CH565150A5 - Benzodiazepines prepd. from 2-aminomethylindoles - tranquillisers, muscle relaxants, anticonvulsants and hypnotics - Google Patents

Benzodiazepines prepd. from 2-aminomethylindoles - tranquillisers, muscle relaxants, anticonvulsants and hypnotics

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CH565150A5
CH565150A5 CH460171A CH460171A CH565150A5 CH 565150 A5 CH565150 A5 CH 565150A5 CH 460171 A CH460171 A CH 460171A CH 460171 A CH460171 A CH 460171A CH 565150 A5 CH565150 A5 CH 565150A5
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indole
phenyl
acid
chloro
formula
Prior art date
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CH460171A
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H Yamamoto
S Inaba
T Okamoto
T Hirohashi
K Ishizumi
M Yamamoto
I Maruyama
K Mori
T Kobayashi
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel
EMI1.1     
 in welcher R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine   Cycloalkylmethylgruppe    mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.2     
 in welcher R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, W Sauerstoff oder Schwefel und Y Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, reduziert.



   Die Reduktion erfolgt z.B. durch elektrolytische Reduktion, durch Reduktion mit einem Alkalimetall in Alkoholen, durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B.



  Platin, Palladium, Nickel usw., oder durch Reduktion unter   Verwendung      eines    komplexen Metallhydrids.   Besonders    bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie z.B. Lithium-aluminiumhydrid.



   Das 2-Aminomethyl-indol der Formel I kann in ein entsprechendes Salz übergeführt werden, wenn man es mit einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, behandelt.



   Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, aus welchen durch Oxydation Benzodiazepinderivate der Formel
EMI1.3     
 hergestellt werden können. Diese Benzodiazepine sind als hervorragende Tranquillizer, Muskelrelaxantien, krampflösende Mittel und als Hypnotica bekannt.



   Das Ausgangsprodukt (II) kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden.



   Man setzt die Phenylbrenztraubensäure oder einen Ester davon der Formel III, in welcher   R3    Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet, mit einem Phenylhydrazin der Formel IV oder einem Salz davon    C6Hs-CH2-CO-COOR (III)   
EMI1.4     
 in welcher R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, zum Phenylhydrazon der Formel
EMI1.5     
 um. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. eines niedrigen Alkohols, beispielsweise Methanol, Äthanol usw. Die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur, doch kann man zwecks Beschleunigung der Reaktion bei leicht erhöhter Temperatur arbeiten.



   Man kann aber auch einen   ,ss,-Ketosäureester    der Formel VII, in welcher R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R5 eine Alkylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet, mit einem Diazoniumsalz der Formel VIII
EMI1.6     
 in welcher R2 obige Bedeutung besitzt und Z für ein Halogenatom steht, zum Phenylhydrazon der Formel
EMI1.7     
 umsetzen. Man kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat oder Natriumäthylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol oder Äthanol, durchführen, wobei die Umsetzung leicht vor sich geht. Zufolge der Unbeständigkeit des Diazoniumsalzes ist es wünschenswert, die   Reaktion bei einer Temperatur von weniger als 10 C durch.   



  zuführen.  



   Bei der zweiten Stufe lässt sich ein Indol-2-carbonsäurederivat der Formel
EMI2.1     
 worin R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, leicht dadurch herstellen, dass man das Phenylhydrazon der Formel V in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch behandelt. Man kann ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches in Bezug auf das System inert ist, wie z.B. niedere Alkanole, so z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol und tert. Butanol, aromatische Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, organische Säuren, wie z.B. Ameisensäure und Essigsäure, oder andere organische Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Chloroform und Cyclohexan. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Säuren durchgeführt. Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäuren, organische Säuren, wie z.B.

  Ameisensäure und Essigsäure, oder andere saure Reaktionsmittel, einschliesslich Lewissäuren, wie z.B. Zinkchlorid,   Eisenchlorld,      Aluminiumchiorid    od.   Borfiuorid,    lassen sich zu diesem Zweck verwenden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.



   Ferner kann man die neuen   Indol-2 carbonsäurederivate    der Formel VI erhalten, indem man ein Keton der Formel III mit einem Phenylhydrazin der Formel IV oder einem Salz davon umsetzt.



   Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Alkoholen, wie z.B. Methanol, Äthanol, isopropanol oder tert.-Butanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, einer organischen Säure, wie z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, oder in einem anderen inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Chloroform oder Cyclohexan, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. einer Mineralsäure, wie z.B.



  Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäuren, einer organischen Säure, wie z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, einer Lewissäure, wie z.B. Zinkchlorid, Eisenchlorid, Aluminiumchlorid oder Borfluorid, oder eines Kationenaustauschharzes durchgeführt werden, Verwendet man als Ausgangsmaterial ein Salz eines Phenylhydrazins der Formel IV so erfolgt die Umsetzung selbst in Abwesenheit eines der obgenannten sauren Katalysatoren unter Bildung des gewünschten   Indoiderivats    der Formel   VI.    Als Salz des Phenylhydrazins kommen beispielsweise die Salze von anorganischen Säuren, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate, oder Salze von organischen Säuren, wie z.B. Acetate oder Oxalate, in Frage.



   Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Zimmertemperatur, doch kann man gewünschtenfalls die Umsetzung durch Erhitzen oder Abkühlen beeinflussen.



   Ferner erhält man neue Indol-2-carbonsäureester der Formel
EMI2.2     
 worin R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und   R5    einen niederen Alkyl- oder den Benzylrest bedeuten, indem man einen   9-Ketosäureester    der Formel VII mit einem Diazoniumsalz der Formel VIII umsetzt.



   Man kann dabei in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat oder Natriumäthylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B.



  Wasser, Methanol oder Äthanol, arbeiten, wobei die Umsetzung leicht vor sich geht. Wegen der   Unbeständigkeit    des Diazoniumsalzes wird man vorzugsweise die Umsetzung unterhalb von   10 C    und sogar unterhalb von   50C    durchführen. Durch nachträgliche Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Säure erfolgt die Bildung des Indol-2-carbonsäureesters der Formel IX. Ein sich während dieser Umsetzung bildendes Zwischenprodukt wird vorzugsweise einmal isoliert und mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel behandelt, um den Indol-2-carbonsäureester (IX) in guter Ausbeute zu erhalten. Bei dieser Umsetzung eignen sich Säuren, wie z.B. Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäuren, oder auch Lewissäuren, wie z.B.

  Zinkchlorid, Ferrochlorid, Aluminiumchlorid, Stannochlorid oder Borfluorid.



   Bei dieser Umsetzung kann man die folgenden Lösungsmittel verwenden: Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, organische Säuren, wie z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, oder gewöhnliche organische Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Chloroform oder Cyclohexan.

 

   Ferner ist es möglich, ein neues Azoderivat der Formel
EMI2.3     
 zu erhalten, worin R2, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, indem man einen   iB-Ketosäureester    der Formel VII mit einem Diazoniumsalz der Formel VIII umsetzt.



   Diese Methode ist die gleiche wie jene, welche weiter oben im Zusammenhang mit der Herstellung eines Phenylhydrazins der Formel VI aus einem   ,8-Ketosäureester    der Formel VII und einem Diazoniumsalz der Formel VIII erwähnt wurde, mit der Ausnahme jedoch, dass für diesen Zweck als geeignete Base eine schwache Base, wie z.B. Natriumacetat oder Kaliumacetat, anstelle einer starken Base zur Anwendung gelangt.



   Somit kann das Azoderivat der Formel XXII zu einem   Indol-2-carbonsäureester    der Formel IX nach der gleichen Methode führen, nach welcher ein Indol-2-carbonsäureester  aus einem Phenylhydrazon gemäss obigen Angaben hergestellt wird.



   Ein neuer   l-Alkylindol-2-carbonsäureester    der Formel
EMI3.1     
 worin R2 und R5 die obigen Bedeutungen haben und   R8    einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann erhalten werden, indem man einen Indol-2-carbonsäureester der Formel IX mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels behandelt. Man kann aber auch zuerst mit dem alkalischen Kondensationsmittel umsetzen, um ein Alkalimetallsalz zu erhalten, worauf man die Behandlung mit dem Alkylierungsmittel durchführt.



   Als alkalisches Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Alkaliamide und Erdalkaliamide.



   Als Alkylierungsmittel kommen in Frage z.B. Alkylhalogenide, z.B. Methyljodid, Äthylbromid, Äthyljodid, Butylbromid oder   Cyclopropylmethylbromid,    Alkylsulfaten, wie z.B.



  Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, oder aromatische Alkylsulfonate, wie z.B. Methyl-p-toluolsulfonat oder Cyclopropylmethyl-p-toluolsulfonat, und Diazoalkane, wie z.B. Diazomethan.



   Ferner kann man eine Indol-2-carbonsäure der Formel
EMI3.2     
 worin R, und R2 die obigen Bedeutungen haben, dadurch herstellen, dass man einen Indol-2-carbonsäureester (IX oder X) mit Wasser und/oder Alkoholen, wie z.B. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrolysierungsmittels behandelt. Zur Hydrolyse eignen sich z.B. Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, Alkalimetalle, wie z.B. Natrium, Kalium oder Lithium,   Alkalimetailhydroxyde,    wie z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallhydroxyde, wie z.B. Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, oder Ammoniakverbindungen, wie z.B.



  Ammoniumhydroxyd und dergleichen. Vorzugsweise wird man Alkalimetallhydroxyde oder Erdalkalimetallhydroxyde verwenden. Die Umsetzung kann selbst bei Zimmertemperatur, vorzugsweise aber bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.



   Ferner lassen sich die   Indol-2-carbonsäureester    der Formel X auch durch Behandeln in einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure oder Propionsäure, in Gegenwart einer Mine   ralsäure hydrolysieren.   



   Sofern der Rest   R5    eine tertiäre Butylgruppe ist, kann man den Indol-2-carbonsäureester der Formel X auch in die gewünschte Carbonsäure der Formel XI überführen, indem man den Ester mit einer Mineralsäure oder Toluolsulfonsäure behandelt. Sofern R5 eine Benzylgruppe ist, so kann man die Benzylgruppe ebenfalls durch Hydrogenolyse entfernen. Die gewünschte Substanz kann als Metallsalz oder als Ammoniumsalz gewonnen werden.



   Bei der dritten Stufe können neue Indol-2-carbonsäurederivate der Formel
EMI3.3     
 worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben und Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch erhalten werden, dass man eine Indol-2-carbonsäure der Formel XI oder ein funktionelles Derivat davon, wie z.B. ein Säurehalogenid, einen Ester oder dergleichen, mit Ammoniak oder Hydroxylamin umsetzt. Als funktionelle Derivate eignen sich Säurehalogenide, Ester und Säureanhydride.



   Für diese Umsetzung kann man Säurehalogenide, wie z.B. Säurechloride oder Säurebromide verwenden. Als Ester kommen beispielsweise Methylester, Äthylester, tert.-Butylester, Benzylester oder p-Nitrophenylester in Frage. Als Säureanhydride kann man beispielsweise ein gemischtes Anhydrid [siehe  Organic Reactions , Bd. 12, S. 157 (1962)1 verwenden, z.B. niedere aliphatische Anhydride, insbesondere das Anhydrid der Essigsäure, oder ein Anhydrid von Carbonsäurehalbestern, welche erhalten werden durch Umsetzung einer Säure der Formel (XI) mit einem Alkylchlorformiat, wie z.B.



  Methylchlorformiat, Äthylchlorformiat, Isobutylchlorformiat, Benzylchlorformiat oder Chlorameisensäure-p-nitrophenylester.



   Man arbeitete vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, oder organische Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Chloroform. Es kann Ammoniak in gasförmiger Form in das Reaktionsgemisch eingeführt oder alkoholisches Ammoniak, z.B. methanolisches Ammoniak, äthanolisches Ammoniak, oder wässriges Ammoniak der Reaktionsmischung zugegeben werden. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei Zimmertemperatur; indessen lässt sie sich durch Erhitzen oder Abkühlen gewünschtenfalls regeln.



   Wird die Indol-2-carbonsäure (XI) oder ein Derivat derselben mit Hydroxylamin oder einem Salz davon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Alkohol, erhitzt, so erhält man die entsprechende Hydroxamsäure.



   Ein Indol-2-carbonsäurehalogenid der Formel
EMI3.4     
  worin   Rt    und R2 die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, kann durch Umsetzung der Indol-2 -carbonsäure (XI) mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden. Die Halogenierung erfolgt in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.



  Benzol, Toluol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff. Geeignete Halogenierungsmittel sind beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosgen. In diesem Falle kann die Umsetzung ebenfalls beschleunigt werden, indem man eine basische Substanz, wie z.B. Pyridin oder Dimethylanilin, zusetzt. Ferner kann als Ausgangsmaterial sowohl die freie Carbonsäure als auch ein Metallsalz, z.B. das Natriumsalz, verwendet werden.



   Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und des Überschusses an Reaktionsmitteln wird das Reaktionsprodukt nötigenfalls durch eine Nachbehandlung, z.B. Extraktion, mit einem inerten Lösungsmittel, erhalten. In diesem Falle kann die Isolierung   und die    weitere Reinigung des Produktes hin und wieder Schwierigkeiten bereiten. Führt man indessen das   Indol-2-carbonsäurehalogenid    in ein Indol-2-carbonsäureamid über, so verlangt dies nicht immer eine Isolierung oder Reinigung, da man dann Rohprodukte oder eine Reaktionsmischung als solche für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwenden kann.



   Ferner kann man ein Indolderivat der Formel
EMI4.1     
 worin R2 und R, die obigen Bedeutungen haben, erhalten, indem man ein Amid der Formel
EMI4.2     
 worin R2 die obige Bedeutung hat, alkyliert. Dazu setzt man das   Amld    XIV mit einem alkalischen Kondensationsmittel und hierauf das gebildete Alkalimetallsalz mit einem   Aikylie-    rungsmittel oder Cycloalkylmethylierungsmittel um. Als alkalische Kondensationsmittel kommen beispielsweise in Frage: Alkalimetall, Erdalkalimetall, Alkalimetalhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetallamide, oder Erdalkalimetallamide.



   Sofern in der Formel des Ausgangsproduktes II W ein Schwefelatom bedeutet, d.h. ein Indol-2-carbonsäurethioamid in Frage kommt, so wird ein entsprechendes Indol-2-carbonsäureamid mit Phosphorpentasulfid behandelt.



   Herstellung der Ausgangsprodukte  (a) Zu einer Lösung von 22,5 g Phenylbrenztraubensäure in 500   cm3    Äthanol werden 20 g p-Chlorphenylhydrazin hinzugegeben und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei man ein öliges p-Chlorphenylhydrazon von Brenztraubensäure praktisch in quantitativer Weise erhält.



   Infrarot Adsorptionsspektrum,   A    Paraffin 1710 cm-l (Carbonyl).



   (b) In eine Lösung von 27,1 g Äthylphenylpyruvat-p   chlorphenylhydrazon    in 30 cm3 Äthanol, führt man wasserfreies Chlorwasserstoffgas ein und lässt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Der erzielte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Aus Äthanol umkristallisiert, erhält man 19,8 g   Äthyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxylat    Smp. 172 bis   172,5 C.   



  Elementaranalyse (für   C1,H1502NC1)       ber.: C 67,89 N 4,66 Clii 11,79    gef.: C 68,10 N 4,67   C1    11,71  (c) Ein Gemisch von 131 g p-Chloranilin, 255 cm3 konzentrierte Salzsäure und 250 cm3 Wasser wird erhitzt, und hierauf auf weniger als   0 C    abgekühlt. Zu diesem Gemisch gibt man tropfenweise 222 g einer 32,3%igen wässrigen Natriumnitritlösung bei einer Temperatur von weniger als   10"C    und rührt das ganze Gemisch. Hierauf werden 115 g Natriumacetat hinzugegeben. Das erzielte Gemisch wird portionenweise zu einem Gemisch von 220 g   Äthyl-benzylacetoacetat,    1000 cm3 Methanol und 200 g wasserfreiem Kaliumacetat bei einer Temperatur von weniger als   10 C    unter Rühren hinzugegeben.



   Nach dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei einer Temperatur von weniger als   10 C    gerührt.



  Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gründlich gewaschen, hierauf mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 343 g   Methylva-benzyl-a-(p-chlor    -phenyl-azo)-acetoacetat erhält. Durch Umkristallisation aus Äthanol gelangt man zum reinen Produkt mit einem Schmelzpunkt von 61 bis   62,5"C.   



   (d) In eine eisgekühlte Lösung von 10,8 g   Äthyl-benzyl-      -la-(P-chlor-phenyl-azo)-acetoacetat    in 15 cm3 Äthanol wird tropfenweise eine Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxyd in 3 cm3 Wasser hinzugegeben.



   Dieses Reaktionsgemisch wird mit 7 cm3 Wasser versetzt und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, zuerst mit Äthanol und hierauf mit Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei man 7,9 g   Äthyl-phenylpyruvat-p-chlorphenylhy-    drazon vom Schmelzpunkt 87 - 930C erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 92 bis   94"C.   



   (e) Zu einer Suspension von 180 g    -Benzyi.z-(p-chiorphe-    nyl-azo)-acetoacetat in 500 cm3 Isopropanol werden tropfenweise 50 cm3 konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss während   2    Stunden erhitzt und hierauf gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, hierauf zuerst mit Isopropanol und dann mit genügend Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man
114 g   Äthyl-5-chlor-3-phenylindol-2-carboxylat.    Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein reines Produkt vom
Schmelzpunkt   178 - l800C.   

 

   (f) Eine Mischung von 9,3 g   Äthyl-phenylpyruvat-N1- (cy-      clopropylmethyl)-Nt-(p-chlorphenyl)-hydrazon    und 60   cm3    Essigsäure werden während 1 Stunde auf dem Wasserbade auf ca.   80"C    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und unlösliches Material mit Benzol extrahiert.



  Die Benzolschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man rohes    Äthyl-l -cyclopropylmethyl-3-phenyl-5¯chlor-indol-2-carboxy-    lat erhält.  



   (g) Eine Mischung von 14,4 g Äthylphenylpyruvat, 7,5 g Zinkchlorid und 11,6 g   Nl-(Cyclopropylmethyl)-Nl-(p-chlor-    phenyl)-hydrazin-hydrochlorid wird während 2 Stunden auf dem Wasserbade auf ca.   80"C    erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man   Äthyl-l -cyclopropylmethyl-3 -phenyl-5-chlor.indol-2-    -carboxylat erhält.



   (h) Eine Mischung von 28,8 g Äthylphenylpyruvat, 17,9 g p-Chlorphenylhydrazin und 100 cm3 Essigsäure wird während 2 Stunden auf dem Wasserbade auf 70 bis   78"C    erwärmt.



  Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man   Äthyl-3-phenyl-5-chlorin-    dol-2-carboxylat erhält.



   Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man Nadeln vom Schmelzpunkt 172 bis   172,5"C.   



  Elementaranalyse für   C17H15O2NCl:    ber.: C 67,89 N 4,66 Cl 11,79 gef.: C 68,01 N 4,68 CI 11,69  (i) Eine Mischung von 17,9 g p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid, 100 cm3 Essigsäure und 24,6 g Phenylbrenztraubensäure wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 behandelt, wobei man   3-Phenyl-5-chlorindol-2.carbonsäure    erhält.



   Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt   231  C.   



  Elementaranalyse für   C33H11O2NC1:    ber.: C 66,07 N 5,14 Cl 13,00 gef.: C 66,27 N 5,21 Cl 12,92  (j) Eine Lösung von 176 g   Äthyl-benzylncetoacetat    in   820    cm3 Äthanol wird mit 276 cm3 einer 50%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung und 1630   cm8    Eiswasser versetzt, wobei man eine Lösung erhält.



   Diese Lösung wird tropfenweise mit einer eiskalten Diazoniumsalzlösung versetzt, welche man aus 104 g p-Chloranilin in 325 cm3 konzentrierter Salzsäure, 325   cm3    Wasser und einer Lösung von 56,3 g Natriumnitrit in 163 cm3 Wasser erhalten hat, worauf man die erzielte Lösung während 5 Minuten rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird durch Destillation entfernt, wobei man 271 g p Chlorphenylhydrazon von Äthyl-phenylpyruvat als ölige Substanz erhält.



      Infrarotabsorptionsspektrum: mPaarxaffln 1710 cm-1 (Car-    bonyl).



   (k) Zu einer Lösung von 176 g   Äthyl-z-benzylacetoacetat    in 820   cm3    Äthanol werden 276   cm8    einer 50%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung unter Kühlen hinzugegeben, worauf man 1630   cm3    Eiswasser hinzugibt.



   Zu dieser Lösung wird eine eiskalte Diazoniumsalzlösung gegeben, welche man durch Vermischen von 104 g p-Chloranilin in 325   cm3    konzentrierter Salzsäure, 325   cma    Wasser und einer Lösung von 56,3 g Natriumnitrit in 163   cm8    Wasser erhalten hat, worauf man die erzielte Lösung während 5 Minuten rührt.



   Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und der Äther hierauf durch Destillation entfernt. Der erzielte ölige Rückstand wird in 300   cm3    Äthanol gelöst und in diese Lösung solange wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis ein Niederschlag gebildet ist. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur während 2 Stunden wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 19,6 g   Äthyl-3-    -phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat vom Schmelzpunkt 172 bis   172,50C    in Form von Nadeln.



  Elementaranalyse für   C17H13O3NCl:    ber.: C 67,89 N 4,66 Cl 11,79 gef.: C 68,22 N 4,67 Cl 11,68  (1) Eine Mischung von 50,0 g (0,167 Mol) Äthyl-3-phenyl   -5-chlor-indol-2carboxylat,    334 cm3 Aceton und 33,4 cm3 einer 66%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung wird unter Rückfluss erhitzt. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise 44,6 g Dimethylsulfat unter Rühren hinzu und erhitzt hierauf unter Rückfluss. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dabei erhält man 52,3 g eines orange-roten, öligen Rückstandes.



   Dieser ölige Rückstand wird in 50 cm3 heissem Äthanol gelöst und hierauf gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 46,2 g   (88,3%)      Äthyl-l-me-      thyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxylat    in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 88 bis   89"C    erhält.



   (m) Zu einer Mischung von 16,0 g   Äthyl-3-phenyl-5-chlor-    -indol-2-carboxylat, 160 cm3 Toluol und 160 cm3 Dimethylformamid werden 3,0 g 50%iges Natriumhydrid zugegeben.



  Nach dem Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur versetzt man mit 8,0 g Cyclopropylmethylbromid. Dann wird das Ganze unter Rühren während 3 Stunden auf   1 100C    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 400 cm3 Eiswasser gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit 150   cm8    Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit salzhaltigem Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. 19,4 g des öligen Rückstandes werden in 20 cm3 Chloroform gelöst und mit 50   cm3    Petroläther versetzt, wobei Kristalle ausfallen.



  Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 15,2 g   Äthyl-1 -cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-    -carboxylat. Ausbeute   81%.   



   Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 113 bis   116"C.   



   (n) Eine Mischung von 82 g   Äthyl-5-chlor-3-phenylindol-    -2-carboxylat und 1,2 Liter einer 2,7%igen Kaliumhydroxyd -äthanollösung wird unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt. Das Äthanol wird durch Destillation entfernt und der Rückstand in 300   cm3    Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlen sauer gestellt. Der   ge    bildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 72 g   5-Chlor-3-phenyl-indol-2-carbonsäure    vom Schmelzpunkt   227    bis 2280C.

 

   Durch Umkristallisieren aus Benzol erhöht sich der Schmelzpunkt auf   231 0C.   



   (o) Eine Mischung von 46,2 g   Äthyl- 1 -methyl-3-phenyl-    -5-chlor-indol-2-carboxylat und 460   cm8    Äthanol, enthaltend 17,0 g Kaliumhydroxyd, wird unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt. Das Äthanol wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 120 cm3 heissem Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 100C gekühlt und tropfenweise mit 25   cm3    konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei sich ein Niederschlag bildet, welcher bei 150C abfil  triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man in quantitativer Weise 42,2 g 1-Methyl-3-phenyl-5 -chlor-indol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 201 bis   205"C.   



   2 g der so erhaltenen   1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-    -carbonsäure werden aus 170   em3    Benzol umkristallisiert, wobei man 1,9 g eines reinen Produktes vom Schmelzpunkt 211 bis   213"C    erhält.



   (p) Eine Mischung von 2,0 g   Äthyl-1 -cyclopropylmethyl-3-      -pheny}-5-chlor-indol-2-carboxylat,    0,62 g Kaliumhydroxyd und 400 cm3 95%igem Äthanol wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Salzsäure sauer gestellt, wodurch ein Niederschlag ausfällt. Dieser Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,7 g 1 -Cyclopropylmethyl   -3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure    erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 195 bis   196"C.    Durch Umkristallisieren aus Benzol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 197 bis   198"C.   



   (q) 1,6 g   Thionylchlorid    werden einer Suspension von 1,5 g   l-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure    in 30 cm3 Benzol zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 8 Stunden erhitzt und sowohl das Benzol als auch überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,6 g eines öligen Rückstandes erhält. Dieser   letztere    wird in 30 cm3   wasser-    freiem Äther aufgelöst und in die so erhaltene Lösung während 20 Minuten unter Kühlen und unter Rühren gasförmiges Ammoniak eingeleitet, wobei ein Niederschlag ausfällt.

  Der weisse Niederschlag wird durch   Filtrieren    gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man   1 -Cyclopropylmethyl-3-phenyl-      -5-chiorindol-2-carboxamid    erhält. Durch   Umkristallisieren    aus Benzol erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 187 bis   188"C.   



   (r) Eine Mischung von 13 g   3-Phenyl-5-chlor-indol-2-car-    bonsäure, 250   cm3    trockenem Äther und 15 g Thionylchlorid wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf entfernt man eine kleine Menge eines Niederschlages durch Filtrieren, leitet gasförmiges Ammoniak in das Filtrat unter Eiskühlung ein und lässt das Reaktionsgemisch in einem Kühlschrank während 2 Stunden stehen. Der erzielte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3-Phenyl-5-chlor-indol -2-carboxamid erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 215 bis   216"C.   



   (s) Eine Mischung von 60 g   3-Phenyl-5-chlor-indol-2-    -carbonsäure, 1,2 Liter wasserfreiem Benzol und 150 g Thionylchlorid wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt.



  Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man praktisch in quantitativer Ausbeute 64,2 g 3-Phenyl-5-chlor -indol-2-carbonsäure-chlorid erhält.



   Gasförmiges Ammoniak wird in eine Lösung von 64,2 g   3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure-chlon.d    in 105 Liter trockenem Äther unter Eiskühlung eingeleitet und das Gemisch während 1 Stunde stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann eingeengt, wobei man Kristalle erhält, welche man durch Filtrieren sammelt. Diese werden mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergeben 58 g 3-Phenyl-5   -chlor-indol-2 < carboxamid    vom Schmelzpunkt 217 bis 2190C.



   (t) Einer Suspension von 10 g l-Methyl-3-phenyl-5-chlor -indol-2-carbonsäure in 200 cm3 wasserfreiem Benzol werden 12,5 g Thionylchlorid zugegeben. Nach dem Erhitzen während 3 Stunden wechselt die Farbe der Lösung in ein durchsichtiges gelblich-braun. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält, der in 200 cm3 Äther gelöst wird. Eine kleine Menge von nicht löslichem Material wird durch Filtrieren entfernt und hierauf gasförmiges Ammoniak in die Ätherschicht während 15 Minuten unter Kühlen eingeleitet. Es wird während weiteren 15 Minuten gerührt und hierauf 100 cm3 Wasser hinzugegeben. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man rohes   1 -Methyl-3-phenyl-5-chior-indol-2-carboxamid    erhält.

  Die ätherische Schicht des Filtrates wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei man 1-Methyl-3-phenyl-5-chlor -indol-2-carboxamid als zweiter Anteil erhält. Beide Mengen an rohen Kristallen werden vereinigt und aus 75 cm3 Benzol umkristallisiert, wobei man   l-Methyl-3-phenyl-5-chlor-indol-    -2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 191 bis   192"C    erhält.



   (u) Eine Mischung von 60 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2 -carbonsäure, 1,2 Liter wasserfreiem Benzol und 150   cm3    Thionylchlorid wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur   Trocke-    ne eingedampft, wobei man 64,2 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2   -carbonsäurechloAd    in quantitativer Ausbeute erhält.



   Das Produkt lässt sich durch die folgende Methode bestätigen. 64,2 g von rohem   3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbon-    säurechlorid werden in 1,5 Liter trockenem Äther gelöst.



  Dann wird gasförmiges Ammoniak in das Gemisch unter Eiskühlung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird unter ver   mindertem    Druck konzentriert und gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und liefert nach dem Trocknen 58 g (beinahe quantitativ) an 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid vom Schmelzpunkt 217 bis 2190C.



   (v) Eine Mischung von 29 g 1-Methyl-3-phenyl-5-chlor -indol-2-carbonsäure und 56,2 g Thionylchlorid wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation entfernt, wobei man eine gelblichbraune, feste Substanz, bestehend aus   l-Methyl- 3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure-    chlorid erhält.



   Das Produkt wird bestätigt durch Anwendung der   fol-    genden Methode. Das rohe   1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-indol-    -2-carbonsäurechlorid wird in 600 cm3 trockenem Äther gelöst und die Lösung mit gasförmigem Ammoniak zersetzt.



  Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet, wobei man 26,5 g (91,6%)   1 -Methyl-3-phenyl-5-chlor.indol-2-carboxamid    erhält. Die ätherische Schicht wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man eine weitere Menge an l-Methyl-3-phe   nyl-5-chlor-indol-2-carboxamid    erhält. Die Gesamtausbeute ist quantitativ.



   (w) Zu einer Suspension von 4,1 g   1 -Cyclopropylmethyl-      -3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure    in 60   cm3    Benzol werden 4,5 g Thionylchlorid gegeben und das Gemisch hierauf erhitzt, Nach dem Erhitzen während   9    Stunden unter Rückfluss wird das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 4,3 g   -lCyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chlor.   



  -indol-2-carbonsäurechlorid als ölige Substanz erhält.



   Das Produkt   lasst    sich durch die folgende Methode bestätigen. Einer Mischung in Form einer Lösung von 80   cm3    trockenem Äther und dem nach dem obigen Absatz erhaltenen rohen   - 1 Cvclopropylmethyl-3 -phenyl-5-chlor-indol-2-    -carbonsäurechlorid wird gasförmiges Ammoniak unter Kühlen zugegeben. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3,1 g (78%)   1 -Cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chior-indol-2-    -carboxamid vom Schmelzpunkt 185 bis   186,5"C    erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 187 bis   187,5"C.   

 

   (x) Zu einer Lösung von 1,95 g   5.Chlor-3-phenyl-indol-2-    -carboxamid in 20 cm3 Toluol und 20 cm3 Dimethylformamid werden 0,38 g einer 50%igen Natriumhydridlösung zugege  ben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt und hierauf dem Gemisch 1,0 g   Cydopro    pylmethylbromid zugegeben. Das erzielte Gemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit salzhaltigem Wasser gewaschen und dann in einem Eisschrank über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag, welcher sich gebildet hat, wird durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,7 g   5-Chlor-1-cyclopro    pylmethyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid erhält.

  Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle von einem Schmelzpunkt von 187 bis   1 890C.   



   Beispiel I
Zu einer Suspension von 20 g Lithium-aluminiumhydrid in 2 Liter trockenem Äther werden 35 g   3-Phenyl-5-chlor-    -indol-2-carbonsäureamid langsam und unter Rühren und Erhitzen unter Rückfluss während 4 Stunden zugegeben.



  Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gekühlt und dem Gemisch tropfenweise Wasser zugegeben, um überschüssiges Lithium-aluminiumhydrid zu zersetzen. Die ätherische Schicht wird dann mit   1 0%iger    Salzsäure versetzt und geschüttelt, wobei weisse Nadeln ausfallen. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 32 g (84%)   2-Aminomethyi-3-phenyl-5-chlorindol-hydro    chlorid erhält.



   Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle von einem Schmelzpunkt von 231 bis   232"C.    (unter Zersetzung).



   Beispiel 2
Zu einer Suspension von 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 cm3 Äther werden 3,0 g   1 -Methyl-3-phenyl-5-chlor-      -indol-2-carboxamid    zugegeben. Nach dem Erhitzen während 4 Stunden unter Rückfluss wird die Lösung gekühlt und dann tropfenweise mit 20 cm3 Wasser versetzt. Die ätherische Schicht wird tropfenweise mit 44   cm3    einer 12%igen wässrigen Salzsäurelösung unter Kühlen versetzt. Die erzeugten Kristalle werden filtriert und getrocknet, wobei man 2,9 g    (90,0%) 1 - Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol-hy-    drochlorid erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol ge langt man zu Kristallen vom Schmelzpunkt   256,5"C    (unter Zersetzung).



   Zu einer Suspension von 4,5 g   1 -Methyl-2-amino-methyl-      -3-phenyl-5-chlor-indol-hydrochlorid    wird solange eine 10%ige wässrige Natriumhydroxydlösung zugegeben, bis das Gemisch alkalisch reagiert. Das Reaktionsgemisch wird dann während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3,8 g 1 -Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol erhält. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol gelangt man zu Kristallen vom Schmelzpunkt 63 bis   67"C.   



   Nach diesem Verfahren lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen: 2-Aminomethyl-3-phenyl-indol, 2-Ami   nomethyl-3-phenyl-5-brom-indol.    2-Aminomethyl-3-phenyl-6oder -4-chlor-indol,   2-Aminomethyl-3-phenyl-7-chlor-indol,    1   -Methyl-2-aminemethyl-3-phenyl-indol,    1-Äthyl-2-aminome    thyl-3-phenyl-5-chlor-indol, 1 -Methyl-2-aminomethyl-3-phe- nyl-5-brom-indol, 1-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-fluor-    -indol, sowie deren Chlorhydrate.



   Beispiel 3
Zu einer Suspension von Lithium-aluminiumhydrid in Äther, hergestellt aus 6,7 g Lithiumhydrid, 1,6 g wasserfreiem Aluminiumbromid und wasserfreiem Aluminiumchlorid in Äther werden portionenweise 22,8 g   1-Methyl-3-phenyl-5-    -chlor-indol-2-carboxamid zugegeben. Das Gemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und hierauf tropfenweise mit 55   cm3    Wasser versetzt. Zur organischen Schicht gibt man tropfenweise 26 g 30%ige Schwefelsäure unter Kühlen hinzu.



  Der ausgefällte Niederschlag wird durch Filtrieren gesam   melt,    mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man   l-Me-      thyl-2-aminomethyl-3 -phenyl-5-chlor-indolsulfat    vom Schmelzpunkt 243 bis   245"C    (unter Zersetzung) erhält.



   Beispiel 4
Zu einer Suspension von 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 cm3 trockenem Äther werden 3,0 g l-Cyclopropylme   thyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid    unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gekühlt und Wasser tropfenweise der Mischung zugesetzt, um überschüssiges Lithium-aluminiumhydrid zu zersetzen. Die ätherische Schicht wird bis zu einem kleinen Rückstand eingeengt, worauf dieser letztere in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und mit 20 cm3 38%iger äthanolischer Salzsäurelösung versetzt wird. Das Gemisch wird konzentriert und in einer kühlen Stelle stehen gelassen, wobei ein Niederschlag entsteht.

  Dieser Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und liefert das l-Cyclopropylmethyl   -2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol-hydrochlorid.   



   Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 218 bis   219,5"C.   

 

   Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen:   1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3 -phe    nylindol,   1 -Cvclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-    -chlor-indol,   I-Cyclopropyl-methyl-2-aminomethyl;3-phenyl-    -5-brom-indol,   1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3 -phenyl -      - &    oder   4-chior-indol,      1-Cyctopropylmethyl-2-aminomethyl-       -3-phenvl-7-chlor-indol, 1 ydobutylmethyl-2-aminomethyl-    -3-phenyl-5-chlor-indol,   1 -Cvcloprnpylmethyl-2-aminomethyl    -3-phenyl-5-brom-indol und   1 -Cyclopropylmethyl-2-amino-      methyl-3-phenyl-5-fluor-indol.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der Formel: EMI7.1 in welcher R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh- lenstoffatomen oder eine Cydoalkylmethylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und R3 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI7.2 in welcher R3 und R2 obige Bedeutung besitzen, W Sauerstoff oder Schwefel und Y Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, reduziert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Reduktion elektrolytisch, mit einem Alkalimetall in einem Alkohol, durch katalytische Hydrierung oder vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid durchführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verfahrensprodukte durch Umsetzung mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in das entsprechende Salz überführt.
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