CH562822A5

CH562822A5 - S-Triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines prepn. - by reacting 2-substd. 3H-1,4-benzodiazepines with acid hydrazides

Info

Publication number: CH562822A5
Application number: CH367772A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-04-08
Filing date: 1972-03-13
Publication date: 1975-06-13
Also published as: CH546249A; ES401518A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3 -a] [1,4] benzodiazepinen der allgemeinen Formel 1,
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in welcher Ra eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -R2. R2- einen zweiwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und der Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren. Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden 5-Oxide.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel list R, z.B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe. R2 ist als Alkylgruppe z.B. die Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Sek.butylgruppe und insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe, oder -R2 . R2- ist als gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen z.B. die Äthylen-, Propylen-, Äthyläthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, 2,2-Dimethyl-trimethylen- oder die 2-Äthyltrimethylen-gruppe.

Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B.

Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Iso- propoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Sie wirken insbesondere antikonvulsiv, zentraldämpfend und muskelrelaxierend. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z.B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus sowie im Strychninkrampf-Test, im Elektroschock-Test und im psychomotorischen Elektroschock-Test an der Maus nach oraler Verabreichung feststellen. Die zentraldämpfende Wirksamkeit geht z.B. aus der Narkose-potenzierenden Wirksamkeit an der Maus nach oraler Verabreichung hervor, sie tritt jedoch im Vergleich zur antikonvulsiven Wirksamkeit weniger stark in Erscheinung. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit ergibt sich z.B. aus der Hemmung der polysynaptischen Reflexe am Kaninchen nach intravenöser Verabreichung. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A.

Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowieW. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Tranquillizers, Sedativa, Muskelrelaxantien und Antiepileptica, die z.B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen, zur Herabsetzung des Tonus der quergestreiften Muskulator sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, die Methylgruppe und R2 die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, der Ring A unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom, die Nitro- oder Tri fluormethylgruppe substituiert ist und der Ring B entweder unsubstituiert ist oder mindestens einen der für den Ring A genannten Substituenten, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, trägt, wobei vorzugsweise mindestens einer der Ringe A und B substituiert ist.

Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Gruppe solche Verbindungen, in denen R2 die Methylgruppe und insbesondere die Äthylgruppe darstellt, der Ring A unsubstituiert oder in 8 Stellung durch einen der vorgenannten Substituenten, insbesondere Chlor, substituiert ist und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, wobei mindestens einer der Ringe A und B einen der für ihn genannten Substituenten, der Ring A insbesondere ein Chloratom, trägt. 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I und insbesondere der bevorzugten Typen besitzen neben eigenen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften auch Bedeutung als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer pharmakologisch wirksamer Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 6-Phenyl-4H-s-triazole[4,3 -a] [1,4]benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher
X die Sulfhydrylgruppe, die Aminogruppe, eine Niederalkylamino- oder Diniederalkylaminogruppe, oder eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, bedeutet, Rl die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, sub- stituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher R2 oder -R2 . R2- die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat,

umsetzt und die erhaltene Verbindung als freie Base oder als Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.

Als Niederalkylaminogruppe ist X vorzugsweise die Methylaminogruppe, als Diniederalkylaminogruppe die Dime thylaminogrulppe und als niedere Alkylthio- oder Alkoxygruppe vorzugsweise die Methylthio- oder Äthylthiogruppe bzw.

die Methoxy- oder Äthoxygruppe. Diese Gruppen können durch einen Substituenten aktiviert sein. Solche aktivierte Gruppen sind z.B. die o- oder p-Nitro-benzylthio- bzw. die o- oder p-Nitrobenzyloxygruppe.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 800 bis 1600C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ein niederes Alkanol, das vorzugsweise mit demjenigen der Acetalgruppierung übereinstimmt, wie z.B. Äthanol oder Butanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dioxan und Amide, insbesondere N,N,N',N',N",N"-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Die Reaktionszeiten liegen zwischen ca. einer und 24 Stunden.

Ausgangssubstanzen, die unter die allgemeine Formel III fallen, sind in der Literatur beschrieben, wie z.B. das Dimethoxyessigsäure-hydrazid (vgl. E.J. Browne und J.B.

Polya, J. Chem. Soc. 1962, 5149). Weitere Verbindungen der allgemeinen Formeln III und Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise erhält man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II mit einer substituierten Aminogruppe X durch Reduktion der entsprechenden, in der Literatur [vgl.

L.H. Sternbach und E. Reeder, J.Org.Chem. 26, 1111(1961), beschriebenen 4-Oxide.

Als Oxidationsmittel für die gewünschtenfalls anschliessende Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre 5-Oxide eignen sich vorzugsweise Wasserstoffperoxid oder Persäuren bei einer Temperatur von ca. 0 bis 700C. Geeignete Persäuren sind z.B. Peressigsäure oder Perbenzoesäuren, wie Perbenzoesäure oder insbesondere m-Chlor -perbenzoesäure. Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z.B. Peressigsäure in Essigsäure und Perbenzoesäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt.

Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder thanol- ther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure oder Perchlorsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,02 mg/kg und 4 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-25 mg eines erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Der Siedebereich des verwendeten Petroläthers beträgt 40-65 .

Beispiel
Eine Lösung von 15,7 g 2-Methylthio-3-methyl-5-phenyl -7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin und 9,7 g Diäthoxyessigsäure -hydrazid in 120 ml abs. Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 6 Stunden auf 140 erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat-Petroläther um, wonach man das reine 4-Methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal erhält, das bei 151-153 schmilzt.

Das als Ausgangsstoff verwendete Diäthoxyessigsäurehydrazid stellt man wie folgt her: a) 81,0 g Diäthoxyessigsäure-methylester werden in 800 ml abs Äthanol gelöst, mit 50,0 g Hydrazinhydrat versetzt und das Gemisch 20 Stunden bei 25 stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand destilliert. Das erhaltene Di äthoxyessigsäure-hydrazid siedet bei 120-150 /0,005 Torr, Smp. 30-40 .

Zu dem ebenfalls als Ausgangsstoff benötigten 2-(Methylthio)-3-methyl-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin gelangt man ausgehend vom 1,3 -Dihydro-3 -methyl-5-phenyl-7-chlor- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on, das im J. Org. Chem. 27, 3788 (1962) beschrieben ist, durch Umwandlung in das entsprechende 2-Thion und Umsetzung des letzteren mit Dimethylsulfat in methanolischer Natronlauge analog zu dem im J.

Org. Chem. 29, 231 (1964) beschriebenen Verfahren.

Claims

PATENTANSPRUCH I

Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Phenyl-4H-s-tri azolo[4,3-aJ [1,4]benzodiazepinen der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -R2 . R2- einen zweiwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Alkyl- oder A1k- oxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und ihrer Säure-Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher X die Sulfhydrylgruppe, die Aminogruppe, eine niedere Alkylamino- eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe,

die gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, bedeutet, Rl die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III EMI3.3 in welcher R2 oder R2. R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Verbindung als freie Base oder als Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in N,N,N',N',N",N"-Hexa- methyl-phosphorsäuretriamid durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem X die Methylthiogruppe bedeutet, Rl und R2 bzw. R2 . R2 die im Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III Diäthoxyessigsäure-hydrazid verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-tri- azolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren von Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welcher R1 und R2 bzw. -R2. R2- die dort definierte Bedeutung haben, und Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, zur Herstellung ihrer 5-Oxide, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Verbindungen oxidiert.

UNTERANSPRUCHE 4. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation mit Wasserstoffperoxid durchführt.

5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation mit einer Persäure durchführt.

6. Verwendung nach Patentanspruch II und Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure durchführt