CH563987A5

CH563987A5 - Alpha-(aminophenyl)-aliphatic carboxylic acids - anti-inflammatories

Info

Publication number: CH563987A5
Application number: CH1447171A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-01-13
Filing date: 1969-02-17
Publication date: 1975-07-15
Also published as: CS153509B2; SU415871A3; AT291238B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der Formel
EMI1.1
in welcher R, Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe. eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe steht, sowie eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe bedeutet, Ph einen gege benenfalls R bis mehrfach substituierten Phenylenrest darstellt und Á N- eine gegebenenfalls substituierte N-Aza4- mono- odemcycloSalkyl bzw.

alkenylgruppe oder einen Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino- oder einen gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylrest am Azastickstoffatom substituierten Monoaza-niederalkylenaminorest darstellt, wobei ein aromatischer Rest gegebenenfalls substituiert sein kann, wobei zwei vorhandene Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom voneinander getrennt sind, steht, oder Salzen von solchen Verbindungen.

Der Ausdruck nieder , wenn vorstehend, wie nachfolgend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet, bedeutet, dass diese Radikale, Gruppen und Verbindungen, vorzugsweise bis zu 4 Kohlen- stoffatome enthalten.

Eine Niederalkylgruppe R, oder R2 ist z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyloder Isoheptylgruppe. Ein Niederalkenylrest ist z. B. ein Vi nyl-, Allyl-, Methallyl-, 3-Butenyl- oder l-Pentenylrest.

Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe R2 weist vor- zugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome auf und ist gegebe- nenfalls durch bis zu 4 Niederalkylgruppen substituiert. Solche Reste sind z. B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, die gegebenenfalls bis zu 4-Methylgruppen als Substituenten enthalten können, sowie 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, oder 1-, 2oder 3-Cyclohexenylreste. die gegebenenfalls bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Methylgruppen als Substituenten aufweisen können.

Eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenylniederalkylgruppe R) stellt eine der obgenannten Niederalkylgruppen dar, die vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten und die in irgendeiner, zur Substitution geeigneten Stellung, vorzugsweise am Endkohlenstoffatom, eine der obgenannten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste enthalten. Solche Gruppen sind z. B. Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl- oder 3-Cyclopentenylmethylgruppen.

Der Phenylenrest Ph, welcher die tert Aminogruppe der Formel A3l- in 2- oder vorzugsweise in Stellung, vor allem aber in 4-Stellung enthält, ist unsubstituiert oder kann gegebenenfalls in den übrigen Stellungen eine oder mehrere, vorzugsweise eine oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Dies sind Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Ät- hyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylreste, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Niederalkyl-mercapto-, z. B. Methyl-mercapto- oder Äthylmercaptogruppen, oder Halogen, z. B.

Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Ammogrup- pen, vorzugsweise Di-niederalkylamino-, z. B. Dimethylamino-, N-Äthyl-N-methylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Di-n-Butylamino- oder Di obutylami- nogruppen, oder weitere Gruppen der Formel A)-, sowie Niederalkanoyl-amino-, z. B. Acetylamino- oder Pivaloylamino- gruppen, ferner freie oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Cyan-, Carbamoyl-, Di-niederalkyl-carbamoyl-, z. B. Dimethylcarbamoyl-, sowie Carbo-niederalkoxy-, z. B.

Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen oder freie oder funktionell abgewandelte Sulfo-, wie Niederalkylsulfonyl-, z. B. Methylsulfonyl- oder Äthylsulfonyl-, Sulfamoyl oder Di-niederalkyl-sulfamoyl-, z.

B. Dimethylsulfamoylgruppen Der Phenylenrest Ph steht vorzugsweise für den 1,3- oder 1,4-Phenylenrest, einen (NiederalkylS1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Niederalkoxy)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Mono- oder Di-halogen}1,3-pheny- len- oder -1,4-phenylenrest, einen (Trifluormethyl)-1,3-pheny- len- oder -1,4-phenylenrest, einen (AminoF1,3-phenylen- oder -1 ,4-phenylenrest, einen (Di-niederalkyl-amino)-1 ,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest oder einen (A N-)1,3-Phenylen-oder -1,4-Phenylenrest.

Die cyclische tertiäre Aminogruppe der Formel 1: ist eine gegebenenfalls substituierte N-AZAXmono- oder bicy- cloSalkyl- bzw. alkenylgruppe wie z. B. eine Äthylenamino-, Azetidino-, Pyrrolidino-, 3-Pyrrolino-, Piperidino-, 3-Piperidi- no-, 1,4-Pentylenamino-, 2, oder 1,6-Hexylenamino-, oder 2fi- oder 1,7-Heptylenaminogruppe, sowie eine 2-Aza-2-bicy clo[2,2, 1 ]heptyl-, 2-Aza-2-bicyclo[2,2,2]octyl-2-Aza-2-bicy clo[3,3,1]octyl-, 3-Azo-3-bicyclo[3,2,1]octyl-, 2-Azlz 3-Aza-3-bi cyclo[3,2,1 ctyl-, 3-Aza-3-bicyclo[3,3,0]octyl,

2-Aza-2-bicyclo[3,2,2]nonyl-, 2-Aza-2-bicyclo[3,3,1]nonyl-, 3-Aza-3-bicyclo[3,2,2]nonyl-. 3-Aza-3-bicyclo[3,3,1]nonyl-, 2-Aza-2-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 3-Aza-3-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 7-Aza-7-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 8-Azo-8-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 2-Aza-2-bicyclo[4,4,0]decyl- oder 3-Aza-3-bicyclo[4,4,0]decylgruppe. Der Rest der Formel N- kann auch eine monocyclische Mo- nooxa-niederalkylenamino- oder Monothia-niederalkylenami- no-, oder eine Monoaza-niederalkylen-aminogruppe darstellen, in welcher das Azastickstoffatom gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Phenyl-niederalkyloder Phenylrest substituiert sein kann, wobei aromatische Gruppen gegebenenfalls z. B.

Substituenten wie der obge- nannte Rest Ph enthalten können; in den vorstehenden Gruppen sind Heteroatome durch mindestens 1, vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voreinander getrennt. Solche Reste sind z. B. Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, 4-Äthyl-piperazino-, 4-(2-Hydroxyäthyltpiperazino-, 4-Benzyl-piperazino- oder 4-Phenyl-piperazino-, 3-Athyl-3-aza-1,6-he- xylenamino-, 4-Aza-1,7-heptylenamino-,4-Methyl-4-aza-1,7-hep tylenamino-, oder 4-Athyl4-aza-1,7-heptylenamino-, Morpholino-, 3,iDimethyl-morpholino-, Tetrahydro-1,3-oxazolyl- oder Thiomorpholino.

Die obigen cyclischen tert.-Aminogruppen können gegebenenfalls, insbesondere freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercapto-, wie Niederalkoxyoder Niederalkanoyloxygruppen, oder Oxogruppen, sowie Niederalkylreste aufweisen.

Funktionelle Derivate der Säuren der Formel I sind in erster Linie ihre Ester, wie Niederalkyl- oder Niederalkenylester, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-. Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, worin die cycloaliphatischen Gruppen 3 bis 7 Ringglieder enthalten. Aryl- oder Aralkyl-, z. B. Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester. in welchen die aromatischen Reste z. B. die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten aufweisen können, freie oder verätherte Hydroxyniederalkyl-, z. B. Niederalkoxy-niederalkyl- oder Cycloalkoxy- niederalkylester, worin der Cycloalkylrest 3 bis 7 Ringglieder enthält, oder tert;-Amino-niederalkylester. worin die tert Aminogruppe z.

B. für eine Di-niederalkylamino-, wie Dimet hylamino- oder Diäthylamino-, eine Niederalkylenamino-, wie Pyrrolidino- oder Piperidino-, oder eine Monoazaniederalky len-, Monoaxaniederalkylen- oder Monothianiederalkylen-, wie Piperazino-, 4-Niederalkyl-piperazino-, z. B. 4-Methyl-piperazino- oder 4-Äthylpiperazino-, oder Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe steht. In den obigen veresternden Gruppierungen haben die Gruppen vorzugsweise die vorstehende Bedeutung; falls eine von ihnen Heteroatome enthält, so sind diese voneinander und vom Sauerstoffatom der Carboxygruppe durch mindestens 2, in erster Linie durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome getrennt.

Salze sind z. B. Ammonium- oder Metallsalze, ferner Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften auf, die anhand von Tierversuchen, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Ratten, als Versuchtstiere verwendet, nachgewiesen werden können. Nach der z. B. von Winter et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. & Med., Bd.

111, S. 544 (1962), beschriebenen Versuchsmethode werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von wässerigen Lösungen oder Suspensionen mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg verabreicht. Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer 10/oigen wässrigen Lösung von Carrageenin in die linke Hinterpfote des Versuchtieres injiziert. Nach 3 Stunden werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen. Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Massstab der antiinflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden.

Diejenigen Verbindungen der Formel 1 werden in erster Linie im Hinblick auf ihre antiinflammatorischen Eigenschaften bevorzugt, in welcher R, Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyloder Niederalkenylgruppe, eine 3-7gliedrige Cycloalkyloder Cycloalkenylgruppe steht, sowie eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch ein bis 2 Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Di-niederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyan-, Carbamoyl-, Di-niederalkyl-carbamoyl-, Sulfo-, Niederalkylsulfonyl-,

Sulfamoyl- oder Diniederalkyl-sulfa moyl-guppen oder Halogenatome oder Gruppen der Formel 1- substituierten Phenylenrest darstellt und A pl- einen N-Aza-(mono- oder bicyclo-)alkylrest oder einen Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino- oder einen gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylrest am Azastickstoffatom substituierten Monoazaniederalkylenaminorest darstellt, wobei ein aromatischer Rest z.

B. die für den Rest Ph oben angegebenen Substituenten enthalten kann, sowie für eine Niederalkenylenaminogruppe oder eine durch eine oder zwei Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Niederalkanoyloxy- oder Oxogruppen oder Halogenatome substituierte Niederalkylenamino- oder Niederalkenylester, 3-7ringgliedrigen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyloder Cycloalkenyl-niederalkylester, Phenyl- oder Phenylnieder alkylester, in welchen der aromatische Rest z.

B. durch die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten substituiert sein kann, oder Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Di-niederalkylamino-niederalkyl- oder AiI-Niederalkylester von solchen Verbindungen, worin zwei Heteroatome durch mindestens 1, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind oder die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze von solchen Verbindungen.

Besonders wertvoll, in erster Linie wegen ihren antiinflammatorischen Eigenschaften, sind die Verbindungen der Formel 1, worin Rl Wasserstoff darstellt, R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituierte, 3-7gliedrige Cycloalkylgruppe steht, Ph einen 1,3- oder t,4-Phenylenrest darstellt, der gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Diniederalkylamino-, oder Niederalkylenaminogruppe oder 1 bis 2 Halogenatome substituiert sein kann, und die Gruppe der Formel AJ4- für eine Niederalkylenamino- oder Hydroxy-niederalkylenamino-, eine Monooxa-niederalkylenamino- oder Monothia-niederalkylenamino-, oder eine Monoaza-niederalkylenaminogruppe steht dessen Azastickstoffatom gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-,

Hydroxyniederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylgruppe substituiert sein kann, wobei ein aromatischer Rest gegebenenfalls z. B. die für den obigen Rest Ph angegebenen Substituenten enthalten kann, und 2 vorhandene Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, sowie eine Niederalkenylenaminogruppe bedeutet, oder Niederalkylester, oder Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze von solchen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben wegen ihren antiinflammatorischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Am eine Niederalkylenamino- oder eine Monoazaniederalkylenamino-, Monooxa-niederalkylenamino- oder Monothia-niederalkylenaminogruppe, worin zwei Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, sowie eine Niederalkenylenaminogruppe darstellt, R'2 ein Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder eine 3-6gliedrige Cycloalkylgruppe bedeutet und R. Wasserstoff, eine Niederal kyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, oder die Niederalkylester, Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze davon.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antiinflammatorischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel la, worin Am für die Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe steht, sowie die Pyrrolidino-, N-Hexamethylenamino-, N-Heptamethylenamino- oder 4-Methylpiperazinogruppe bedeutet, R'2 Wasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl- oder Cyclopropylgruppe darstellt und R, für Wasserstoff oder ein Chloratom steht, oder die Methyl- oder Äthylester, Ammonium- oder Alkalimetallsalze oder die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze davon.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI2.2
worin X ein Wasserstoffatom, ein Metallatom oder eine Metallgruppierung darstellt, mit einer Verbindung der Formel 111 Y,-C(R,)(R2)-C(=O)-OH oder einem Ester, Amid bzw. Ni tril davon, worin Y, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, umsetzt und erhaltene Ester, Amide bzw. Nitrile zu den freien Säuren hydrolysiert. Wenn erwünscht, kann eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung übergeführt werden.

Ein Metallatom ist z. B. ein Alkalimetall-, wie Lithiumatom, und eine Metallgruppierung steht z. B. für eine Halogenmagnesiumgruppierung. Ein funktionelles Derivat einer Glycolsäureverbindung der Formel Y,-C(RI)(R2)-C(=O)-OH ist z. B. ein Ester, ein Amid oder ein Nitril davon. Die Gruppe Y, steht für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogen-, z. B. Chlor- oder Bromatom, oder eine organische Sulfonyloxy-, z. B. Benzolsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe. Die Reaktion eines Ausgangsmaterials, in welcher Xl für ein Wasserstoff steht, kann in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, z. B. Aluminiumchlorid, durchgeführt werden.

Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z. B. freie Säuren durch Behandeln mit entsprechenden Alkoholen in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Salz-, Schwefel-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, oder mit Diazoverbindungen verestert, oder mit Thionylhalogeniden. z. B. Thionylchlorid, Phosphorhalogeniden, z. B. Phosphortribromid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z. B. Phosphoroxychlorid. in ihre Säurehalogenide übergeführt werden.

Erhaltene Ester können zu den freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder geeigneten Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.

Erhaltene Säurehalogenide können mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen. und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit aliphatischen oder araliphatischen Halogeniden. z. B. Chloriden oder Bromiden, oder aliphatischen oder araliphatischen Chlorsulfiten. Thionylhalogeniden, z. B. Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphorpentasulfid, Phosphorhalogeniden, z. B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z, B. Phosphoroxychlorid, oder Acylhalogeniden, z. B. -chloriden, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktionsmitteln, in Ester, Halogenide, Anhydride, Amide, Thioamide oder Nitrile übergeführt werden.

Erhaltene Amide können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z. B. durch Behandeln mit wässerigen Mineralund/oder Carbonsäure, oder Alkalimetallhydroxyden hydrolysiert, sowie alkoholisiert oder transaminiert, ferner z. B.

durch Behandeln mit Quecksilber-l 1-oxyd und Alkylhalogeniden. gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden. Erhaltene Nitrile können z. B. durch Behandeln mit konzentrierten wässerigen oder alkoholischen Säuren oder Alkalimetallhydroxyden, sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolisiert oder alkoholisiert werden.

Erhaltene Salze, die in a-Stellung mindestens ein Wasserstoff enthalten, können in dieser Stellung, z. B. durch Behandeln mit organischen Alkalimetallverbindungen, wie Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium oder Natriumamid oder -alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,-OH und/oder R2-OH umgesetzt und so in ce-Stellung substituiert werden.

Erhaltene Verbindungen mit einer primären oder sekundären Aminogruppe können mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. wie einem der obgenann ten, umgesetzt oder dann acyliert werden, z. B. mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten einer entsprechenden Säure, wie einem Halogenid, z. B. Chlorid, oder einem Anhydrid. Erhaltene Acylderivate können z. B. unter Verwendung von sauren oder alkalischen Hydrolysemitteln, Phthaloylaminoverbindungen durch Hydrazinolyse, gespalten werden,
Erhaltene ungesättigte Verbindungen können durch kontrolliertes Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, welcher gewöhnlicherweise unsubstituierte aromatische Reste leichter reduziert als entsprechende substituierte, z. B. halogenierte, Reste, hydriert werden.

Erhaltene Verbindungen können im aromatischen Rest Ph halogeniert oder nitriert werden, letzteres z. B. durch Behandeln mit Salpetersäure und/oder Nitratsalzen unter sauren Bedingungen. Nitrogruppen können zu Aminogruppen reduziert werden; diese lassen sich z. B. über Diazoniumsalze, wie -halogenide, z. B. in Gegenwart von Kupfer-l-halogeniden, in Halogenatome umwandeln. In Verbindungen mit phenolischen Hydroxy- oder Mercaptogruppen können diese, z. B. unter Verwendung der entsprechenden Phenolate, mit Niederalkylhalogeniden, wie -chloriden oder -bromiden, -sulfaten oder -sulfonaten, veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z. B. durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäuren und Essigsäure, sowie Pyridin-hydrochlorid hydrolysiert werden.

Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie mit Ammoniak, einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt werden. Salze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salzsäure. Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen.

Eine Verbindung mit einer basischen Gruppe, wie einer Aminogruppe, kann, z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxylanionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Additionssalze sind z.

B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brentzírauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, ferner Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese und andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zu Reinigungszwecken verwendet werden; so können freie Säuren in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt, und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in ähn licher Weise in die optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch Trennen von diastereoisomeren Salzen, wie fraktioniertes Kristallisieren von Gemischen der diastereoisome ren Salze mit d- oder l-Weinsäure, oder mit d-a-Phenyläthyla- min, d-a-(l-Naphthyl)-äthylamin oder l-Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen.

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z. B. in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches verwendet werden.

Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die verfahrensgemäss zu denjenigen Verbindungen führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.

Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich, wenn neu, in an sich bekannter Weise herstellen.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Solche Trägerstoffe sind Substanzen, die mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie Wasser, Gelatine, Zukker, z. B. Milch-. Trauben- oder Fruchtzucker, Stärken, z. B.

Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure und deren Salze, z. B. Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Öle und Fette, Gummi, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole, Polyglykole und andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B.

Konservier-, Stabilisier-, Netz- oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drukkes und/oder Puffer enthalten. Sie können ferner andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Entsprechende pharmazeutische Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa 0,1ovo bis etwa 750/0, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50 /0 des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Ein Gemisch von 10 g 1-(2-Chlor-phenyl)-pipderidin, 3 g Chloressigsäure und 7 g Aluminiumchlorid wird bei Zimmertemperatur während 24 Stunden und bei 60 während 6 Stunden gerührt, dann auf Eis ausgegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Äther gewaschen, mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 5,3 gestellt und mit Äther extrahiert.

Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Die als Rückstand erhaltene 3-Chlor-4piperidino-phenylessigsäure wird in das Hydrochlorid umgewandelt, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 194-196 schmilzt.

In analoger Weise können die folgenden Verbindungen bei geeigneter Wahl der Ausgangsstoffe und, wenn notwendig, nach Umwandeln von Substituenten in erhaltenen Verbindungen nach dem oben beschriebenen und, z. B. in den untenstehenden Beispielen illustrierten Methoden erhalten werden: 3-Chlor-4-morpholino-phenylacetonitril, F. 124-126 nach Umkristallisieren aus Petroläther; 3-Chlor-4-piperidino-phenylacetonitril, F. 55-56 ; 4-Piperidino-phenyl-essigsäureamid, F. 172-175 nach Umkristallisieren aus Äthanol; 4-Piperidino-phenyl-essigsäure-methylester, Dünnschichtchromatogramm mit Silikagel als stationärer Phase und einem 9 :1-Gemisch von Benzol und Aceton als mobiler Phase: Rf = 0,61; 3-Piperidino-phenylessigsäure-methylester, Kp.

105-115"/0,05 mm Hg; 4-Pyrrolidino-phenylessigsäure, F. 138-141 ; a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure-amid, F. 165167o; ct-Cyclopropyl-a-(piperidino-phenyl)-essigsäure, F. 149-151" nach Umkristallisieren aus Methanol; 4-Piperidino-phenyl-acetonitril, F. 64-67 nach Umkristallisieren aus Hexan.

Beispiel 2
Eine Lösung von 8 g 3-Chlor-4-morpholino-phenyl-acetonitril in 100 ml Äthanol wird mit 4 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Wasser behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in 150 ml Wasser aufgenommen, 0,5 g Aktivkohle wird zugegeben und das Gemisch filtriert.

Das Filtrat wird mit 2-n. Salzsäure bis zu einem pH-Wert von etwa 3 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält so die 3-Chlor-4morpholino-phenylessigsäure der Formel
EMI4.1
die bei 125-126 schmilzt.

Beispiel 3
Eine Lösung von 2 g 3-Chlor-4-piperidino-phenylacetonitril in 150 ml Äthylenglycol wird mit 5 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Wasser behandelt; das Gemisch wird während 18 Stunden bei 130-140 erhitzt, dann abgekühlt, mit 400 ml Wasser verdünnt, mit 2-n. Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt; die wässrige Phase wird mit 2-n. Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Die so erhaltene 3-Chlor-4-piperidino-phenylessigsäure der Formel
EMI4.2
schmilzt bei 106-107".

Beispiel 4
Ein Gemisch von 30 g 4-Piperidino-phenyl-essigsäure-hydrochlorid und 100 ml einer gesättigten äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoff wird während 17 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das Gemisch mit Äther gewaschen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und stellt das Hydrochlorid des 4-Piperidinophenyl-essigsäure äthylesters der Formel
EMI5.1
dar, F. 160-162".

Beispiel 5 Eine Lösung von 14,2 g 4-Piperidino-phenyl-essigsäureäthylester-hydrochlorid in der minimalen Menge Wasser wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und filtriert; das Filtrat wird auf ein Volumen von 15 ml eingeengt und tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 20 g Natriumamid in 350 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Das Gemisch wird innerhalb von 25 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 7,1 g Methyliodid in 25 ml Äther versetzt und während 1 'L Stunden gerührt, dann mit Wasser und Äther verdünnt. Nach 16stündigem Stehen wird die organische Phase abgetrennt; die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und filtriert.

Das Filtrat wird mit Chlorwasserstoffgas behandelt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Aceton umrkistallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des a44-PiperidinophenylSpropionsäureäthylesters der Formel
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F. 190-192".

Beispiel 6
Ein Gemisch von 5 g a44-Piperidino-phenyl)-propionsäure- äthylester-hydrochlorid und 100 ml einer 25obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt. mit Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther um und erhält so das Hydrochlorid der aX4-Piperidino-phenyl)-pro- pionsäure der Formel
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Beispiel 7
Eine Lösung von 6,28 g 3-Piperidino-phenylessigsäuremethylester in 50 ml 6-n. Salzsäure wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert und man erhält so das Hydrochlorid der 3-Piperidino-phenylessigsäure der Formel
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F. 242-245 .

Beispiel 8
Ein Gemisch von 4,37 g Natriumamid und 500 ml flüssiges Ammoniak wird langsam unter Rühren mit 20 g 4-Pyrrolidino-phenyl-essigsäure-äthylester versetzt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 14,04 g Methyljodid. Das Gemisch wird während 2 Stunden gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml eiskalter 200/obiger wässriger Phosphorsäure aufgenommen, das Gemisch mit wässrigem Natriumhydroxyd basisch (perl 8-9) gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält so den rohen aq4-Pyrrolidino-phenyl)-pro- pionsäure-äthylester der Formel
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der ohne Reinigung zur entsprechenden Säure hydrolysiert wird.

Beispiel 9
Ein Gemisch von 15 g aq4-Pyrrolidino-phenyl)-propionsäu- reäthylester und 200 ml einer 250/obigen Kaliumhydroxydlösung in Wasser wird während einer Stunde bei 100 erhitzt, dann gekühlt, mit Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und konzentriert und das heisse Konzentrat mit Petroläther bis zum Trübwerden verdünnt. Der Niederschlag, der sich in der Kälte bildet, wird abfiltriert; die a(4-Pyrrolidino-phenyl)propionsäure der Formel
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schmilzt bei 142".

Beispiel 10
Eine Lösung von 3,9 g a-(4-piperidino-phenyl)-propionsäu- reäthylesters in der minimalen Menge Äther wird mit trockenem Chlor behandelt; der Verlauf der Chlorierung wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach der Beendigung der Reaktion, wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml einer 200/obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und das Gemisch während 2 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt, dann mit Salzsäure leicht angesäuert, mit einer wässrigen Dikaliumphosphatlösung abgepuffert und mit Äther extrahiert.

Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert; man erhält so a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-propionsäure der Formel
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F. 95-97 ; das Natriumsalz schmilzt bei 206-210 nach Umkristallisieren aus Äther.

Beispiel 11
Ein Gemisch von 1 g a-Cyclopropyl-a-(4-piperidinophe- nyl)-essigsäure und 10 ml einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in Methanol wird auf einem Dampfbad erhitzt und langsam eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Kurzweg-Destillationsapparat destilliert. Die bei einer Badtemperatur von 118 und einem Druck von 0,1 mm Hg siedende Fraktion stellt den o-Cyclopropyl-a-(4piperidi- no- phenyl)-essigsäuremethylester der Formel
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dar.

Beispiel 12
Eine Lösung von 25 g 4-Morpholino-phenylessigsäure-äthyl ester in 25 ml Ather wird unter Rühren innerhalb von 20 Minuten zu einem Gemisch von 3,86 g Natriumamid in 700 ml flüssigem Ammoniak gegeben; man rührt während weiteren 30 Minuten. Darauf gibt man innerhalb einer halben Stunde ein Gemisch von 14,1 g Methyljodid in 20 ml Äther zu, rührt während zwei Stunden und lässt dann verdampfen. Der Rückstand wird in einer 50/oigen wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und mit Äther extrahiert, der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung trituriert.

Man erhält so das Hydrochlorid des a-(4-Morpholinophenyl)-propionsäureäthylesters der Formel
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 40 g 4-Morpholino-phenylessigsäure und 200 ml einer gesättigten äthanolischen Chlorwasserstofflösung wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer 50/oigen wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen; das Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingedampft, wobei man den 4-Morpholino-phenylessigsäure-äthylester erhält.

Beispiel 13
Ein Gemisch von 12 g des a-(4-Morpholino)-phenyl-propionsäureäthylester-hydrochlorids und 100 ml einer 250/obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während einer Stunde am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 2-n. Salzsäure neutralisiert, dann mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Die so erhältliche a-(4-Morpholino-phenyl)-propionsäure der Formel
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schmilzt bei 144-146 .

Beispiel 14
Eine Lösung von 10 g des a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure-hydrochlorids in 180 ml warmer Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren mit etwa 110 ml einer gesättigten Lösung von Chlor in Wasser behandelt; der Verlauf der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt; man verwendet als mobile Phase ein Gemisch von 2 ml Chloroform und 2 ml Essigsäureäthylester, enthaltend 3 Tropfen Essigsäure, worin das Ausgangsmaterial einen Rf-Wert von 0,57 und das Produkt einen Rf-Wert von 0,81 zeigt. Nach Beendigung der Chlorierung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und die restliche Essigsäure azeotrop mit Hilfe von Toluol entfernt.

Bei Zugabe von Äther kristallisiert der ölige Rückstand und wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert; das so erhältliche a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-pro- pionsäure-hydrochlorid schmilzt bei 198-200o.

Beispiel 15
Ein Gemisch von 195,3 g des n-(4-Piperidino-phenyl)-pro- pionsäureäthylester-hydrochlorids und 600 ml einer 25obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das sich von der wässrigen Phase abtrennende Öl wird abdekantiert und in Wasser aufgenommen. Beide wässrige Lösungen werden mit verdünnter Salzsäure auf pH 11 gestellt, mit Äther gewaschen und mit Salzsäure auf pH 5,5 gestellt und mit Äther extrahiert.

Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird in einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. wobei man die a-(4-Piperidino-phe nylSpropionsäure, F. 91-94", erhält.

Trockenes Chlorwasserstoffgas wird während 15 Minuten durch eine Lösung von 69,2 g cr-(4-Piperidino-phenyl)-pro- pionsäure in Äther geleitet. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei man das Hydrochlorid der aX4-Piperidino-phenyl)-propionsäure, F.

214-218 , erhält.

Beispiel 16
Eine Lösung von 1,2 g < x-(4-Piperidino-phenyl)-propion- säure in 25 ml Äther wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit 0,8 ml konzentrierter Salpetersäure behandelt.

Die überstehende Lösung wird abdekantiert, der Rückstand wird mit Äther gewaschen und in 5 ml Trifluoressigsäure aufgenommen. Das Gemisch wird langsam auf 70" erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Äther auf; die organische Lösung wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid der a44-Nitro4-piperidino-phenylSpropionsäure der Formel
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F. 206-208 .

Durch Überführen der obigen a-(3-Nitro-4-piperidino-phe- nyl)-propionsäure in den a-(3-Nitro-4-piperidino- phenyl)-propionsäure-methylester mittels Methanol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, Reduktion der Nitrogruppe in letzterem zur Aminogruppe durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, Hydrolyse des erhaltenen aq3-Amino-4-piperidino-phenyl)-propionsäuremethylesters in die freie Säure durch Behandeln mit wässrigem Natriumhydroxyd, und Überführen der Aminogruppe in der a-(3-Amino4-piperidino- phenyl)-propionsäure in ein Chloratom durch Behandeln mit Natriumnitrit in Gegenwart von Salzsäure, gefolgt von Zugabe von Kupfer-l-chlorid,

erhält man die ct(3-Chlor-piperidino-phenyl)-propionsäure, F. 95-97 nach Umkristallisieren aus Hexan, die in den a-(3-Chlor-4-piperidi- noSpropionsäure-äthylester übergeführt werden kann.

Beispiel 17
Eine Lösung von 30 g 4-N-Hexamethylenamino-phenyl-es- sigsäure in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt; das Gemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer 6-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen; das Gemisch wird mit Äther extrahiert. die organische Lösung getrocknet, filtriert und ein gedampft, wobei man den 4-N-Hexamethylenamino-essigsäureäthylester der Formel
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erhält.

Eine Lösung von 8,2 g 4-N-Hexamethylenamino-phenylessigsäure-äthylester in 20 ml Äther wird tropfenweise unter Rühren und innerhalb von 20 Minuten zu einer Suspension gegeben, die man aus 0,782 g Natrium. 500 ml flüssigem Ammoniak und 2 Kristallen Eisen-lll-nitrat-nonahydrat erhält.

Eine Lösung von 8,91 g Methyljodid in 10 ml Äther wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben: man rührt während einer Stunde weiter, gibt dann 5 g Ammoniumchlorid zu und lässt den Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das wässrige Gemisch mit Ather extrahiert. Der organische Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man den a-(4-N-Hexa methylenamino-phenylSpropions ureäthylester der Formel
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erhält.

Ein Gemisch von 5 g aq4-N-Hexamethylenamino-phenyl)- propionsäureäthylester und 50 ml 6-n. Salzsäure wird während 18 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt das Hydrochlorid der a(4-N-Hexamethylenamino-phenylYpropionsäure der Formel
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F. 196-199 .

Beispiel 18
Die gesättigten Lösungen von 2 g der d,l-rx-(3-Chlor-4-pipe- ridino-phenylt propionsäure und 1,18 g l-a-(l-Napthyl-äthyla- min in Äthanol werden vereinigt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mehrere Male aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene Salz schmilzt bei 140-142 ; davon wird 0,27 g in 15 ml einer 6-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen, mit 6-n. Salzsäure auf pH 5,5 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält so die l-a43-Chlor4-piperidino-phenyl)-propionsäure, [otj2 = -38" (in Äthanol).

Die gesättigten Lösungen von 3,67 g d,l-aX3-Chlor-4-piperi- dino-phenylfipropionsäure und 2,3 g d-a-(l-Naphthyl)-äthyla- min in Äthanol werden vereinigt.

Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mehrere Male aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene Salz schmilzt bei 141-142 ; davon wird 0,34 g in 20 ml einer 6-n.

wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Ather gewaschen, mit 6-n. Salzsäure auf pH 5,5 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält so die d-a43-Chlor4-piperidino-phenyl)- propionsäure, [ot1r2 = +39,8 (in Äthanol).

Beispiel 19
Eine Lösung von 6 g a-Cyclopropyl-a44-piperidino-phe- nylYessigsäure-hydrochlorid in 50 ml Essigsäure wird tropfen weise und unter Rühren mit etwa 200 ml einer gesättigten Lö sung von Chlor in Essigsäure behandelt; der Verlauf der Chlorierung wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 50 ml Äthanol aufgenommen und die Lösung mit einer 100/oigen wässrigen Ammoniaklösung auf pH 5.5 gestellt. Der in der Kälte gebildete Niederschlag wird einmal aus Cyclohexan und einmal aus einem Gemisch von n-Hexan und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so die a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)- a-cyclopropyl-essigsäure der Formel
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F. 129-131 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 5,5 g ct-Cyclopropyl-o-(4-piperidino-phe- nyl)-essigsäure in 15 ml Chloroform und 25 ml Äther wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther bis zum Aufhören der Niederschlagsbildung versetzt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen; das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 193-195 (mit Zersetzen).

Beispiel 20
Ein Gemisch von 5,8 g 4-Piperidino-phenylessigsäure-äthyl.

ester, 100 ml Dimethylformamid und 100 ml Toluol wird portionenweise innerhalb von 1% Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 2,3 g einer 540/obigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 6,8 g Methyljodid in 25 ml Toluol zugegeben und man rührt während 16 Stunden weiten 5 ml Wasser werden dann zugegeben; das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der organische Extrakt wird getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt.

Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert; man erhält so das Hydrochlorid des a-(4-Piperidino-phe- nyl)-propionsäureäthylesters, F. 190-192".

Beispiel 21
Ein Gemisch von 6,5 g a-(3-Nitro-4-piperidino-phenyl)-pro- pionsäure, 150 ml Essigsäureäthylester und 0,3 g eines 100/oigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators wird bei Zimmertemperatur und unter atmosphärischem Druck bis zur theoretischen Aufnahme von Wasserstoff hydriert. Man filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergibt die a-(3-Amino-4-piperidino-phenyl)-propionsäure der Formel
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F.148-151 .

Beispiel 22
Ein Gemisch von 2000 ml wasserfreiem Ammoniak und 9,5 g Natriumamid wird mit einer Lösung von 50 g 4-Piperidino-phenylessigsäureäthylester in 150 ml Äther behandelt, wobei man diese tropfenweise innert 20 Minuten zugibt.

Man versetzt dann unter Rühren innerhalb von 20 Minuten mit 33 g Methyljodid in 100 ml Äther und rührt während 1/2 Stunden weiter. Nachdem man 50 g Ammoniumchlorid zugegeben hat, wird das Ammoniak auf dem Dampfbad verdampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Das Gemisch wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt; die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit einer weiteren Menge Äther extrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingedampft. Nach 16stündigem Stehen, bildet sich ein weisses festes Material, das abfiltriert wird. Man erhält so als den kleineren Anteil das a-(4-Piperidino-phenyl)- propionsäure-amid der Formel
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das bei 165-167 schmilzt.

Der flüssige Hauptanteil wird in Äther aufgenommen, die Lösung wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des a-(4-Piperidino-phenyl)- propionsäureäthylesters F. 190-192".

Beispiel 23
Folgende Verbindungen können bei Auswahl der geeigne ten Ausgangsstoffe nach dem beschriebenen Verfahren, gege benenfalls unter nachträglicher Umwandlung von Substituen ten, ebenfalls erhalten werden: a-(4-Piperidino-phenyl)-ss-cyclopropyl-propionsäure- äthylester, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus
Essigsäureäthylester bei 149-152 schmilzt; 4-(2-Oxo-pyrrolidino)-phenylessigsäure-äthylester,
Kp. 171-175"/0,15 mm Hg;

F. 63-65 ; 4-(2,5-Dioxo-pyrrolidino)-phenylessigsäure äthylester, F. 118-120 nach Umkristallisieren aus Benzol; 4-(2,6-Dioxo-piperidinoSphenylessigsäure-äthylester,
F. 147-149 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther; a-[4-(2-Oxo-pyrrolidino)-phenyl}propionsäure- äthylester, Kp. 180-185"10,15 mm Hg;

F. 42-44 ; a-[4-(3-Pyrrolin-1 -yl)-phenyl}ss-cyclopropyl- propionsäureäthylester, F. 56-58 nach Umkristallisieren aus
Hexan; aI43-Pyrrolin- 1 -yl)-phenyllisobuttersäure- äthylester Kp. 98 /0,22 mm Hg; 4-(2,5-Dioxo-3pyrrolin-1-yl)-phenyl-essigsäure- äthylester, F. 77-79 nach Umkristallisieren aus Cyclohexan; und aI4-(2,5-Dioxo-3-pyrrolin-1-ylphenyl]- propionsäureäthylester, F. 87-89 nach Umkristallisieren aus Cyclohexan.

Beispiel 24
Ein Gemisch von 2,3 g a-(4-Piperidino-phenyl)-propion- säure und 25 ml Thionylchlorid wird während einer Stunde am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Benzol aufgenommen, die Lösung unter Rühren mit einer konzen trierten Lösung von 1,4 g Salicylsäure in Benzol versetzt und das Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 3,5 bis 4 gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand aus wässrigem Äthanol umkristallisiert.

Man erhält so den a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure- O-salicylsäureester der Formel
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Beispiel 25
Ein Gemisch von 5,5 g 4-Pyrrolidino-phenylessigsäureäthyl- ester, 100 ml Dimethylformamid und 100 ml Toluol wird unter Rühren portionenweise mit 1,25 g einer 54%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt, während 1% Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 6.8 g Methyljodid in 25 ml Toluol behandelt. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml einer 100/oigen wässrigen Kaliumhydroxydlösung aufgenommen und während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt.

Man stellt den pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure auf 5 und extrahiert mit Diäthyläther: der organische Extrakt wird getrocknet und konzentriert und das Konzentrat mit Petroläther verdünnt. Der entstandene Niederschlag stellt die a44-Pyrrolidino-phenyl)-propionsäure dar, F. 141-143".

Beispiel 26
Ein Gemisch von 2 g ct-(4-Piperidino-phenyl)-tl-cyclopro- pyl-propionsäure-äthylester und 100 ml einer 250/obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, mit Wasser verdünnt, mit Diäthyläther gewaschen und der pH-Wert mit Salzsäure auf 5 gestellt. Man extrahiert mit Diäthyläther, trocknet den organischen Extrakt, filtriert und verdampft und kristallisiert den Rückstand aus Diäthyläther um. Man erhält so die aq4-Piperidino-phe- nylS-cyclopropyl- propionsäure, F. 112-114".

Beispiel 27
Eine Lösung von 9,3 g a-Cyclopropyl-a44-Piperidino-phe- nylkessigsäure in 40 ml Diäthyläther und 1 ml Chloroform wird mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert. in 87 ml Eisessig aufgenommen und mit 45 ml einer gesättigten Lösung von Chlor in Eisessig tropfenweise und unter Rühren behandelt. Man rührt während 20 Minuten bei Zimmertemperatur weiter, konzentriert unter vermindertem Druck und giesst das Konzentrat auf 100 ml Eiswasser aus. Der pH-Wert wird unter Kühlen mit 100/obiger wässriger Natriumcarbonatlösung auf 9 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Rückstand wird in einer Lösung von 8,42 g Kaliumhydroxyd, 77 ml Methanol und 8 ml Wasser aufgenommen; das Gemisch wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck konzentriert.

Das Konzentrat wird auf 160 ml Eiswasser ausgegossen. mit 3-n. Salzsäure auf pH 4 gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen.

getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so die cr-(3-Chlor-4-piperi- dino-phenylYa-cyclopropyl-essigsäure F. 135.5-136,5".

Beispiel 28
Eine Lösung von 40 g des Natriumsalzes der 4-(4-Hydro xypiperidinoSphenylessigsäure in der minimalen Menge Wasser wird mit Salzsäure auf pH 5 gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung aufgenommen, das Gemisch während 12 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das Gemisch auf dem Dampfbad während 2'k Stunden erhitzt, dann filtriert.

Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand destilliert; die bei 149 /0,085 mm Hg erhaltene Fraktion stellt den 4-(4-Acetyloxy-piperidino)-phenyles- sigsäure-äthylester der Formel
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Beispiel 29
Ein aus 1,2 g Natrium, einem Kristall Eisen-lll-nitrat-nona- hydrat und 700 ml flüssigem Ammoniak erhaltenes Gemisch wird mit einer Lösung von 13,7 g 4-(4-Acetyloxy-piperidinor phenylessigsäure- äthylester in 40 ml Diäthyläther innerhalb von 35 Minuten tropfenweise versetzt. Nach 1 'kstündigem Rühren setzt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 7,42 g Methyljodid in 25 ml Diäthyläther zu und rührt das Gemisch während einer weiteren Stunde.

Dann gibt man 5 g Ammoniumchlorid zu, lässt das Ammoniak verdampfen und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Man extrahiert mit Diät hyläther, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird destilliert; die bei 130"10,1 mm Hg erhaltene Fraktion stellt den ai4-(4-Acetyloxy-piperidino)-phenyl]-pro pionsäure-äthylester der Formel
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Beispiel 30
Ein Gemisch von 11 g a-[4-(4-Acetyloxy-piperidino)-phe- nyl]-propionsäureäthylester und 50 ml einer Chlorwasserstofflösung in Äther wird während 4 Stunden gekocht und eingedampft.

Der Rückstand wird mit einer 500/obigen wässrigen Na- triumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und man erhält so den a-[4-(4-Hydroxy-piperidino)phenyl]-3-propionsäureäthylester.

Ein Gemisch von 7 g des a[4-(4-Hydroxy-piperidino)-phe- nyl]-propionsäureäthylesters, 100 ml Methanol und 20 ml einer 45obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird auf dem Dampfbad während 2 Stunden unter Rühren erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und die Lösung konzentriert; man erhält so das Natriumsalz der o+4-(4Hydroxy- piperidinoSphenyl]-propionsäure der Formel
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das bei 270-274 schmilzt.

Beispiel 31
Behandelt man eine konzentrierte Lösung von 2,33 g a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure in Äther mit 0,45 g Äthyl amin so erhält man das entsprechende Ammoniumsalz, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther bei 167-170 schmilzt.

In gleicher Weise können auch die Ammoniumsalze von a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure mit Äthanolamin (0,61 g), F. 109-112 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther; mit 2-Dimethylaminoäthanol (0,89 g), F. 73-75 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther; mit n-Hexylamin (1,01 g), F.

136-138 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; mit Pyrrolidin (0,71 g), F. 127-129 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; mit Piperidin (0,85 g), F. 143-145 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; und mit Morpholin (0,87 g), F. 117-120 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester.

Beispiel 32
Ein Gemisch von 3 g cc-C4-(3-Pyrrolin-l-yl)-phenyll-P-cyclo- propyl- propionsäure-äthylester und 40 ml einer 250/eigen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit Wasser verdünnt, dann mit Salzsäure angesäuert. Der entstandene Nieder schlag wird abfiltriert und aus Diäthyläther umkristallisiert; man erhält so die n-[4-(3-PyrroIin-1-yl)-phenyU--cyclopropyl- propionsäure der Formel
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die bei 135-137 schmilzt.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der Formel
EMI10.3
worin Rl Wasser oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe steht, sowie eine Cycloalkyl-niederalkyloder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituierten Phenylenrest darstellt und AvN eine gegebenenfalls substituierte N-Aza (mono- oder bicycloSalkyl- bzw.

alkenylgruppe oder einen Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino- oder einen gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylrest am Azastickstoffatom substituierten Monoaza-niederalkylenaminorest darstellt, wobei ein aromatischer Rest gegebenenfalls substituiert sein kann, wobei zwei Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom voneinander getrennt sind, oder Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI10.4
worin X ein Wasserstoffatom, ein Metallatom oder eine Metallgruppierung darstellt, mit einer Verbindung der Formel 111 Y-C(R)(R,)-C(=O)-OH oder einem Ester, Amid bzw.

Nitril davon, worin Yt eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt umsetzt und erhaltene Ester, Amide bzw. Nitrile zu den freien Säuren hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCH E
1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung eines Ausgangsmaterials, worin X1 ein Wasserstoffatom bedeutet, in Gegenwart von Aluminiumchlorid gearbeitet wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxylgruppe diese verestert.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches verwendet werden.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formeln II und III verwendet, worin Rt und X und Y die im Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben, R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine 3-7gliedrige Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe steht, sowie eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch ein bis zwei Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkyla

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Beispiel 30 Ein Gemisch von 11 g a-[4-(4-Acetyloxy-piperidino)-phe- nyl]-propionsäureäthylester und 50 ml einer Chlorwasserstofflösung in Äther wird während 4 Stunden gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer 500/obigen wässrigen Na- triumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und man erhält so den a-[4-(4-Hydroxy-piperidino)phenyl]-3-propionsäureäthylester.

Ein Gemisch von 7 g des a[4-(4-Hydroxy-piperidino)-phe- nyl]-propionsäureäthylesters, 100 ml Methanol und 20 ml einer 45obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird auf dem Dampfbad während 2 Stunden unter Rühren erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und die Lösung konzentriert; man erhält so das Natriumsalz der o+4-(4Hydroxy- piperidinoSphenyl]-propionsäure der Formel EMI10.1 das bei 270-274 schmilzt.

Beispiel 31 Behandelt man eine konzentrierte Lösung von 2,33 g a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure in Äther mit 0,45 g Äthyl amin so erhält man das entsprechende Ammoniumsalz, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther bei 167-170 schmilzt.

In gleicher Weise können auch die Ammoniumsalze von a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure mit Äthanolamin (0,61 g), F. 109-112 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther; mit 2-Dimethylaminoäthanol (0,89 g), F. 73-75 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther; mit n-Hexylamin (1,01 g), F.

136-138 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; mit Pyrrolidin (0,71 g), F. 127-129 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; mit Piperidin (0,85 g), F. 143-145 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; und mit Morpholin (0,87 g), F. 117-120 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester.

Beispiel 32 Ein Gemisch von 3 g cc-C4-(3-Pyrrolin-l-yl)-phenyll-P-cyclo- propyl- propionsäure-äthylester und 40 ml einer 250/eigen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit Wasser verdünnt, dann mit Salzsäure angesäuert. Der entstandene Nieder schlag wird abfiltriert und aus Diäthyläther umkristallisiert; man erhält so die n-[4-(3-PyrroIin-1-yl)-phenyU--cyclopropyl- propionsäure der Formel EMI10.2 die bei 135-137 schmilzt.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der Formel EMI10.3 worin Rl Wasser oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe steht, sowie eine Cycloalkyl-niederalkyloder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituierten Phenylenrest darstellt und AvN eine gegebenenfalls substituierte N-Aza (mono- oder bicycloSalkyl- bzw.

alkenylgruppe oder einen Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino- oder einen gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylrest am Azastickstoffatom substituierten Monoaza-niederalkylenaminorest darstellt, wobei ein aromatischer Rest gegebenenfalls substituiert sein kann, wobei zwei Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom voneinander getrennt sind, oder Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI10.4 worin X ein Wasserstoffatom, ein Metallatom oder eine Metallgruppierung darstellt, mit einer Verbindung der Formel 111 Y-C(R)(R,)-C(=O)-OH oder einem Ester, Amid bzw.

Nitril davon, worin Yt eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt umsetzt und erhaltene Ester, Amide bzw. Nitrile zu den freien Säuren hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCH E 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung eines Ausgangsmaterials, worin X1 ein Wasserstoffatom bedeutet, in Gegenwart von Aluminiumchlorid gearbeitet wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxylgruppe diese verestert.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches verwendet werden.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formeln II und III verwendet, worin Rt und X und Y die im Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben, R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine 3-7gliedrige Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe steht, sowie eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch ein bis zwei Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkyla

mino-, Niederalkanoylamino-, Carboxyl-. Cyan-, Carbamoyl-, Diniederalkyl-carbamoyl-, Sulfo-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfamoyl- oder Diniederalkyl-sulfamoylgruppen oder Halogenatome oder Gruppen der Formel A - substituierten Phenylenrest darstellt und A & - einen N-Aza(mono- oder bicyclop alkylrest oder einen Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino- oder einen gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylrest am Azastickstoffatom substituierten Monoaza-niederalkylenaminorest darstellt, wobei ein aromatischer Rest gegebenenfalls die für den Rest Ph angegebenen Substituenten enthalten kann. sowie für eine Niederalkenylenaminogruppe oder eine, durch eine oder zwei Hydroxy-.

Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Niederalkanoyloxy- oder Oxogruppen oder Halogenatome substituierte Niederalkylenamino- oder Niederalkenylenaminogruppe steht, worin zwei Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom voneinander ge trennt sind, sowie Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von den Verbindungen der Formel 1.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5. dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formeln II und 111 verwendet, worin X, und Y, die im Pa tentanspruch I gegebene Bedeutung haben, Rl Wasserstoff darstellt. R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituierte 3-7gliedrige Cycloalkylgruppe steht, Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylenrest darstellt, der gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Diniederalkylamino- oder Niederalkylenaminogruppe oder 1 bis 2 Halogenatome substituiert sein kann, und die Gruppe der Formel A N- für eine Niederalkylenamino- oder Hydroxy-niederalkylenamino-.

eine Monooxa-niederalkylenamino- oder Monothianiederalkylenamino-, oder eine Monoazaniederalkylenaminogruppe steht, dessen Azastickstoffatom gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylgruppe substituiert sein kann, wobei ein aromatischer Rest gegebenenfalls die für den Rest Ph angegebenen Substituenten enthalten kann, und 2 vorhandene Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, sowie Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze von den Verbindungen der Formel 1.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5. dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I vom Patentanspruch I herstellt indem man Ausgangsstoffe der Formeln 11 und 111 verwendet, worin X, und Y, die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, R, Wasserstoff bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder eine unsubstituierte, 3-6gliedrige Cycloalkylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituierten Phenylenrest darstellt, und ÂwN eine Niederalkylenamino- oder eine Monoaza-niederalkylenamino-, Monooxa-niederalkylenamino- oder Monothianiederalkylenaminogruppe, worin zwei Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, oder eine Niederalkenylenaminogruppe darstellt,

sowie Am moniumsalze, Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch ver wendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze von den Verbin dungen der Formel 1.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Un teransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver bindungen der Formel I vom Patentanspruch 1, worin R Wasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl- oder Cyclopropyl gruppe darstellt, Ph für einen gegebenenfalls durch ein Chlor atom substituierten Phenylenrest steht, und AvN für die Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-. N-He xamethylenamino-, N-Heptamethylenamino- oder 4-Methyl piperazinogruppe steht, sowie Ammonium- oder Alkalimetall salze oder pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säu readditionssalze von den Verbindungen der Formel I her stellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Un teransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindung der Formel I vom Patentanspruch 1, worin Piperidino, Ph einen Phenylenrest und R2 Methyl bedeuten, oder Salze davon herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Un teransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindung der Formel I vom Patentanspruch 1, worin A N Hexamethylenamino, Ph einen Phenylenrest und R. Methyl bedeuten, oder Salze davon herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Un teransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I vom Patentanspruch 1, worin o Piperidino, Ph einen durch Chlor substituierten Phenylenrest und R2 Methyl bedeuten, oder Salze davon herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Un teransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I vom Patentanspruch 1, worin Aa Morpholino, Ph einen Phenylenrest und R2 Methyl bedeuten, oder Salze davon herstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Un teransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I vom Patentanspruch 1, worin Piperidino, Ph einen durch Chlor substituierten Phenylenrest und R2 Cyclopropyl bedeuten, oder Salze davon herstellt PATENTANSPRUCH 11 Verwendung von nach dem Verfahren des Patentanspru ches I erhaltenen Verbindungen der Formel 1, wobei minde stens einer der Reste R, und R, für Wasserstoff steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.

wobei minde stens einer der Reste R, und R2 von Wasserstoff verschie den ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Ver bindung der Formel 1, wobei mindestens einer der Reste R und R2 für Wasserstoff steht, in a-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,-OH und/oder R2-OH umsetzt.