Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel
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in welcher R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylmethylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:
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in welcher R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, W Sauerstoff oder Schwefel und Y Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, reduziert.
Die Reduktion erfolgt z.B. durch elektrolytische Reduktion, durch Reduktion mit einem Alkalimetall in Alkoholen, durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B.
Platin, Palladium, Nickel usw., oder durch Reduktion unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids. Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie z.B. Lithium-aluminiumhydrid.
Das 2-Aminomethyl-indol der Formel I kann in ein entsprechendes Salz übergeführt werden, wenn man es mit einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, behandelt.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, aus welchen durch Oxydation Benzodiazepinderivate der Formel
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hergestellt werden können. Diese Benzodiazepine sind als hervorragende Tranquillizer, Muskelrelaxantien, krampflösende Mittel und als Hypnotica bekannt.
Das Ausgangsprodukt (II) kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden.
Man setzt die Phenylbrenztraubensäure oder einen Ester davon der Formel III, in welcher R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet, mit einem Phenylhydrazin der Formel IV oder einem Salz davon C6Hs-CH2-CO-COOR (III)
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in welcher R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, zum Phenylhydrazon der Formel
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um. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. eines niedrigen Alkohols, beispielsweise Methanol, Äthanol usw. Die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur, doch kann man zwecks Beschleunigung der Reaktion bei leicht erhöhter Temperatur arbeiten.
Man kann aber auch einen ,ss,-Ketosäureester der Formel VII, in welcher R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R5 eine Alkylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet, mit einem Diazoniumsalz der Formel VIII
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in welcher R2 obige Bedeutung besitzt und Z für ein Halogenatom steht, zum Phenylhydrazon der Formel
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umsetzen. Man kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat oder Natriumäthylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol oder Äthanol, durchführen, wobei die Umsetzung leicht vor sich geht. Zufolge der Unbeständigkeit des Diazoniumsalzes ist es wünschenswert, die Reaktion bei einer Temperatur von weniger als 10 C durch.
zuführen.
Bei der zweiten Stufe lässt sich ein Indol-2-carbonsäurederivat der Formel
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worin R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, leicht dadurch herstellen, dass man das Phenylhydrazon der Formel V in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch behandelt. Man kann ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches in Bezug auf das System inert ist, wie z.B. niedere Alkanole, so z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol und tert. Butanol, aromatische Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, organische Säuren, wie z.B. Ameisensäure und Essigsäure, oder andere organische Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Chloroform und Cyclohexan. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Säuren durchgeführt. Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäuren, organische Säuren, wie z.B.
Ameisensäure und Essigsäure, oder andere saure Reaktionsmittel, einschliesslich Lewissäuren, wie z.B. Zinkchlorid, Eisenchlorld, Aluminiumchiorid od. Borfiuorid, lassen sich zu diesem Zweck verwenden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
Ferner kann man die neuen Indol-2 carbonsäurederivate der Formel VI erhalten, indem man ein Keton der Formel III mit einem Phenylhydrazin der Formel IV oder einem Salz davon umsetzt.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Alkoholen, wie z.B. Methanol, Äthanol, isopropanol oder tert.-Butanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, einer organischen Säure, wie z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, oder in einem anderen inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Chloroform oder Cyclohexan, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. einer Mineralsäure, wie z.B.
Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäuren, einer organischen Säure, wie z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, einer Lewissäure, wie z.B. Zinkchlorid, Eisenchlorid, Aluminiumchlorid oder Borfluorid, oder eines Kationenaustauschharzes durchgeführt werden, Verwendet man als Ausgangsmaterial ein Salz eines Phenylhydrazins der Formel IV so erfolgt die Umsetzung selbst in Abwesenheit eines der obgenannten sauren Katalysatoren unter Bildung des gewünschten Indoiderivats der Formel VI. Als Salz des Phenylhydrazins kommen beispielsweise die Salze von anorganischen Säuren, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate, oder Salze von organischen Säuren, wie z.B. Acetate oder Oxalate, in Frage.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Zimmertemperatur, doch kann man gewünschtenfalls die Umsetzung durch Erhitzen oder Abkühlen beeinflussen.
Ferner erhält man neue Indol-2-carbonsäureester der Formel
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worin R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R5 einen niederen Alkyl- oder den Benzylrest bedeuten, indem man einen 9-Ketosäureester der Formel VII mit einem Diazoniumsalz der Formel VIII umsetzt.
Man kann dabei in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat oder Natriumäthylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B.
Wasser, Methanol oder Äthanol, arbeiten, wobei die Umsetzung leicht vor sich geht. Wegen der Unbeständigkeit des Diazoniumsalzes wird man vorzugsweise die Umsetzung unterhalb von 10 C und sogar unterhalb von 50C durchführen. Durch nachträgliche Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Säure erfolgt die Bildung des Indol-2-carbonsäureesters der Formel IX. Ein sich während dieser Umsetzung bildendes Zwischenprodukt wird vorzugsweise einmal isoliert und mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel behandelt, um den Indol-2-carbonsäureester (IX) in guter Ausbeute zu erhalten. Bei dieser Umsetzung eignen sich Säuren, wie z.B. Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäuren, oder auch Lewissäuren, wie z.B.
Zinkchlorid, Ferrochlorid, Aluminiumchlorid, Stannochlorid oder Borfluorid.
Bei dieser Umsetzung kann man die folgenden Lösungsmittel verwenden: Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, organische Säuren, wie z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, oder gewöhnliche organische Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Chloroform oder Cyclohexan.
Ferner ist es möglich, ein neues Azoderivat der Formel
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zu erhalten, worin R2, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, indem man einen iB-Ketosäureester der Formel VII mit einem Diazoniumsalz der Formel VIII umsetzt.
Diese Methode ist die gleiche wie jene, welche weiter oben im Zusammenhang mit der Herstellung eines Phenylhydrazins der Formel VI aus einem ,8-Ketosäureester der Formel VII und einem Diazoniumsalz der Formel VIII erwähnt wurde, mit der Ausnahme jedoch, dass für diesen Zweck als geeignete Base eine schwache Base, wie z.B. Natriumacetat oder Kaliumacetat, anstelle einer starken Base zur Anwendung gelangt.
Somit kann das Azoderivat der Formel XXII zu einem Indol-2-carbonsäureester der Formel IX nach der gleichen Methode führen, nach welcher ein Indol-2-carbonsäureester aus einem Phenylhydrazon gemäss obigen Angaben hergestellt wird.
Ein neuer l-Alkylindol-2-carbonsäureester der Formel
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worin R2 und R5 die obigen Bedeutungen haben und R8 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann erhalten werden, indem man einen Indol-2-carbonsäureester der Formel IX mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels behandelt. Man kann aber auch zuerst mit dem alkalischen Kondensationsmittel umsetzen, um ein Alkalimetallsalz zu erhalten, worauf man die Behandlung mit dem Alkylierungsmittel durchführt.
Als alkalisches Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Alkaliamide und Erdalkaliamide.
Als Alkylierungsmittel kommen in Frage z.B. Alkylhalogenide, z.B. Methyljodid, Äthylbromid, Äthyljodid, Butylbromid oder Cyclopropylmethylbromid, Alkylsulfaten, wie z.B.
Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, oder aromatische Alkylsulfonate, wie z.B. Methyl-p-toluolsulfonat oder Cyclopropylmethyl-p-toluolsulfonat, und Diazoalkane, wie z.B. Diazomethan.
Ferner kann man eine Indol-2-carbonsäure der Formel
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worin R, und R2 die obigen Bedeutungen haben, dadurch herstellen, dass man einen Indol-2-carbonsäureester (IX oder X) mit Wasser und/oder Alkoholen, wie z.B. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrolysierungsmittels behandelt. Zur Hydrolyse eignen sich z.B. Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, Alkalimetalle, wie z.B. Natrium, Kalium oder Lithium, Alkalimetailhydroxyde, wie z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallhydroxyde, wie z.B. Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, oder Ammoniakverbindungen, wie z.B.
Ammoniumhydroxyd und dergleichen. Vorzugsweise wird man Alkalimetallhydroxyde oder Erdalkalimetallhydroxyde verwenden. Die Umsetzung kann selbst bei Zimmertemperatur, vorzugsweise aber bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Ferner lassen sich die Indol-2-carbonsäureester der Formel X auch durch Behandeln in einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure oder Propionsäure, in Gegenwart einer Mine ralsäure hydrolysieren.
Sofern der Rest R5 eine tertiäre Butylgruppe ist, kann man den Indol-2-carbonsäureester der Formel X auch in die gewünschte Carbonsäure der Formel XI überführen, indem man den Ester mit einer Mineralsäure oder Toluolsulfonsäure behandelt. Sofern R5 eine Benzylgruppe ist, so kann man die Benzylgruppe ebenfalls durch Hydrogenolyse entfernen. Die gewünschte Substanz kann als Metallsalz oder als Ammoniumsalz gewonnen werden.
Bei der dritten Stufe können neue Indol-2-carbonsäurederivate der Formel
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worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben und Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch erhalten werden, dass man eine Indol-2-carbonsäure der Formel XI oder ein funktionelles Derivat davon, wie z.B. ein Säurehalogenid, einen Ester oder dergleichen, mit Ammoniak oder Hydroxylamin umsetzt. Als funktionelle Derivate eignen sich Säurehalogenide, Ester und Säureanhydride.
Für diese Umsetzung kann man Säurehalogenide, wie z.B. Säurechloride oder Säurebromide verwenden. Als Ester kommen beispielsweise Methylester, Äthylester, tert.-Butylester, Benzylester oder p-Nitrophenylester in Frage. Als Säureanhydride kann man beispielsweise ein gemischtes Anhydrid [siehe Organic Reactions , Bd. 12, S. 157 (1962)1 verwenden, z.B. niedere aliphatische Anhydride, insbesondere das Anhydrid der Essigsäure, oder ein Anhydrid von Carbonsäurehalbestern, welche erhalten werden durch Umsetzung einer Säure der Formel (XI) mit einem Alkylchlorformiat, wie z.B.
Methylchlorformiat, Äthylchlorformiat, Isobutylchlorformiat, Benzylchlorformiat oder Chlorameisensäure-p-nitrophenylester.
Man arbeitete vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, oder organische Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Chloroform. Es kann Ammoniak in gasförmiger Form in das Reaktionsgemisch eingeführt oder alkoholisches Ammoniak, z.B. methanolisches Ammoniak, äthanolisches Ammoniak, oder wässriges Ammoniak der Reaktionsmischung zugegeben werden. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei Zimmertemperatur; indessen lässt sie sich durch Erhitzen oder Abkühlen gewünschtenfalls regeln.
Wird die Indol-2-carbonsäure (XI) oder ein Derivat derselben mit Hydroxylamin oder einem Salz davon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Alkohol, erhitzt, so erhält man die entsprechende Hydroxamsäure.
Ein Indol-2-carbonsäurehalogenid der Formel
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worin Rt und R2 die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, kann durch Umsetzung der Indol-2 -carbonsäure (XI) mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden. Die Halogenierung erfolgt in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.
Benzol, Toluol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff. Geeignete Halogenierungsmittel sind beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosgen. In diesem Falle kann die Umsetzung ebenfalls beschleunigt werden, indem man eine basische Substanz, wie z.B. Pyridin oder Dimethylanilin, zusetzt. Ferner kann als Ausgangsmaterial sowohl die freie Carbonsäure als auch ein Metallsalz, z.B. das Natriumsalz, verwendet werden.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und des Überschusses an Reaktionsmitteln wird das Reaktionsprodukt nötigenfalls durch eine Nachbehandlung, z.B. Extraktion, mit einem inerten Lösungsmittel, erhalten. In diesem Falle kann die Isolierung und die weitere Reinigung des Produktes hin und wieder Schwierigkeiten bereiten. Führt man indessen das Indol-2-carbonsäurehalogenid in ein Indol-2-carbonsäureamid über, so verlangt dies nicht immer eine Isolierung oder Reinigung, da man dann Rohprodukte oder eine Reaktionsmischung als solche für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwenden kann.
Ferner kann man ein Indolderivat der Formel
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worin R2 und R, die obigen Bedeutungen haben, erhalten, indem man ein Amid der Formel
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worin R2 die obige Bedeutung hat, alkyliert. Dazu setzt man das Amld XIV mit einem alkalischen Kondensationsmittel und hierauf das gebildete Alkalimetallsalz mit einem Aikylie- rungsmittel oder Cycloalkylmethylierungsmittel um. Als alkalische Kondensationsmittel kommen beispielsweise in Frage: Alkalimetall, Erdalkalimetall, Alkalimetalhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetallamide, oder Erdalkalimetallamide.
Sofern in der Formel des Ausgangsproduktes II W ein Schwefelatom bedeutet, d.h. ein Indol-2-carbonsäurethioamid in Frage kommt, so wird ein entsprechendes Indol-2-carbonsäureamid mit Phosphorpentasulfid behandelt.
Herstellung der Ausgangsprodukte (a) Zu einer Lösung von 22,5 g Phenylbrenztraubensäure in 500 cm3 Äthanol werden 20 g p-Chlorphenylhydrazin hinzugegeben und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei man ein öliges p-Chlorphenylhydrazon von Brenztraubensäure praktisch in quantitativer Weise erhält.
Infrarot Adsorptionsspektrum, A Paraffin 1710 cm-l (Carbonyl).
(b) In eine Lösung von 27,1 g Äthylphenylpyruvat-p chlorphenylhydrazon in 30 cm3 Äthanol, führt man wasserfreies Chlorwasserstoffgas ein und lässt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Der erzielte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Aus Äthanol umkristallisiert, erhält man 19,8 g Äthyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxylat Smp. 172 bis 172,5 C.
Elementaranalyse (für C1,H1502NC1) ber.: C 67,89 N 4,66 Clii 11,79 gef.: C 68,10 N 4,67 C1 11,71 (c) Ein Gemisch von 131 g p-Chloranilin, 255 cm3 konzentrierte Salzsäure und 250 cm3 Wasser wird erhitzt, und hierauf auf weniger als 0 C abgekühlt. Zu diesem Gemisch gibt man tropfenweise 222 g einer 32,3%igen wässrigen Natriumnitritlösung bei einer Temperatur von weniger als 10"C und rührt das ganze Gemisch. Hierauf werden 115 g Natriumacetat hinzugegeben. Das erzielte Gemisch wird portionenweise zu einem Gemisch von 220 g Äthyl-benzylacetoacetat, 1000 cm3 Methanol und 200 g wasserfreiem Kaliumacetat bei einer Temperatur von weniger als 10 C unter Rühren hinzugegeben.
Nach dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei einer Temperatur von weniger als 10 C gerührt.
Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gründlich gewaschen, hierauf mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 343 g Methylva-benzyl-a-(p-chlor -phenyl-azo)-acetoacetat erhält. Durch Umkristallisation aus Äthanol gelangt man zum reinen Produkt mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 62,5"C.
(d) In eine eisgekühlte Lösung von 10,8 g Äthyl-benzyl- -la-(P-chlor-phenyl-azo)-acetoacetat in 15 cm3 Äthanol wird tropfenweise eine Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxyd in 3 cm3 Wasser hinzugegeben.
Dieses Reaktionsgemisch wird mit 7 cm3 Wasser versetzt und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, zuerst mit Äthanol und hierauf mit Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei man 7,9 g Äthyl-phenylpyruvat-p-chlorphenylhy- drazon vom Schmelzpunkt 87 - 930C erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 92 bis 94"C.
(e) Zu einer Suspension von 180 g -Benzyi.z-(p-chiorphe- nyl-azo)-acetoacetat in 500 cm3 Isopropanol werden tropfenweise 50 cm3 konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt und hierauf gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, hierauf zuerst mit Isopropanol und dann mit genügend Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man
114 g Äthyl-5-chlor-3-phenylindol-2-carboxylat. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein reines Produkt vom
Schmelzpunkt 178 - l800C.
(f) Eine Mischung von 9,3 g Äthyl-phenylpyruvat-N1- (cy- clopropylmethyl)-Nt-(p-chlorphenyl)-hydrazon und 60 cm3 Essigsäure werden während 1 Stunde auf dem Wasserbade auf ca. 80"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und unlösliches Material mit Benzol extrahiert.
Die Benzolschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man rohes Äthyl-l -cyclopropylmethyl-3-phenyl-5¯chlor-indol-2-carboxy- lat erhält.
(g) Eine Mischung von 14,4 g Äthylphenylpyruvat, 7,5 g Zinkchlorid und 11,6 g Nl-(Cyclopropylmethyl)-Nl-(p-chlor- phenyl)-hydrazin-hydrochlorid wird während 2 Stunden auf dem Wasserbade auf ca. 80"C erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man Äthyl-l -cyclopropylmethyl-3 -phenyl-5-chlor.indol-2- -carboxylat erhält.
(h) Eine Mischung von 28,8 g Äthylphenylpyruvat, 17,9 g p-Chlorphenylhydrazin und 100 cm3 Essigsäure wird während 2 Stunden auf dem Wasserbade auf 70 bis 78"C erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man Äthyl-3-phenyl-5-chlorin- dol-2-carboxylat erhält.
Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man Nadeln vom Schmelzpunkt 172 bis 172,5"C.
Elementaranalyse für C17H15O2NCl: ber.: C 67,89 N 4,66 Cl 11,79 gef.: C 68,01 N 4,68 CI 11,69 (i) Eine Mischung von 17,9 g p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid, 100 cm3 Essigsäure und 24,6 g Phenylbrenztraubensäure wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 behandelt, wobei man 3-Phenyl-5-chlorindol-2.carbonsäure erhält.
Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 231 C.
Elementaranalyse für C33H11O2NC1: ber.: C 66,07 N 5,14 Cl 13,00 gef.: C 66,27 N 5,21 Cl 12,92 (j) Eine Lösung von 176 g Äthyl-benzylncetoacetat in 820 cm3 Äthanol wird mit 276 cm3 einer 50%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung und 1630 cm8 Eiswasser versetzt, wobei man eine Lösung erhält.
Diese Lösung wird tropfenweise mit einer eiskalten Diazoniumsalzlösung versetzt, welche man aus 104 g p-Chloranilin in 325 cm3 konzentrierter Salzsäure, 325 cm3 Wasser und einer Lösung von 56,3 g Natriumnitrit in 163 cm3 Wasser erhalten hat, worauf man die erzielte Lösung während 5 Minuten rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird durch Destillation entfernt, wobei man 271 g p Chlorphenylhydrazon von Äthyl-phenylpyruvat als ölige Substanz erhält.
Infrarotabsorptionsspektrum: mPaarxaffln 1710 cm-1 (Car- bonyl).
(k) Zu einer Lösung von 176 g Äthyl-z-benzylacetoacetat in 820 cm3 Äthanol werden 276 cm8 einer 50%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung unter Kühlen hinzugegeben, worauf man 1630 cm3 Eiswasser hinzugibt.
Zu dieser Lösung wird eine eiskalte Diazoniumsalzlösung gegeben, welche man durch Vermischen von 104 g p-Chloranilin in 325 cm3 konzentrierter Salzsäure, 325 cma Wasser und einer Lösung von 56,3 g Natriumnitrit in 163 cm8 Wasser erhalten hat, worauf man die erzielte Lösung während 5 Minuten rührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und der Äther hierauf durch Destillation entfernt. Der erzielte ölige Rückstand wird in 300 cm3 Äthanol gelöst und in diese Lösung solange wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis ein Niederschlag gebildet ist. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur während 2 Stunden wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 19,6 g Äthyl-3- -phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat vom Schmelzpunkt 172 bis 172,50C in Form von Nadeln.
Elementaranalyse für C17H13O3NCl: ber.: C 67,89 N 4,66 Cl 11,79 gef.: C 68,22 N 4,67 Cl 11,68 (1) Eine Mischung von 50,0 g (0,167 Mol) Äthyl-3-phenyl -5-chlor-indol-2carboxylat, 334 cm3 Aceton und 33,4 cm3 einer 66%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung wird unter Rückfluss erhitzt. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise 44,6 g Dimethylsulfat unter Rühren hinzu und erhitzt hierauf unter Rückfluss. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dabei erhält man 52,3 g eines orange-roten, öligen Rückstandes.
Dieser ölige Rückstand wird in 50 cm3 heissem Äthanol gelöst und hierauf gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 46,2 g (88,3%) Äthyl-l-me- thyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxylat in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 88 bis 89"C erhält.
(m) Zu einer Mischung von 16,0 g Äthyl-3-phenyl-5-chlor- -indol-2-carboxylat, 160 cm3 Toluol und 160 cm3 Dimethylformamid werden 3,0 g 50%iges Natriumhydrid zugegeben.
Nach dem Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur versetzt man mit 8,0 g Cyclopropylmethylbromid. Dann wird das Ganze unter Rühren während 3 Stunden auf 1 100C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 400 cm3 Eiswasser gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit 150 cm8 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit salzhaltigem Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. 19,4 g des öligen Rückstandes werden in 20 cm3 Chloroform gelöst und mit 50 cm3 Petroläther versetzt, wobei Kristalle ausfallen.
Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 15,2 g Äthyl-1 -cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chlorindol-2- -carboxylat. Ausbeute 81%.
Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 113 bis 116"C.
(n) Eine Mischung von 82 g Äthyl-5-chlor-3-phenylindol- -2-carboxylat und 1,2 Liter einer 2,7%igen Kaliumhydroxyd -äthanollösung wird unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt. Das Äthanol wird durch Destillation entfernt und der Rückstand in 300 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlen sauer gestellt. Der ge bildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 72 g 5-Chlor-3-phenyl-indol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 227 bis 2280C.
Durch Umkristallisieren aus Benzol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 231 0C.
(o) Eine Mischung von 46,2 g Äthyl- 1 -methyl-3-phenyl- -5-chlor-indol-2-carboxylat und 460 cm8 Äthanol, enthaltend 17,0 g Kaliumhydroxyd, wird unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt. Das Äthanol wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 120 cm3 heissem Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 100C gekühlt und tropfenweise mit 25 cm3 konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei sich ein Niederschlag bildet, welcher bei 150C abfil triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man in quantitativer Weise 42,2 g 1-Methyl-3-phenyl-5 -chlor-indol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 201 bis 205"C.
2 g der so erhaltenen 1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2- -carbonsäure werden aus 170 em3 Benzol umkristallisiert, wobei man 1,9 g eines reinen Produktes vom Schmelzpunkt 211 bis 213"C erhält.
(p) Eine Mischung von 2,0 g Äthyl-1 -cyclopropylmethyl-3- -pheny}-5-chlor-indol-2-carboxylat, 0,62 g Kaliumhydroxyd und 400 cm3 95%igem Äthanol wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Salzsäure sauer gestellt, wodurch ein Niederschlag ausfällt. Dieser Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,7 g 1 -Cyclopropylmethyl -3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 195 bis 196"C. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 197 bis 198"C.
(q) 1,6 g Thionylchlorid werden einer Suspension von 1,5 g l-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure in 30 cm3 Benzol zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 8 Stunden erhitzt und sowohl das Benzol als auch überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,6 g eines öligen Rückstandes erhält. Dieser letztere wird in 30 cm3 wasser- freiem Äther aufgelöst und in die so erhaltene Lösung während 20 Minuten unter Kühlen und unter Rühren gasförmiges Ammoniak eingeleitet, wobei ein Niederschlag ausfällt.
Der weisse Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 1 -Cyclopropylmethyl-3-phenyl- -5-chiorindol-2-carboxamid erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 187 bis 188"C.
(r) Eine Mischung von 13 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-car- bonsäure, 250 cm3 trockenem Äther und 15 g Thionylchlorid wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf entfernt man eine kleine Menge eines Niederschlages durch Filtrieren, leitet gasförmiges Ammoniak in das Filtrat unter Eiskühlung ein und lässt das Reaktionsgemisch in einem Kühlschrank während 2 Stunden stehen. Der erzielte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3-Phenyl-5-chlor-indol -2-carboxamid erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 215 bis 216"C.
(s) Eine Mischung von 60 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2- -carbonsäure, 1,2 Liter wasserfreiem Benzol und 150 g Thionylchlorid wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man praktisch in quantitativer Ausbeute 64,2 g 3-Phenyl-5-chlor -indol-2-carbonsäure-chlorid erhält.
Gasförmiges Ammoniak wird in eine Lösung von 64,2 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure-chlon.d in 105 Liter trockenem Äther unter Eiskühlung eingeleitet und das Gemisch während 1 Stunde stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann eingeengt, wobei man Kristalle erhält, welche man durch Filtrieren sammelt. Diese werden mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergeben 58 g 3-Phenyl-5 -chlor-indol-2 < carboxamid vom Schmelzpunkt 217 bis 2190C.
(t) Einer Suspension von 10 g l-Methyl-3-phenyl-5-chlor -indol-2-carbonsäure in 200 cm3 wasserfreiem Benzol werden 12,5 g Thionylchlorid zugegeben. Nach dem Erhitzen während 3 Stunden wechselt die Farbe der Lösung in ein durchsichtiges gelblich-braun. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält, der in 200 cm3 Äther gelöst wird. Eine kleine Menge von nicht löslichem Material wird durch Filtrieren entfernt und hierauf gasförmiges Ammoniak in die Ätherschicht während 15 Minuten unter Kühlen eingeleitet. Es wird während weiteren 15 Minuten gerührt und hierauf 100 cm3 Wasser hinzugegeben. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man rohes 1 -Methyl-3-phenyl-5-chior-indol-2-carboxamid erhält.
Die ätherische Schicht des Filtrates wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei man 1-Methyl-3-phenyl-5-chlor -indol-2-carboxamid als zweiter Anteil erhält. Beide Mengen an rohen Kristallen werden vereinigt und aus 75 cm3 Benzol umkristallisiert, wobei man l-Methyl-3-phenyl-5-chlor-indol- -2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 192"C erhält.
(u) Eine Mischung von 60 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2 -carbonsäure, 1,2 Liter wasserfreiem Benzol und 150 cm3 Thionylchlorid wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trocke- ne eingedampft, wobei man 64,2 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2 -carbonsäurechloAd in quantitativer Ausbeute erhält.
Das Produkt lässt sich durch die folgende Methode bestätigen. 64,2 g von rohem 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbon- säurechlorid werden in 1,5 Liter trockenem Äther gelöst.
Dann wird gasförmiges Ammoniak in das Gemisch unter Eiskühlung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird unter ver mindertem Druck konzentriert und gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und liefert nach dem Trocknen 58 g (beinahe quantitativ) an 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid vom Schmelzpunkt 217 bis 2190C.
(v) Eine Mischung von 29 g 1-Methyl-3-phenyl-5-chlor -indol-2-carbonsäure und 56,2 g Thionylchlorid wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation entfernt, wobei man eine gelblichbraune, feste Substanz, bestehend aus l-Methyl- 3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure- chlorid erhält.
Das Produkt wird bestätigt durch Anwendung der fol- genden Methode. Das rohe 1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-indol- -2-carbonsäurechlorid wird in 600 cm3 trockenem Äther gelöst und die Lösung mit gasförmigem Ammoniak zersetzt.
Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet, wobei man 26,5 g (91,6%) 1 -Methyl-3-phenyl-5-chlor.indol-2-carboxamid erhält. Die ätherische Schicht wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man eine weitere Menge an l-Methyl-3-phe nyl-5-chlor-indol-2-carboxamid erhält. Die Gesamtausbeute ist quantitativ.
(w) Zu einer Suspension von 4,1 g 1 -Cyclopropylmethyl- -3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure in 60 cm3 Benzol werden 4,5 g Thionylchlorid gegeben und das Gemisch hierauf erhitzt, Nach dem Erhitzen während 9 Stunden unter Rückfluss wird das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 4,3 g -lCyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chlor.
-indol-2-carbonsäurechlorid als ölige Substanz erhält.
Das Produkt lasst sich durch die folgende Methode bestätigen. Einer Mischung in Form einer Lösung von 80 cm3 trockenem Äther und dem nach dem obigen Absatz erhaltenen rohen - 1 Cvclopropylmethyl-3 -phenyl-5-chlor-indol-2- -carbonsäurechlorid wird gasförmiges Ammoniak unter Kühlen zugegeben. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3,1 g (78%) 1 -Cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chior-indol-2- -carboxamid vom Schmelzpunkt 185 bis 186,5"C erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 187 bis 187,5"C.
(x) Zu einer Lösung von 1,95 g 5.Chlor-3-phenyl-indol-2- -carboxamid in 20 cm3 Toluol und 20 cm3 Dimethylformamid werden 0,38 g einer 50%igen Natriumhydridlösung zugege ben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt und hierauf dem Gemisch 1,0 g Cydopro pylmethylbromid zugegeben. Das erzielte Gemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit salzhaltigem Wasser gewaschen und dann in einem Eisschrank über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag, welcher sich gebildet hat, wird durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,7 g 5-Chlor-1-cyclopro pylmethyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid erhält.
Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle von einem Schmelzpunkt von 187 bis 1 890C.
Beispiel I
Zu einer Suspension von 20 g Lithium-aluminiumhydrid in 2 Liter trockenem Äther werden 35 g 3-Phenyl-5-chlor- -indol-2-carbonsäureamid langsam und unter Rühren und Erhitzen unter Rückfluss während 4 Stunden zugegeben.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gekühlt und dem Gemisch tropfenweise Wasser zugegeben, um überschüssiges Lithium-aluminiumhydrid zu zersetzen. Die ätherische Schicht wird dann mit 1 0%iger Salzsäure versetzt und geschüttelt, wobei weisse Nadeln ausfallen. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 32 g (84%) 2-Aminomethyi-3-phenyl-5-chlorindol-hydro chlorid erhält.
Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle von einem Schmelzpunkt von 231 bis 232"C. (unter Zersetzung).
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 cm3 Äther werden 3,0 g 1 -Methyl-3-phenyl-5-chlor- -indol-2-carboxamid zugegeben. Nach dem Erhitzen während 4 Stunden unter Rückfluss wird die Lösung gekühlt und dann tropfenweise mit 20 cm3 Wasser versetzt. Die ätherische Schicht wird tropfenweise mit 44 cm3 einer 12%igen wässrigen Salzsäurelösung unter Kühlen versetzt. Die erzeugten Kristalle werden filtriert und getrocknet, wobei man 2,9 g (90,0%) 1 - Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol-hy- drochlorid erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol ge langt man zu Kristallen vom Schmelzpunkt 256,5"C (unter Zersetzung).
Zu einer Suspension von 4,5 g 1 -Methyl-2-amino-methyl- -3-phenyl-5-chlor-indol-hydrochlorid wird solange eine 10%ige wässrige Natriumhydroxydlösung zugegeben, bis das Gemisch alkalisch reagiert. Das Reaktionsgemisch wird dann während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3,8 g 1 -Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol erhält. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol gelangt man zu Kristallen vom Schmelzpunkt 63 bis 67"C.
Nach diesem Verfahren lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen: 2-Aminomethyl-3-phenyl-indol, 2-Ami nomethyl-3-phenyl-5-brom-indol. 2-Aminomethyl-3-phenyl-6oder -4-chlor-indol, 2-Aminomethyl-3-phenyl-7-chlor-indol, 1 -Methyl-2-aminemethyl-3-phenyl-indol, 1-Äthyl-2-aminome thyl-3-phenyl-5-chlor-indol, 1 -Methyl-2-aminomethyl-3-phe- nyl-5-brom-indol, 1-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-fluor- -indol, sowie deren Chlorhydrate.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von Lithium-aluminiumhydrid in Äther, hergestellt aus 6,7 g Lithiumhydrid, 1,6 g wasserfreiem Aluminiumbromid und wasserfreiem Aluminiumchlorid in Äther werden portionenweise 22,8 g 1-Methyl-3-phenyl-5- -chlor-indol-2-carboxamid zugegeben. Das Gemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und hierauf tropfenweise mit 55 cm3 Wasser versetzt. Zur organischen Schicht gibt man tropfenweise 26 g 30%ige Schwefelsäure unter Kühlen hinzu.
Der ausgefällte Niederschlag wird durch Filtrieren gesam melt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man l-Me- thyl-2-aminomethyl-3 -phenyl-5-chlor-indolsulfat vom Schmelzpunkt 243 bis 245"C (unter Zersetzung) erhält.
Beispiel 4
Zu einer Suspension von 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 cm3 trockenem Äther werden 3,0 g l-Cyclopropylme thyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gekühlt und Wasser tropfenweise der Mischung zugesetzt, um überschüssiges Lithium-aluminiumhydrid zu zersetzen. Die ätherische Schicht wird bis zu einem kleinen Rückstand eingeengt, worauf dieser letztere in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und mit 20 cm3 38%iger äthanolischer Salzsäurelösung versetzt wird. Das Gemisch wird konzentriert und in einer kühlen Stelle stehen gelassen, wobei ein Niederschlag entsteht.
Dieser Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und liefert das l-Cyclopropylmethyl -2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol-hydrochlorid.
Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 218 bis 219,5"C.
Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen: 1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3 -phe nylindol, 1 -Cvclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5- -chlor-indol, I-Cyclopropyl-methyl-2-aminomethyl;3-phenyl- -5-brom-indol, 1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3 -phenyl - - & oder 4-chior-indol, 1-Cyctopropylmethyl-2-aminomethyl- -3-phenvl-7-chlor-indol, 1 ydobutylmethyl-2-aminomethyl- -3-phenyl-5-chlor-indol, 1 -Cvcloprnpylmethyl-2-aminomethyl -3-phenyl-5-brom-indol und 1 -Cyclopropylmethyl-2-amino- methyl-3-phenyl-5-fluor-indol.
The present invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives of the formula
EMI1.1
in which R1 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a cycloalkylmethyl group having 4 to 7 carbon atoms and R2 is hydrogen or a halogen atom.
The process according to the invention consists in that a compound of the formula:
EMI1.2
in which R1 and R2 have the above meaning, W is oxygen or sulfur and Y is hydrogen or the hydroxyl group, reduced.
The reduction takes place e.g. by electrolytic reduction, by reduction with an alkali metal in alcohols, by hydrogenation in the presence of a catalyst, e.g.
Platinum, palladium, nickel, etc., or by reduction using a complex metal hydride. Particularly preferred reducing agents are complex metal hydrides, e.g. Lithium aluminum hydride.
The 2-aminomethyl-indole of the formula I can be converted into a corresponding salt if it is mixed with a mineral acid, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with an organic acid, e.g. Acetic acid.
The compounds of the formula I are valuable intermediates, from which benzodiazepine derivatives of the formula are oxidized
EMI1.3
can be produced. These benzodiazepines are known to be excellent tranquillizers, muscle relaxants, antispasmodics, and hypnotics.
The starting product (II) can be prepared as follows, for example.
The phenylpyruvic acid or an ester thereof of the formula III, in which R3 is hydrogen, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or the benzyl group, is used with a phenylhydrazine of the formula IV or a salt thereof C6Hs-CH2-CO-COOR (III)
EMI1.4
in which R1 and R2 have the above meaning, to the phenylhydrazone of the formula
EMI1.5
around. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert solvent, e.g. a lower alcohol, for example methanol, ethanol etc. The reaction takes place at room temperature, but one can work at a slightly elevated temperature in order to accelerate the reaction.
However, one can also use an, β-keto acid ester of the formula VII, in which R4 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and R5 is an alkyl group with up to 4 carbon atoms or the benzyl group, with a diazonium salt of the formula VIII
EMI1.6
in which R2 has the above meaning and Z stands for a halogen atom, to the phenylhydrazone of the formula
EMI1.7
implement. The reaction can be carried out in the presence of a base, e.g. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate or sodium ethylate, in a suitable solvent, e.g. Water, methanol, or ethanol, the reaction being easy to proceed. Due to the instability of the diazonium salt, it is desirable to carry out the reaction at a temperature below 10 ° C.
respectively.
In the second stage, an indole-2-carboxylic acid derivative of the formula
EMI2.1
wherein R1, R2 and R3 have the above meanings, easily prepared by treating the phenylhydrazone of the formula V in a solvent or a solvent mixture. Any solvent can be used which is inert to the system, e.g. lower alkanols, e.g. Methanol, ethanol, isopropanol and tert. Butanol, aromatic solvents, e.g. Benzene, toluene, xylene, organic acids, e.g. Formic acid and acetic acid, or other organic solvents, e.g. Acetone, chloroform and cyclohexane. The reaction is preferably carried out in the presence of acids. Mineral acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acids, organic acids, e.g.
Formic acid and acetic acid, or other acidic reactants, including Lewis acids, e.g. Zinc chloride, Eisenchlorld, aluminum chloride or boron fluoride can be used for this purpose. The reaction is preferably carried out at an elevated temperature.
The new indole-2-carboxylic acid derivatives of the formula VI can also be obtained by reacting a ketone of the formula III with a phenylhydrazine of the formula IV or a salt thereof.
The reaction can be carried out in a solvent, for example alcohols, e.g. Methanol, ethanol, isopropanol or tert-butanol, an aromatic hydrocarbon, e.g. Benzene, toluene or xylene, an organic acid, e.g. Formic acid or acetic acid, or in another inert organic solvent, e.g. Acetone, chloroform or cyclohexane, preferably in the presence of an acidic catalyst, e.g. a mineral acid, e.g.
Hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acids, an organic acid, e.g. Formic acid or acetic acid, a Lewis acid, e.g. Zinc chloride, iron chloride, aluminum chloride or boron fluoride, or a cation exchange resin, if a salt of a phenylhydrazine of the formula IV is used as the starting material, the reaction takes place even in the absence of one of the above-mentioned acidic catalysts to form the desired indoid derivative of the formula VI. As the salt of phenylhydrazine, for example, the salts of inorganic acids, e.g. Hydrochlorides, hydrobromides or sulfates, or salts of organic acids, e.g. Acetates or oxalates.
The reaction is generally carried out at room temperature, but the reaction can, if desired, be influenced by heating or cooling.
New indole-2-carboxylic acid esters of the formula are also obtained
EMI2.2
where R2 is a hydrogen or halogen atom and R5 is a lower alkyl or benzyl radical, by reacting a 9-keto acid ester of the formula VII with a diazonium salt of the formula VIII.
In the presence of a base, such as e.g. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate or sodium ethylate, in a suitable solvent, e.g.
Water, methanol, or ethanol work, the reaction being easy to proceed. Because of the instability of the diazonium salt, the reaction will preferably be carried out below 10 ° C. and even below 50 ° C. Subsequent treatment of the reaction product with an acid results in the formation of the indole-2-carboxylic acid ester of the formula IX. An intermediate product formed during this reaction is preferably isolated once and treated with an acid in an organic solvent in order to obtain the indole-2-carboxylic acid ester (IX) in good yield. Acids such as e.g. Mineral acids, for example hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acids, or also Lewis acids, such as e.g.
Zinc chloride, ferrous chloride, aluminum chloride, stannous chloride or boron fluoride.
The following solvents can be used in this reaction: alcohols, e.g. Methanol, ethanol or isopropanol, aromatic hydrocarbons, e.g. Benzene, toluene or xylene, organic acids, e.g. Formic acid or acetic acid, or common organic solvents, e.g. Acetone, chloroform or cyclohexane.
It is also possible to use a new azo derivative of the formula
EMI2.3
to obtain, in which R2, R4 and R5 have the above meanings, by reacting an iB-keto acid ester of the formula VII with a diazonium salt of the formula VIII.
This method is the same as that which was mentioned above in connection with the preparation of a phenylhydrazine of the formula VI from an 8-keto acid ester of the formula VII and a diazonium salt of the formula VIII, with the exception, however, that it is suitable for this purpose Base a weak base, such as Sodium acetate or potassium acetate is used instead of a strong base.
Thus, the azo derivative of the formula XXII can lead to an indole-2-carboxylic acid ester of the formula IX by the same method by which an indole-2-carboxylic acid ester is prepared from a phenylhydrazone as described above.
A new 1-alkylindole-2-carboxylic acid ester of the formula
EMI3.1
wherein R2 and R5 have the above meanings and R8 is a lower alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a cycloalkylmethyl radical having 4 to 7 carbon atoms, can be obtained by an indole-2-carboxylic acid ester of the formula IX with an alkylating agent in the presence of an alkaline Treated condensing agent. However, it is also possible to react first with the alkaline condensing agent in order to obtain an alkali metal salt, after which the treatment with the alkylating agent is carried out.
Examples of suitable alkaline condensing agents are alkali metals, alkaline earth metals, alkali metal hydrides, alkaline earth metal hydrides, alkali hydroxides, alkaline earth hydroxides, alkali amides and alkaline earth amides.
Suitable alkylating agents are e.g. Alkyl halides, e.g. Methyl iodide, ethyl bromide, ethyl iodide, butyl bromide or cyclopropylmethyl bromide, alkyl sulfates, e.g.
Dimethyl sulfate or diethyl sulfate, or aromatic alkyl sulfonates, e.g. Methyl p-toluenesulfonate or cyclopropylmethyl-p-toluenesulfonate, and diazoalkanes, e.g. Diazomethane.
An indole-2-carboxylic acid of the formula
EMI3.2
wherein R, and R2 have the above meanings, by preparing an indole-2-carboxylic acid ester (IX or X) with water and / or alcohols, e.g. Methanol or ethanol, preferably treated in the presence of a hydrolyzing agent. For hydrolysis, e.g. Mineral acids, e.g. Hydrochloric acid or sulfuric acid, alkali metals, e.g. Sodium, potassium or lithium, alkali metal hydroxides, e.g. Sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkali metal carbonates, e.g. Sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal hydroxides, e.g. Barium hydroxide or calcium hydroxide, or ammonia compounds, e.g.
Ammonium hydroxide and the like. Alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides will preferably be used. The reaction can even be carried out at room temperature, but preferably at an elevated temperature.
Furthermore, the indole-2-carboxylic acid esters of the formula X can also be obtained by treatment in an organic acid, e.g. Acetic acid or propionic acid, hydrolyze in the presence of a mineral acid.
If the radical R5 is a tertiary butyl group, the indole-2-carboxylic acid ester of the formula X can also be converted into the desired carboxylic acid of the formula XI by treating the ester with a mineral acid or toluenesulfonic acid. If R5 is a benzyl group, the benzyl group can also be removed by hydrogenolysis. The desired substance can be obtained as a metal salt or as an ammonium salt.
In the third stage, new indole-2-carboxylic acid derivatives of the formula
EMI3.3
wherein R1 and R2 have the above meanings and Y signifies a hydrogen atom or a hydroxyl group, are obtained by treating an indole-2-carboxylic acid of the formula XI or a functional derivative thereof, e.g. an acid halide, an ester or the like, with ammonia or hydroxylamine. Acid halides, esters and acid anhydrides are suitable as functional derivatives.
Acid halides such as e.g. Use acid chlorides or acid bromides. Examples of possible esters are methyl esters, ethyl esters, tert-butyl esters, benzyl esters or p-nitrophenyl esters. As the acid anhydride, there can be used, for example, a mixed anhydride [see Organic Reactions, Vol. 12, p. 157 (1962) 1, e.g. lower aliphatic anhydrides, especially the anhydride of acetic acid, or an anhydride of carboxylic acid half-esters, which are obtained by reacting an acid of the formula (XI) with an alkyl chloroformate, e.g.
Methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, benzyl chloroformate or chloroformic acid p-nitrophenyl ester.
It is preferred to work in the presence of a solvent, e.g. Alcohols, e.g. methanol, ethanol, or organic solvents, e.g. Acetone, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene or chloroform. Ammonia in gaseous form can be introduced into the reaction mixture or alcoholic ammonia, e.g. methanolic ammonia, ethanolic ammonia, or aqueous ammonia are added to the reaction mixture. The reaction usually takes place at room temperature; however, it can be regulated if desired by heating or cooling.
If the indole-2-carboxylic acid (XI) or a derivative thereof is treated with hydroxylamine or a salt thereof in a suitable solvent, e.g. Alcohol, heated, gives the corresponding hydroxamic acid.
An indole-2-carboxylic acid halide of the formula
EMI3.4
wherein Rt and R2 have the above meanings and X represents a halogen atom, can be obtained by reacting the indole-2-carboxylic acid (XI) with a halogenating agent. The halogenation is carried out in the absence of a solvent or in an inert solvent such as e.g.
Benzene, toluene, ether, chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride. Suitable halogenating agents are, for example, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or phosgene. In this case, too, the reaction can be accelerated by adding a basic substance, e.g. Pyridine or dimethylaniline, added. Furthermore, both the free carboxylic acid and a metal salt, e.g. the sodium salt, can be used.
After removing the solvent and the excess of reactants, the reaction product is, if necessary, subjected to an after-treatment, e.g. Extraction, with an inert solvent, obtained. In this case, isolation and further purification of the product can occasionally cause difficulties. If, however, the indole-2-carboxylic acid halide is converted into an indole-2-carboxamide, this does not always require isolation or purification, since crude products or a reaction mixture as such can then be used for carrying out the process according to the invention.
An indole derivative of the formula can also be used
EMI4.1
wherein R2 and R, have the above meanings, obtained by adding an amide of the formula
EMI4.2
wherein R2 has the above meaning, alkylated. For this purpose, the amd XIV is reacted with an alkaline condensing agent and then the alkali metal salt formed is reacted with an alkylating agent or cycloalkyl methylating agent. The alkaline condensing agents are, for example: alkali metal, alkaline earth metal, alkali metal hydrides, alkaline earth metal hydrides, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal amides, or alkaline earth metal amides.
If in the formula of the starting product II W is a sulfur atom, i.e. an indole-2-carboxylic acid thioamide comes into question, a corresponding indole-2-carboxylic acid amide is treated with phosphorus pentasulfide.
Preparation of the starting products (a) 20 g of p-chlorophenylhydrazine are added to a solution of 22.5 g of phenylpyruvic acid in 500 cm3 of ethanol and the reaction mixture is heated for 30 minutes. After the reaction has ended, the solvent is removed by distillation, an oily p-chlorophenylhydrazone of pyruvic acid being obtained in a practically quantitative manner.
Infrared adsorption spectrum, A paraffin 1710 cm-l (carbonyl).
(b) Anhydrous hydrogen chloride gas is introduced into a solution of 27.1 g of ethylphenylpyruvate-p-chlorophenylhydrazone in 30 cm3 of ethanol and the reaction mixture is allowed to stand for 2 hours at room temperature. The resulting precipitate is collected by filtration and washed with water. Recrystallized from ethanol, 19.8 g of ethyl 3-phenyl-5-chloroindole-2-carboxylate melting point 172 to 172.5 ° C. are obtained.
Elemental analysis (for C1, H1502NC1) calc .: C 67.89 N 4.66 Clii 11.79 found: C 68.10 N 4.67 C1 11.71 (c) A mixture of 131 g p-chloroaniline, 255 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 250 cm3 of water are heated and then cooled to less than 0 C. 222 g of a 32.3% strength aqueous sodium nitrite solution are added dropwise to this mixture at a temperature of less than 10 ° C. and the whole mixture is stirred. 115 g of sodium acetate are then added. The resulting mixture is added in portions to a mixture of 220 g of ethyl benzyl acetoacetate, 1000 cm3 of methanol and 200 g of anhydrous potassium acetate were added at a temperature of less than 10 ° C. while stirring.
After this addition, the reaction mixture is stirred at a temperature of less than 10 ° C. for 2 hours.
The precipitate is collected by filtration, washed thoroughly with water, then washed with methanol and dried to give 343 g of methylva-benzyl-a- (p-chloro-phenyl-azo) -acetoacetate. Recrystallization from ethanol gives the pure product with a melting point of 61 to 62.5 "C.
(d) A solution of 2.0 g of potassium hydroxide in 3 cm3 of water is added dropwise to an ice-cold solution of 10.8 g of ethyl benzyl-la- (P-chlorophenyl-azo) -acetoacetate in 15 cm3 of ethanol.
7 cm3 of water are added to this reaction mixture and the precipitate is collected by filtration, washed first with ethanol and then with petroleum ether and dried, giving 7.9 g of ethyl phenylpyruvate-p-chlorophenylhydrazone with a melting point of 87-930C. Recrystallization from ethanol increases the melting point to 92 to 94 "C.
(e) 50 cm3 of concentrated sulfuric acid are added dropwise to a suspension of 180 g -Benzyi.z- (p-chlorophenyl-azo) -acetoacetate in 500 cm3 isopropanol. The mixture is refluxed for 2 hours and then cooled. The precipitate is collected by filtration, then washed first with isopropanol and then with sufficient water and dried. You get
114 g of ethyl 5-chloro-3-phenylindole-2-carboxylate. A pure product is obtained by recrystallization from ethanol
Melting point 178-1800C.
(f) A mixture of 9.3 g of ethyl phenylpyruvate N1- (cyclopropylmethyl) -Nt- (p-chlorophenyl) hydrazone and 60 cm3 of acetic acid are heated to about 80 ° C. for 1 hour on the water bath. The reaction mixture is poured onto ice water and the insoluble material is extracted with benzene.
The benzene layer is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness to give crude ethyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-5¯chlor-indole-2-carboxylate.
(g) A mixture of 14.4 g of ethylphenylpyruvate, 7.5 g of zinc chloride and 11.6 g of Nl- (cyclopropylmethyl) -Nl- (p-chlorophenyl) hydrazine hydrochloride is heated to approx . 80 "C. The solvent is removed by distillation under reduced pressure and the residue is washed with water and extracted with benzene. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness, ethyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl- 5-chloroindole-2-carboxylate is obtained.
(h) A mixture of 28.8 g of ethylphenylpyruvate, 17.9 g of p-chlorophenylhydrazine and 100 cm3 of acetic acid is heated to 70 to 78 ° C. on the water bath for 2 hours.
The reaction mixture is poured onto ice-water and the precipitate is collected by filtration, washed with water and dried to give ethyl 3-phenyl-5-chlorinated dol-2-carboxylate.
Recrystallization from ethanol gives needles with a melting point of 172 to 172.5 "C.
Elemental analysis for C17H15O2NCl: calc .: C 67.89 N 4.66 Cl 11.79 found: C 68.01 N 4.68 CI 11.69 (i) A mixture of 17.9 g of p-chlorophenyl hydrazine hydrochloride, 100 cm 3 of acetic acid and 24.6 g of phenylpyruvic acid are treated in a manner similar to that in Example 9, 3-phenyl-5-chloroindole-2-carboxylic acid being obtained.
Recrystallization from benzene gives a pure product with a melting point of 231 C.
Elemental analysis for C33H11O2NC1: calc .: C 66.07 N 5.14 Cl 13.00 found: C 66.27 N 5.21 Cl 12.92 (j) A solution of 176 g of ethylbenzylncetoacetate in 820 cm3 of ethanol is obtained with 276 cm3 of a 50% aqueous potassium hydroxide solution and 1630 cm8 of ice water, a solution is obtained.
An ice-cold diazonium salt solution, which was obtained from 104 g of p-chloroaniline in 325 cm3 of concentrated hydrochloric acid, 325 cm3 of water and a solution of 56.3 g of sodium nitrite in 163 cm3 of water, was added dropwise to this solution Minutes stir. The reaction mixture is extracted with ether and the ethereal layer is dried over sodium sulfate. The ether is removed by distillation, 271 g of p chlorophenylhydrazone of ethyl phenylpyruvate being obtained as an oily substance.
Infrared absorption spectrum: mPaarxaffln 1710 cm-1 (carbonyl).
(k) To a solution of 176 g of ethyl-z-benzylacetoacetate in 820 cm3 of ethanol, 276 cm8 of a 50% strength aqueous potassium hydroxide solution are added with cooling, whereupon 1630 cm3 of ice water is added.
An ice-cold diazonium salt solution is added to this solution, which was obtained by mixing 104 g of p-chloroaniline in 325 cm3 of concentrated hydrochloric acid, 325 cm3 of water and a solution of 56.3 g of sodium nitrite in 163 cm8 of water, whereupon the solution obtained is obtained during Stir for 5 minutes.
The reaction mixture is then extracted with ether and the ethereal layer is dried over sodium sulfate and the ether is then removed by distillation. The oily residue obtained is dissolved in 300 cm3 of ethanol and anhydrous hydrogen chloride gas is passed into this solution until a precipitate has formed. After standing at room temperature for 2 hours, the precipitate is collected by filtration, washed with water and recrystallized from ethanol. This gives 19.6 g of ethyl 3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylate with a melting point of 172 to 172.50 ° C. in the form of needles.
Elemental analysis for C17H13O3NCl: calc .: C 67.89 N 4.66 Cl 11.79 found: C 68.22 N 4.67 Cl 11.68 (1) A mixture of 50.0 g (0.167 mol) of ethyl 3-phenyl -5-chloro-indole-2carboxylate, 334 cm3 of acetone and 33.4 cm3 of a 66% strength aqueous potassium hydroxide solution are heated under reflux. 44.6 g of dimethyl sulfate are added dropwise to this solution with stirring and the mixture is then refluxed. After the reaction has ended, the solvent is removed by distillation under reduced pressure and the residue is washed with water and extracted with benzene. The benzene layer is washed with water and dried over sodium sulfate, and then the solvent is removed by distillation under reduced pressure. This gives 52.3 g of an orange-red, oily residue.
This oily residue is dissolved in 50 cm3 of hot ethanol and then cooled. The precipitate is collected by filtration, 46.2 g (88.3%) of ethyl 1-methyl 3-phenyl-5-chloroindole-2-carboxylate being obtained in the form of needles with a melting point of 88 to 89.degree .
(m) 3.0 g of 50% sodium hydride are added to a mixture of 16.0 g of ethyl 3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylate, 160 cm3 of toluene and 160 cm3 of dimethylformamide.
After stirring for 2 hours at room temperature, 8.0 g of cyclopropylmethyl bromide are added. The whole is then heated to 110 ° C. for 3 hours while stirring. The reaction mixture is poured into 400 cm3 of ice water, the organic layer is separated off and the aqueous layer is extracted with 150 cm8 of ether. The combined ether layers are washed with salt-containing water, then dried over sodium sulfate and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. 19.4 g of the oily residue are dissolved in 20 cm3 of chloroform and mixed with 50 cm3 of petroleum ether, crystals precipitating out.
The crystals are collected by filtration and washed with petroleum ether and dried. This gives 15.2 g of ethyl 1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chloroindole-2-carboxylate. Yield 81%.
A crystalline product with a melting point of 113 to 116 ° C. is obtained by recrystallization from ethanol.
(n) A mixture of 82 g of ethyl 5-chloro-3-phenylindole -2-carboxylate and 1.2 liters of a 2.7% strength potassium hydroxide ethanol solution is heated under reflux for 2 hours. The ethanol is removed by distillation and the residue is dissolved in 300 cm3 of water. The solution is acidified with concentrated hydrochloric acid while cooling. The precipitate formed is collected by filtration, washed thoroughly with water and dried. 72 g of 5-chloro-3-phenyl-indole-2-carboxylic acid with a melting point of 227 ° to 2280 ° C. are obtained.
Recrystallization from benzene increases the melting point to 231 ° C.
(o) A mixture of 46.2 g of ethyl 1-methyl-3-phenyl--5-chloro-indole-2-carboxylate and 460 cm8 of ethanol containing 17.0 g of potassium hydroxide is heated under reflux for 2 hours. The ethanol is removed by distillation under reduced pressure and the residue is dissolved in 120 cm3 of hot water. The solution is cooled to 100 ° C. and 25 cm3 of concentrated hydrochloric acid are added dropwise, a precipitate being formed which is filtered off at 150 ° C., washed with water and dried. 42.2 g of 1-methyl-3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid with a melting point of 201 to 205 ° C. are obtained in a quantitative manner.
2 g of the 1-methyl-3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid obtained in this way are recrystallized from 170 cubic meters of benzene, 1.9 g of a pure product having a melting point of 211 to 213 ° C. being obtained.
(p) A mixture of 2.0 g of ethyl 1-cyclopropylmethyl-3-pheny} -5-chloro-indole-2-carboxylate, 0.62 g of potassium hydroxide and 400 cm3 of 95% ethanol is refluxed for 2 hours heated. After removing the solvent by distillation under reduced pressure, the residue is dissolved in water and the solution is acidified with hydrochloric acid, whereby a precipitate separates out. This precipitate is collected by filtration, washed with water and dried to give 1.7 g of 1-cyclopropylmethyl -3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid. The melting point is 195 to 196 "C. Recrystallization from benzene increases the melting point to 197 to 198" C.
(q) 1.6 g of thionyl chloride are added to a suspension of 1.5 g of 1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid in 30 cm3 of benzene. The mixture is refluxed for 8 hours and both the benzene and excess thionyl chloride are removed by distillation under reduced pressure to give 1.6 g of an oily residue. The latter is dissolved in 30 cm3 of anhydrous ether and gaseous ammonia is introduced into the solution obtained in this way over a period of 20 minutes while cooling and with stirring, a precipitate being formed.
The white precipitate is collected by filtration and washed with water to give 1-cyclopropylmethyl-3-phenyl--5-chloroindole-2-carboxamide. Recrystallization from benzene gives a pure product with a melting point of 187 to 188 ° C.
(r) A mixture of 13 g of 3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid, 250 cm3 of dry ether and 15 g of thionyl chloride is stirred for 4 hours at room temperature. A small amount of a precipitate is then removed by filtration, gaseous ammonia is passed into the filtrate while cooling with ice, and the reaction mixture is left to stand in a refrigerator for 2 hours. The resulting precipitate is collected by filtration, washed with water and dried to give 3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxamide. Crystallization from benzene gives crystals with a melting point of 215 to 216 ° C.
(s) A mixture of 60 g of 3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid, 1.2 liters of anhydrous benzene and 150 g of thionyl chloride is refluxed for 3 hours.
When the reaction has ended, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, 64.2 g of 3-phenyl-5-chloroindole-2-carboxylic acid chloride being obtained in practically quantitative yield.
Gaseous ammonia is introduced into a solution of 64.2 g of 3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid chloride in 105 liters of dry ether while cooling with ice, and the mixture is left to stand for 1 hour. The reaction mixture is then concentrated to give crystals which are collected by filtration. These are washed with water and dried and give 58 g of 3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxamide with a melting point of 217 to 2190C.
(t) 12.5 g of thionyl chloride are added to a suspension of 10 g of 1-methyl-3-phenyl-5-chloroindole-2-carboxylic acid in 200 cm3 of anhydrous benzene. After heating for 3 hours, the color of the solution changes to a transparent yellowish-brown. The benzene is distilled off under reduced pressure to give a residue which is dissolved in 200 cm3 of ether. A small amount of insoluble material is removed by filtration and then gaseous ammonia is passed into the ether layer for 15 minutes while cooling. The mixture is stirred for a further 15 minutes and 100 cm3 of water are then added. The precipitate is collected by filtration to give crude 1-methyl-3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxamide.
The ethereal layer of the filtrate is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure, 1-methyl-3-phenyl-5-chloroindole-2-carboxamide being obtained as the second portion. Both amounts of crude crystals are combined and recrystallized from 75 cm3 of benzene, l-methyl-3-phenyl-5-chloro-indole--2-carboxamide with a melting point of 191 to 192 "C.
(u) A mixture of 60 g of 3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid, 1.2 liters of anhydrous benzene and 150 cm3 of thionyl chloride is heated under reflux for 3 hours. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure, 64.2 g of 3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid chloride being obtained in quantitative yield.
The product can be confirmed by the following method. 64.2 g of crude 3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid chloride are dissolved in 1.5 liters of dry ether.
Then gaseous ammonia is introduced into the mixture with ice cooling. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and cooled. The precipitate is collected by filtration and, after drying, yields 58 g (almost quantitative) of 3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxamide with a melting point of 217 ° to 2190 ° C.
(v) A mixture of 29 g of 1-methyl-3-phenyl-5-chloroindole-2-carboxylic acid and 56.2 g of thionyl chloride is refluxed for 2 hours. After the reaction has ended, excess thionyl chloride is removed by distillation, a yellowish brown, solid substance consisting of 1-methyl-3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid chloride being obtained.
The product is confirmed by using the following method. The crude 1-methyl-3-phenyl-5-chloro-indole- -2-carboxylic acid chloride is dissolved in 600 cm3 of dry ether and the solution is decomposed with gaseous ammonia.
The precipitate is collected by filtration, washed with water and then dried to give 26.5 g (91.6%) of 1-methyl-3-phenyl-5-chloroindole-2-carboxamide. The ethereal layer is concentrated under reduced pressure to give a further amount of 1-methyl-3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxamide. The overall yield is quantitative.
(w) 4.5 g of thionyl chloride are added to a suspension of 4.1 g of 1-cyclopropylmethyl--3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid in 60 cm3 of benzene and the mixture is then heated, after heating for For 9 hours under reflux, the benzene and the excess thionyl chloride are removed by distillation under reduced pressure, 4.3 g -l-cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chloro being obtained.
-indole-2-carboxylic acid chloride obtained as an oily substance.
The product can be confirmed by the following method. Gaseous ammonia is added to a mixture in the form of a solution of 80 cm3 of dry ether and the crude -1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid chloride obtained according to the above paragraph, while cooling. The precipitate is collected by filtration, washed with water and dried, giving 3.1 g (78%) of 1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, melting point 185 to 186.5 "C Recrystallization from benzene gives white needles with a melting point of 187 to 187.5 ° C.
(x) 0.38 g of a 50% sodium hydride solution are added to a solution of 1.95 g of 5-chloro-3-phenyl-indole-2-carboxamide in 20 cm3 of toluene and 20 cm3 of dimethylformamide. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then 1.0 g of Cydopro pylmethylbromid added to the mixture. The resulting mixture is refluxed for 3 hours. The cooled reaction mixture is poured into ice water and extracted with ether. The organic layer is washed with saline water and then left to stand in a refrigerator overnight. The precipitate that has formed is collected by filtration, washed with cold ether and dried to give 0.7 g of 5-chloro-1-cyclopro pylmethyl-3-phenyl-indole-2-carboxamide.
Recrystallization from ethanol gives crystals with a melting point of 187 to 1890C.
Example I.
To a suspension of 20 g of lithium aluminum hydride in 2 liters of dry ether, 35 g of 3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxamide are added slowly and with stirring and heating under reflux for 4 hours.
After the completion of the reaction, the reaction mixture is cooled and water is added dropwise to the mixture to decompose excess lithium aluminum hydride. The ethereal layer is then mixed with 10% hydrochloric acid and shaken, whereby white needles fall out. The crystals are collected by filtration and dried to give 32 g (84%) of 2-aminomethyl-3-phenyl-5-chloroindole hydrochloride.
Recrystallization from ethanol gives crystals with a melting point of 231 to 232 ° C. (with decomposition).
Example 2
3.0 g of 1-methyl-3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxamide are added to a suspension of 1.6 g of lithium aluminum hydride in 300 cm3 of ether. After refluxing for 4 hours, the solution is cooled and then 20 cm3 of water are added dropwise. 44 cm3 of a 12% aqueous hydrochloric acid solution are added dropwise to the ethereal layer while cooling. The crystals produced are filtered and dried, 2.9 g (90.0%) of 1-methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chloroindole hydrochloride being obtained. Recrystallization from ethanol gives crystals with a melting point of 256.5 "C (with decomposition).
A 10% strength aqueous sodium hydroxide solution is added to a suspension of 4.5 g of 1-methyl-2-aminomethyl--3-phenyl-5-chloro-indole hydrochloride until the mixture has an alkaline reaction. The reaction mixture is then stirred for 1 hour at room temperature, filtered, washed with water and dried, giving 3.8 g of 1-methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chloroindole. Recrystallization from aqueous ethanol gives crystals with a melting point of 63 to 67 ° C.
The following compounds can be prepared by this process: 2-aminomethyl-3-phenyl-indole, 2-aminomethyl-3-phenyl-5-bromo-indole. 2-aminomethyl-3-phenyl-6 or -4-chloro-indole, 2-aminomethyl-3-phenyl-7-chloro-indole, 1-methyl-2-aminemethyl-3-phenyl-indole, 1-ethyl-2- aminomethyl-3-phenyl-5-chloro-indole, 1-methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-bromo-indole, 1-methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-fluoro - indole, as well as their chlorohydrates.
Example 3
To a suspension of lithium aluminum hydride in ether, prepared from 6.7 g of lithium hydride, 1.6 g of anhydrous aluminum bromide and anhydrous aluminum chloride in ether, 22.8 g of 1-methyl-3-phenyl-5-chloro-indole- 2-carboxamide added. The mixture is stirred for 20 minutes at room temperature and heated under reflux for 6 hours. The reaction mixture is then cooled and 55 cm3 of water are then added dropwise. To the organic layer, 26 g of 30% sulfuric acid is added dropwise with cooling.
The precipitated precipitate is collected by filtration, washed with ether and dried, l-methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chloro-indole sulfate having a melting point of 243 to 245 ° C. (with decomposition) being obtained.
Example 4
To a suspension of 1.6 g of lithium aluminum hydride in 300 cm3 of dry ether, 3.0 g of 1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxamide are added with stirring. The mixture is refluxed for 4 hours. After the completion of the reaction, the reaction mixture is cooled and water is added dropwise to the mixture to decompose excess lithium aluminum hydride. The ethereal layer is concentrated to a small residue, whereupon the latter is dissolved in a small amount of ethanol and mixed with 20 cm3 of 38% ethanolic hydrochloric acid solution. The mixture is concentrated and left in a cool place, whereupon a precipitate is formed.
This precipitate is collected by filtration and dried and yields the 1-cyclopropylmethyl -2-aminomethyl-3-phenyl-5-chloro-indole hydrochloride.
Recrystallization from ethanol gives crystals with a melting point of 218 to 219.5 "C.
The following compounds can be prepared in a similar way: 1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-phenylindole, 1-cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chloro-indole, I-cyclopropyl-methyl-2- aminomethyl; 3-phenyl- -5-bromo-indole, 1-cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-phenyl- - & or 4-chloro-indole, 1-cyctopropylmethyl-2-aminomethyl--3-phenyl-7-chloro indole, 1-ydobutylmethyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chloro-indole, 1-cycloprnpylmethyl-2-aminomethyl -3-phenyl-5-bromo-indole and 1-cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3 -phenyl-5-fluoro-indole.