Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von I -Acyl-5-phenyl- I H-l ,S-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)- -dionen der Formel I
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worin
R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Halogenmethylrest, den Cyclohexylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, die Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe ein- oder zweifach substituierten Phenylrest, den Benzylrest oder den Styrylrest;
R2 Wasserstoff, ein Halogenatom, die Trifluormethyloder Nitrogruppe und
R3 ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Phenyl- N-(2-aminophenyl)-malonsäurealkylesteramid der Formel II
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worin
R einen niederen Alkylrest bedeutet mit einem Acylhalogenid der Formel III
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worin
Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, das erhaltene Malonsäureesteramid der Formel IV
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verseift und die erhaltene freie Säure der Formel V
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mit ringschliessenden Mitteln behandelt.
In den vorstehenden Formeln II und IV bedeutet R vorzugsweise den Äthylrest.
Die Umsetzung des N-Phenyl-N-(2-aminophenyl)-malonsäureesteramids der Formel II mit dem Acylhalogenid der Formel III kann in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan oder Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, z.B. Pyridin, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Überraschenderweise tritt bei dieser Umsetzung kein Ringschluss zu dem entsprechenden Imidazol ein, wie es aufgrund der vorhandenen Literatur zu erwarten gewesen wäre (vgl. L. Wolff, Annalen Bd. 394, S. 59 (1912); dort entsteht bei der Erwärmung von Benzoyl-o-amidodiphenylamin mit Salzsäure Diphenylbenzimidazol).
Durch schonende Verseifung von Verbindungen der Formel IV, z.B. mittels verdünnter alkoholisch-wässriger Lauge, erhält man nach dem Ansäurern die entsprechenden N-Phe nyl-N-(2-acylaminophenyl)-malonsäureamid der Formel V.
Diese Säuren, die meist als öle anfallen, können aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und ohne vorherige Reinigung mit dem Ringschluss mit einem Thionyl- oder Phosphorhalogenid unterworfen werden. Der Ringschluss vollzieht sich dabei vorzugsweise in Lösungsmitteln, wie Benzol, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, unter Erhitzen.
Es hat sich herausgestellt, dass das erfindungsgemässe Verfahren gegenüber der aus der belgischen Patentschrift Nr. 732 310 bekannten Acylierung der entsprechend substituierten 1H-1,5-Benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dione erhebliche Vorteile bietet.
Bei der bekannten Acylierungsreaktion verbleiben im Reaktionsgemisch wechselnde Mengen an Ausgangsmaterial, das sich vom Endprodukt nur schwer, teilweise unter Durchführung aufwendiger Reinigungsmethoden, trennen lässt.
Demgegenüber findet bei der erfindungsgemässen Ring- schlussreaktion unter Bildung der Verbindung der Formel I keine Entacylierung statt. Darüber hinaus erbringt das erfindungsgemässe Verfahren eine wesentliche Einsparung an Materialkosten, da die Acylgruppe bereits im leicht herzustellenden Ausgangsstoff vorhanden ist und die Ausbeuteminderung, die bei der nachträglichen Acylierung in Kauf genommen werden muss, entfällt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel It werden beispielsweise durch Umsetzung eines N-Phenyl-N-(2-nitrophe- nyl)-amins mit einem Malonsäurealkylesterhalogenid und anschliessender Reduktion der Nitrogruppe erhalten.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die folgenden Verbindungen der Formel I aus den in Klammern angegebenen Zwischenprodukten erhalten werden: 7-Chlor-1-formyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H) -dion (aus N-Phenyl-N-(2-formylamino-5-chlorphenyl)-malon säureäthylesteramid) 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H) -dion (aus N-Phenyl-N-(2-acetylamino-5-chlorphenyl)-malon säureäthylesteramid) 7-Chlro-5-phenyl-1-trifluoracetyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4 -(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-(2-trifluoracetylamino-5 -chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-5-phenyl-1-propionyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4 -(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-(2-propionylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-1-isobutyryl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4 -(3H,5H)-dion (aus
N-Phenyl-N-(2-isobutyrylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-l-cyclohexylcarbonyl-5-phenyl-lH-1,5-benzodiazepin- -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-(2-cyclohexylcarbonylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid) 1-Benzoyl-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H) -dion (aus N-Phenyl-N-(2-benzoylamino-5-chlorphenyl) -malonsäthylesteramid) 1-Benzoyl-7-brom-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H) -dion (aus N-Phenyl-N-(2-benzoylamino-5-bromphenyl) -malonsäureäthylesteramid) 1-Benzoyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-(2-benzoylamino-5-trifluormethylphenyl)-malonsäthylesteramid) 7-Chlor-5-phenyl- 1 -phenylacetyl- 1 H-1 ,5-benzodiazepin-2,4- -(3H,5H)-dion (aus
N-Phneyl-N-(2-phenylacetylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-1-cinnamyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion (aus N-Phenyl-N-(2-cinnamylamino-5-chlorphenyl) -malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-1-(o-chlorbenzoyl)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-[2-(o-chlorbenzoylamino) -5-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor- 1 -(o-methylbenzoyl)-S-phenyl-lH-1,5-benzodiazepin- -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-[2-(o-methylbenzoylamino)-5-chlorphenyul]malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor- I -(p-methylbenzoyl)-S-phenyl-lH-l,S-benzodiazepin- -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-[2-(p-methylbenzoylamino)-5-chlorphenyl]=malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-1-(o-fluorbenzoyl)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,5H)-dion (aus
N-Phenyl-N-[2-(o-fluorbenzoylamino) -5-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-1-(p-nitrobenzoyl)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,SH)-dion (aus N-Phenyl-N-Z(p-nitrobenzoylamino)- -5-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor- 1 (o,p-dichlorbenzoyl)-5-phenyl- I H- 1,5-benzodiaze- pin-2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-[2-(o,p-dichlorbenzoyl- amino)-5-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-l-(m,p-dimethoxybenzoyl)-5-phenyl-lH-1,5-benzo- diazepin-2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-[2-(m,p-dimethoxybenzoylamino)-5-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramid) 1-Benzoyl-7-chlor-5-(o-bromphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-(o-Bromphenyl)-N-(2-benzoylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid)
1-Benzoyl-7-chlor-5-(o-nitrophenyl)-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-(o-Nitrophenyl)-N-(2-beizoylamino -5-chlorhenyl)-malonsäureäthylesteramid) 1-Benzoyl-7-chlro-5-(o-fluorphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-(o-Fluorphenyl)-N-(2-benzoylamino -5-chlorphenyl)-malons ureäthylesteramid) 1-Benzoyl-7-chlor-5-(o-trifluormethylphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion (aus N-(o-Trifluormethylphenyl) -N-(2-benzoyiamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid).
Die nach dem erfindungsgemässen neuen Verfahren erhältlichen Endprodukte der Formel I weisen starke psychosedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften bei teilweise ausserordentlich geringer Toxizität auf.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
1-Benzoyl-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin -(3H,5H)-diun a) 0,1 Mol = 33,2 g N-Phenyl-N-(2-amino-5-chlorphe- nyl)-malonsäureäthylesteramid vom Fp. 108-109 C werden in einem Gemisch aus 15 ml Methylenchlorid und 15 ml Pyridin gelöst. Innerhalb von 30 Minuten lässt man bei einer Temperatur von 20 C 15 ml Benzoylchlorid zutropfen und rührt noch 30 Minuten nach.
Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und mit reichlich Wasser ausgewaschen. Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand mit Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht.
Man erhält 35,1 g = 81 % d. Th. N-Phenyl-N-(2-benzoyl- amino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid vom Fp.
106-107 C.
b) 0,05 Mol = 21,8 g N-Phenyl-N-(2-benzoylamino-5- -chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid werden in 200 ml Alkohol gelöst und nach Zugabe von 40 ml 2 n Natronlauge 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Äthanols im Vakuum nimmt man den Rückstand in Wasser auf, schüttelt mit Methylenchlorid die unverseifbaren Anteile aus und fällt mit verdünnter Salzsäure die Carbonsäure aus. Sie wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, getrocknet und das Lösungsmittel veroampit. Man erhält: 18,2 g = 90% d. Th. N-Phenyl-N-(2-benzoylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureamid vom Fp. (aus Äther/Petroläther): 143-í45 C (Zers.).
Die Säure wird in 300 ml Chloroform gelöst bzw. suspendiert und 5 ml reines Thionylchlorid zugegeben. Man erwärmt 1 bis 2 Stunden auf 40 C, wobei die Säure völlig in Lösung geht Man dampft das Lösungsmittel ab, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und Bicarbonatlösung, trocknet, dampft ein und kristallisiert aus Aceton.
Ausbeute: 10 g = 57% d. Th der Titelverbindung vom Fp. 215- 2160C.
Beispiel 2
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Benzoyl-7-brom-5-phenyl-1H-1,5-benzodiaze- pin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 200-201 0C durch Umsetzung von l-Benzoylamino-5-bromdiphenylamin mit Malonsäure äthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des ge bildeter N-Phenyl-N-(2-benzoylamino-5-bromphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 97-990C erhaltenen Säure.
Beispiel 3
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-1-cyclohexylcarbonyl-5-phenyl-1H-1,5- -benzodiazepin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 157-1590C durch Umsetzung von l-Cyclohexylcarbonylamino-5-chlor-diphe- nylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-cyclohexylcarbonylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 1 16-1l80C erhaltenen Säure.
Beispiel 4
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-l -cinnamyl-5-phenyl- 1H-1,5-benzo- diazepin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 205-2060C durch Umsetzung von 1-Cinnamylamino-5-chlor-diphenylamia mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-cinnamylamino-5-chlorphenJ -malonsäureäthylesteramids vom Fp. 214-216 C erhaltenen Säure.
Beispiel 5
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-5-phenyl-1-propionyl-1H-1,5-benzo- diazepin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 194-196 C durch Umsetzung von l-Propionylamino-5-chlor-diphenylamin mit Malon säureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-propionylamino-5-chtorphen -malonsäureäthylestersnids vom Fp. 110-112 C erhaltenen Säure.
Beispiel 6
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Benzoyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-1H-1,5- -benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 176-178 C durch Umsetzung von 1-Benzoylamino-5-trifluormethyl-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-benzoylamino -5-trifluormethylphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp.
108-1 100C erhaltenen Säure.
Beispiel 7
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-5-phenyl-1-phenylacetyl-1H-1.5-benzo- diazepin-2,4(3H,5H)-dion vom Fp. 127-1290C durch Umsetzung von l-Phenylacetylamino-S-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-phenylacetylamino-5- -chlorphenyl)-malonsäuteäthylesteramids vom Fp. 119-121 0C erhaltenen Säure.
Beispiel 8
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das I-Chlor-l -(m.pdimethoxybenzoyI)-5-phenyl-1H-l .5- -benzodiazepin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 13e1370C durch Umsetzung von 1-(m,p-Dimethoxybenzoyl)-amino-5-chlor -diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-12- -(m,p-dimethoxybenzoylamino)-S-chlorphenyl]-malonsäure- äthylesteramids vom Fp. 146-1480C erhaltenen Säure.
Beispiel 9
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-1-(p-nitrobenzoyl)-5-phenyl-1H-1,5- -benzodiazepin-2,(31t,5H)-dion vom Fp. 216-2180C durch Umsetzung von 1-p-Nitrobenzoylamino-5-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-t2-(p-nitrobenzoylami- no)-5-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 1621640C erhaltenen Säure.
Beispiel 10
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiaze- pin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 201-2030C durch Umsetzung von l-Acetylamino-5-chlor-diphenylamin mit Malonsäure äthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebideten N-Phenyl-N-(2-acetylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 120-122 C erhaltenen Säure.
Beispiel 11
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Benzoyl-5-(o-bromphenyl)-7-chlor-1H-1,5- -benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 216-2200C durch Umsetzung von 1-Benzoylamino-5-chlor-2'-brom-diphenyl- amin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-(2-Bromphenyl)-N-(2 -benzoylamino- 5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 102-1030C erhaltenen Säure.
Beispiel 12
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Benzoyl-7-chlor-S-(o-trifluormethylphenyl)- -1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 1 650C durch Umsetzung von 1-Benzoylamino-5-chlor-2'-trifluor- methyl-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-(2-Trifluor methylphenyl)-N- (2-benzoylamino-5-chlorphenyl)-malon- säureäthylesteramids vom Fp. 146-1470C erhaltenen Säure.
Beispiel 13
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Benzoyl-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-1H-1,5- -benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion vom Fp. 105-107 C durch Umsetzung von 1-Benzoylamino-5-chlor-2'-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-(o-Chlorphenyl)-N-(2-benzoylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids (o1) erhaltenen Säure.
Beispiel 14
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das l-Benzoyl-7-chlor-5-(o-fluorphenyl)-lH-1,5-benzo- deazepin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 140-141 0C durch Umsetzung von 1-Benzoylamino-5-chlro-2'-fluor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschlues der durch Verseifen des gebildeten N-(o-Fluorphenyl)-N-(2-benzoyl- amino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp.
110-1110C erhaltenen Säure.
Beispiel 15
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-1-formyl-5-phenyl-lH-1,5-benzodiazepin- -2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 210-211 C durch Umsetzung von 1-Formylamino-5-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-formylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids (ö1) erhaltenen Säure.
Beispiel 16
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-5-phenyl-1-t5rifluoracetyl-1H-1,5-benzo- diazepin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 173-175"C durch Umsetzung von 1 -Trifluoracetylamino-5-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-trifluoracetylamino-5 -chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 82-83"C erhaltenen Säure.
Beispiel 17
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlro-1-isobutyryl-5-phenyl-1H-1,5-benzo- diazepin.2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 116-118"C durch Umsetzung von 1 -Isobutyrylamino-5-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N- (2-isobutyrylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 100-101"C erhaltenen Säure.
Beispiel 18
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlro-1-(o-methylbenzoyl-5-phenyl-1H-1,5 -benzodiazepin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 197-2000C durch Umsetzung von l-(o-Methylbenzoyl)-amino-S-chlor-diphenyl- amin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-[2-(o-methylbenzoylamino)-S-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 96-970C erhaltenen Säure.
Beispiel 19
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-1-(o-chlorbenzoyl)-5-phenyl-1H-1,5- -benzodiazepin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 222-2240C durch Umsetzung von 1-(o-Chlorbenzoyl)-amino-5-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-[2-(o-chlorben zoylamino)-5-chlorphenyU-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 120-1220C erhaltenen Säure.
Beispiel 20
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Benzoyl-7-chlor-5-(o-nitrophenyl)-1H-1,5- -benzodiazepin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 1920C durch Umsetzung von l-Benzoylamino-5-chlor-2'-nitro-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen gebildeten N-(o-Nitrophenyl)-N-(2-benzoylamino -5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 1421460C erhaltenen Säure.