ihrer Einwirkung auf das zentrale Nervensystem insbesondere jedoch auf Grund ihrer analgetischen, sedativen und den Hustenreiz vermindernder Effekte. In gewissen Fällen ist auch ihre Gegenwirkung gegenüber narkotischen Drogen von Wert. Falls die Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen erhalten werden, können sie auch in phar mazeutisch verträgliche Salze übergeführt werden.

Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist gekennzeichnet durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel
EMI1.2

Verbindungen der Formel I bzw. II in welcher R1 eine andere als eine Methylgruppe darstellt, können gewünschtenfalls hergestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen, worin R1 eine Methylgruppe ist. Die Northebain- oder Nororipavin-Derivate, in welchen R1 ein Wasserstoffatom darstellt, können erhalten werden durch Umsetzung der Verbindungen, welche an der Stelle R1 eine Methylgruppe enthalten mit einem Halogencyan und Entfernung der Cyangruppe aus den erhaltenen N-Cya'n-Verbindungen.

Die erhaltenen Northebain- und Nororipavin-Derivate der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, können dann entweder durch Alkylierung mit einer Verbindung der Formel Rl-Hal, worin Hal ein Halogenatom darstellt oder durch entsprechende Acylierung, gefolgt durch Reduktion des erhaltenen Amids mit Lithium-Aluminiumhydrid, dargestellt werden.

Die pharmazeutisch verträglichen Salze von Verbindungen der Formel I können mit entsprechenden Säuren, z.B.

Salzsäure, nach den üblichen hierfür geeigneten Methoden hergestellt werden.

Beispiel I
6,14-End oäthano-7-(2-hydroxy-2-pro pyl)-tetrahydrothebain
40 g 6,1 4-Endoätheno-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydro- thebain in 300 ml Äthanol wurden in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel als Katalysator bei 161-164"C und 164-182 Atm. während 4 Stunden hydriert. Einengen der Lösung nach Entfernung des Katalysators durch Filtration ergab 26 g weisser Kristalle. Dieses Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 142"C.

Analyse für C24HNo4c
Gefunden: C 71,7 H 8,2 N 3,5
Berechnet: C 72,2 H 8,3 N 3,5
Beispiel 2
6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-butyl)-tetrahydrothebain
10 g 6,1 4-Endoätheno-7-(2-hydroxy-2-butvl)-tetrahydro- thebain in 300 ml Äthanol wurden in Gegenwart von 4 g Raney-Nickel bei 150-155"C und 182-188 Atm. 4 Stunden lang hydriert. Einengen der Lösung nach Abfiltrieren des Katalysators ergab 9 g einer weissen kristallinen Substanz.

Dieses Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Smp. 145,5"C.

Analyse für C25H35NO4C
Gefunden: C 72,7 H 8,3 N 3,4
Berechnet: C 72,7 H 8,5 N 3,4
Beispiel 3
6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydrothebain
20 g 6,1 4-Endoätheno-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydro- thebain in 300 ml Methanol wurden in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel bei 140-142"C während 6 Stunden bei 160-168 Atm. hydriert. Einengen der Lösung nach Abfiltrieren des Katalysators ergab 8 g weisse Kristalle. Dieses Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 185-1870C.

Beispiel 4 6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy4-methyl-2-pentyl)- tetrahydro.

thebain
20 g 6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-4-methyl-2-pentyl)- -tetrahydrothebain in 300 ml Äthanol wurden in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel bei 1500C und 150 Atm. 6 Stunden lang hydiert. Einengen der Lösung nach Entfernung des Ka talysators ergab 12 g weisse Kristalle. Dieses Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 1700C.

Beispiel 5
6,14-End oäthano-7-(2-hydroxy-5-methyl-2-hexyl)-tetrahydro thebain
20 g 6,14-Endoäthano.7-(2-hydroxy-5-methyl-2-hexyl)- -tetrahydrothebain in 300 ml Äthanol wurden in Gegenwart von 4 g Raney-Nickel bei 170-174"C und 193-196 Atm.

3 Stunden lang hydriert. Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Smp. 125-126 C
Beispiel 6
6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-heptyl)-tetrahydrothebain
16 g 6,14-Endoätheno-7-(2-hydroxy-2-heptyl)-tetrahydrothebain in 200 ml Äthanol wurden in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel bei 170-175"C und 188-192 Atm. 3 Stunden lang hydriert. Einengen der Lösung nach Abfiltrieren des Katalysators ergab eine leimige Substanz. Dieser Leim wurde in Petroläther (Sdp. 30-40"C) aufgelöst, worauf auf der Lösung nach dem Stehengelassen eine weisse Substanz auskristallisierte. Sie wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Smp. 110-112"C.

Beispiel 7
6,14-End oäthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydrothebain
30 g 6, 14-Endoätheno-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydro- thebain in 400 ml Äthanol wurden in Gegenwart von 8 g Raney-Nickel bei 160-165 C und 173-182 Atm. 4 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsprodukt wurde aufgearbeitet wie in Beispiel 1 und ergab nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 8 g Smp. 146-147"C.

Analyse für C27H3!,NO4C
Gefunden: C 73,5 H 8,9 N 3,0
Berechnet: C 73,5 H 8,9 N 3,2
Beispiel 8 6,14-End oäthano-7-hydroxymethyl-tetrahydrothebain
9,25 g 6,14-Endoätheno-7-hydroxymethyl-tetrahydrothe- bain in 40 ml Äthanol wurden bei Atm.-Druck unter Zimmertemperatur in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (10%, 200 mg) hydriert. Das Gemenge wurde filtriert und das erhaltene Filtrat zur Trockne verdampft. Das Reaktionsprodukt wurde aus Diäthyläther auskristallisiert und ergab 5,7 g Smp. 122-1240C.

Analyse für C22H2.,NO4C
Gefunden: C 71,0 H 8,0
Berechnet: C 71,1 H 7,9
PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R ein Wasserstoffatom oder Methyl; R1 ein Wasserstoffatom, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine alicyclisch substituierte Methylgruppe mit insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; R2 ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom, eine alicyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI2.2
einer katalytischen Hydrierung unterworfen wird.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R Methyl bedeutet, durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid bei einer Temperatur oberhalb 200"C in Gegenwart eines Lösungsmittels O-demethyliert wird, so dass eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in welcher R Wasserstoff bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel als Katalysator durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die in Form der freien Basen erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ungiftige Säureadditionssalze übergeführt werden.

PATENTANSPRUCH II
Verwendung der gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I, worin R1 Methyl ist, zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel I, worin R1 nicht Methyl oder Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit Bromcyan umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert, das Hydrolyseprodukt decarboxyliert und die so erhaltene N-unsubstituierte Verbindung entweder mit einem Halogenid der Formel Rl-Hal, worin Rl die obgenannte Bedeutung mit Ausnahme von Methyl oder Wasserstoff hat, oder mit einem entsprechenden Acylhalogenid umsetzt und im letzteren Fall eine Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid anschliesst.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. talysators ergab 12 g weisse Kristalle. Dieses Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 1700C.

Beispiel 5 6,14-End oäthano-7-(2-hydroxy-5-methyl-2-hexyl)-tetrahydro thebain 20 g 6,14-Endoäthano.7-(2-hydroxy-5-methyl-2-hexyl)- -tetrahydrothebain in 300 ml Äthanol wurden in Gegenwart von 4 g Raney-Nickel bei 170-174"C und 193-196 Atm.

3 Stunden lang hydriert. Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Smp. 125-126 C Beispiel 6 6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-heptyl)-tetrahydrothebain 16 g 6,14-Endoätheno-7-(2-hydroxy-2-heptyl)-tetrahydrothebain in 200 ml Äthanol wurden in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel bei 170-175"C und 188-192 Atm. 3 Stunden lang hydriert. Einengen der Lösung nach Abfiltrieren des Katalysators ergab eine leimige Substanz. Dieser Leim wurde in Petroläther (Sdp. 30-40"C) aufgelöst, worauf auf der Lösung nach dem Stehengelassen eine weisse Substanz auskristallisierte. Sie wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Smp. 110-112"C.

Beispiel 7 6,14-End oäthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydrothebain 30 g 6, 14-Endoätheno-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydro- thebain in 400 ml Äthanol wurden in Gegenwart von 8 g Raney-Nickel bei 160-165 C und 173-182 Atm. 4 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsprodukt wurde aufgearbeitet wie in Beispiel 1 und ergab nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 8 g Smp. 146-147"C.

Analyse für C27H3!,NO4C Gefunden: C 73,5 H 8,9 N 3,0 Berechnet: C 73,5 H 8,9 N 3,2 Beispiel 8 6,14-End oäthano-7-hydroxymethyl-tetrahydrothebain 9,25 g 6,14-Endoätheno-7-hydroxymethyl-tetrahydrothe- bain in 40 ml Äthanol wurden bei Atm.-Druck unter Zimmertemperatur in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (10%, 200 mg) hydriert. Das Gemenge wurde filtriert und das erhaltene Filtrat zur Trockne verdampft. Das Reaktionsprodukt wurde aus Diäthyläther auskristallisiert und ergab 5,7 g Smp. 122-1240C.

Analyse für C22H2.,NO4C Gefunden: C 71,0 H 8,0 Berechnet: C 71,1 H 7,9 PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.1 worin R ein Wasserstoffatom oder Methyl; R1 ein Wasserstoffatom, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine alicyclisch substituierte Methylgruppe mit insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; R2 ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom, eine alicyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI2.2 einer katalytischen Hydrierung unterworfen wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R Methyl bedeutet, durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid bei einer Temperatur oberhalb 200"C in Gegenwart eines Lösungsmittels O-demethyliert wird, so dass eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in welcher R Wasserstoff bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel als Katalysator durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die in Form der freien Basen erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ungiftige Säureadditionssalze übergeführt werden.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I, worin R1 Methyl ist, zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel I, worin R1 nicht Methyl oder Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit Bromcyan umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert, das Hydrolyseprodukt decarboxyliert und die so erhaltene N-unsubstituierte Verbindung entweder mit einem Halogenid der Formel Rl-Hal, worin Rl die obgenannte Bedeutung mit Ausnahme von Methyl oder Wasserstoff hat, oder mit einem entsprechenden Acylhalogenid umsetzt und im letzteren Fall eine Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid anschliesst.