Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von I -Acyl-5-phenyl- I H-l ,S-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)- -dionen der Formel I
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worin
R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Halogenmethylrest, den Cyclohexylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, die Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe ein- oder zweifach substituierten Phenylrest, den Benzylrest oder den Styrylrest;
R2 Wasserstoff, ein Halogenatom, die Trifluormethyloder Nitrogruppe und
R3 ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Phenyl- N-(2-aminophenyl)-malonsäurealkylesteramid der Formel II
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worin
R einen niederen Alkylrest bedeutet mit einem Acylhalogenid der Formel III
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worin
Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, das erhaltene Malonsäureesteramid der Formel IV
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verseift und die erhaltene freie Säure der Formel V
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mit ringschliessenden Mitteln behandelt.
In den vorstehenden Formeln II und IV bedeutet R vorzugsweise den Äthylrest.
Die Umsetzung des N-Phenyl-N-(2-aminophenyl)-malonsäureesteramids der Formel II mit dem Acylhalogenid der Formel III kann in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan oder Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, z.B. Pyridin, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Überraschenderweise tritt bei dieser Umsetzung kein Ringschluss zu dem entsprechenden Imidazol ein, wie es aufgrund der vorhandenen Literatur zu erwarten gewesen wäre (vgl. L. Wolff, Annalen Bd. 394, S. 59 (1912); dort entsteht bei der Erwärmung von Benzoyl-o-amidodiphenylamin mit Salzsäure Diphenylbenzimidazol).
Durch schonende Verseifung von Verbindungen der Formel IV, z.B. mittels verdünnter alkoholisch-wässriger Lauge, erhält man nach dem Ansäurern die entsprechenden N-Phe nyl-N-(2-acylaminophenyl)-malonsäureamid der Formel V.
Diese Säuren, die meist als öle anfallen, können aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und ohne vorherige Reinigung mit dem Ringschluss mit einem Thionyl- oder Phosphorhalogenid unterworfen werden. Der Ringschluss vollzieht sich dabei vorzugsweise in Lösungsmitteln, wie Benzol, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, unter Erhitzen.
Es hat sich herausgestellt, dass das erfindungsgemässe Verfahren gegenüber der aus der belgischen Patentschrift Nr. 732 310 bekannten Acylierung der entsprechend substituierten 1H-1,5-Benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dione erhebliche Vorteile bietet.
Bei der bekannten Acylierungsreaktion verbleiben im Reaktionsgemisch wechselnde Mengen an Ausgangsmaterial, das sich vom Endprodukt nur schwer, teilweise unter Durchführung aufwendiger Reinigungsmethoden, trennen lässt.
Demgegenüber findet bei der erfindungsgemässen Ring- schlussreaktion unter Bildung der Verbindung der Formel I keine Entacylierung statt. Darüber hinaus erbringt das erfindungsgemässe Verfahren eine wesentliche Einsparung an Materialkosten, da die Acylgruppe bereits im leicht herzustellenden Ausgangsstoff vorhanden ist und die Ausbeuteminderung, die bei der nachträglichen Acylierung in Kauf genommen werden muss, entfällt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel It werden beispielsweise durch Umsetzung eines N-Phenyl-N-(2-nitrophe- nyl)-amins mit einem Malonsäurealkylesterhalogenid und anschliessender Reduktion der Nitrogruppe erhalten.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die folgenden Verbindungen der Formel I aus den in Klammern angegebenen Zwischenprodukten erhalten werden: 7-Chlor-1-formyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H) -dion (aus N-Phenyl-N-(2-formylamino-5-chlorphenyl)-malon säureäthylesteramid) 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H) -dion (aus N-Phenyl-N-(2-acetylamino-5-chlorphenyl)-malon säureäthylesteramid) 7-Chlro-5-phenyl-1-trifluoracetyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4 -(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-(2-trifluoracetylamino-5 -chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-5-phenyl-1-propionyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4 -(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-(2-propionylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-1-isobutyryl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4 -(3H,5H)-dion (aus
N-Phenyl-N-(2-isobutyrylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-l-cyclohexylcarbonyl-5-phenyl-lH-1,5-benzodiazepin- -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-(2-cyclohexylcarbonylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid) 1-Benzoyl-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H) -dion (aus N-Phenyl-N-(2-benzoylamino-5-chlorphenyl) -malonsäthylesteramid) 1-Benzoyl-7-brom-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H) -dion (aus N-Phenyl-N-(2-benzoylamino-5-bromphenyl) -malonsäureäthylesteramid) 1-Benzoyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-(2-benzoylamino-5-trifluormethylphenyl)-malonsäthylesteramid) 7-Chlor-5-phenyl- 1 -phenylacetyl- 1 H-1 ,5-benzodiazepin-2,4- -(3H,5H)-dion (aus
N-Phneyl-N-(2-phenylacetylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-1-cinnamyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion (aus N-Phenyl-N-(2-cinnamylamino-5-chlorphenyl) -malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-1-(o-chlorbenzoyl)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-[2-(o-chlorbenzoylamino) -5-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor- 1 -(o-methylbenzoyl)-S-phenyl-lH-1,5-benzodiazepin- -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-[2-(o-methylbenzoylamino)-5-chlorphenyul]malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor- I -(p-methylbenzoyl)-S-phenyl-lH-l,S-benzodiazepin- -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-[2-(p-methylbenzoylamino)-5-chlorphenyl]=malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-1-(o-fluorbenzoyl)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,5H)-dion (aus
N-Phenyl-N-[2-(o-fluorbenzoylamino) -5-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-1-(p-nitrobenzoyl)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,SH)-dion (aus N-Phenyl-N-Z(p-nitrobenzoylamino)- -5-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor- 1 (o,p-dichlorbenzoyl)-5-phenyl- I H- 1,5-benzodiaze- pin-2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-[2-(o,p-dichlorbenzoyl- amino)-5-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramid) 7-Chlor-l-(m,p-dimethoxybenzoyl)-5-phenyl-lH-1,5-benzo- diazepin-2,4-(3H,5H)-dion (aus N-Phenyl-N-[2-(m,p-dimethoxybenzoylamino)-5-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramid) 1-Benzoyl-7-chlor-5-(o-bromphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-(o-Bromphenyl)-N-(2-benzoylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid)
1-Benzoyl-7-chlor-5-(o-nitrophenyl)-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-(o-Nitrophenyl)-N-(2-beizoylamino -5-chlorhenyl)-malonsäureäthylesteramid) 1-Benzoyl-7-chlro-5-(o-fluorphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin -2,4-(3H,5H)-dion (aus N-(o-Fluorphenyl)-N-(2-benzoylamino -5-chlorphenyl)-malons ureäthylesteramid) 1-Benzoyl-7-chlor-5-(o-trifluormethylphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion (aus N-(o-Trifluormethylphenyl) -N-(2-benzoyiamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid).
Die nach dem erfindungsgemässen neuen Verfahren erhältlichen Endprodukte der Formel I weisen starke psychosedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften bei teilweise ausserordentlich geringer Toxizität auf.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
1-Benzoyl-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin -(3H,5H)-diun a) 0,1 Mol = 33,2 g N-Phenyl-N-(2-amino-5-chlorphe- nyl)-malonsäureäthylesteramid vom Fp. 108-109 C werden in einem Gemisch aus 15 ml Methylenchlorid und 15 ml Pyridin gelöst. Innerhalb von 30 Minuten lässt man bei einer Temperatur von 20 C 15 ml Benzoylchlorid zutropfen und rührt noch 30 Minuten nach.
Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und mit reichlich Wasser ausgewaschen. Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand mit Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht.
Man erhält 35,1 g = 81 % d. Th. N-Phenyl-N-(2-benzoyl- amino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid vom Fp.
106-107 C.
b) 0,05 Mol = 21,8 g N-Phenyl-N-(2-benzoylamino-5- -chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid werden in 200 ml Alkohol gelöst und nach Zugabe von 40 ml 2 n Natronlauge 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Äthanols im Vakuum nimmt man den Rückstand in Wasser auf, schüttelt mit Methylenchlorid die unverseifbaren Anteile aus und fällt mit verdünnter Salzsäure die Carbonsäure aus. Sie wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, getrocknet und das Lösungsmittel veroampit. Man erhält: 18,2 g = 90% d. Th. N-Phenyl-N-(2-benzoylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureamid vom Fp. (aus Äther/Petroläther): 143-í45 C (Zers.).
Die Säure wird in 300 ml Chloroform gelöst bzw. suspendiert und 5 ml reines Thionylchlorid zugegeben. Man erwärmt 1 bis 2 Stunden auf 40 C, wobei die Säure völlig in Lösung geht Man dampft das Lösungsmittel ab, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und Bicarbonatlösung, trocknet, dampft ein und kristallisiert aus Aceton.
Ausbeute: 10 g = 57% d. Th der Titelverbindung vom Fp. 215- 2160C.
Beispiel 2
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Benzoyl-7-brom-5-phenyl-1H-1,5-benzodiaze- pin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 200-201 0C durch Umsetzung von l-Benzoylamino-5-bromdiphenylamin mit Malonsäure äthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des ge bildeter N-Phenyl-N-(2-benzoylamino-5-bromphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 97-990C erhaltenen Säure.
Beispiel 3
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-1-cyclohexylcarbonyl-5-phenyl-1H-1,5- -benzodiazepin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 157-1590C durch Umsetzung von l-Cyclohexylcarbonylamino-5-chlor-diphe- nylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-cyclohexylcarbonylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 1 16-1l80C erhaltenen Säure.
Beispiel 4
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-l -cinnamyl-5-phenyl- 1H-1,5-benzo- diazepin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 205-2060C durch Umsetzung von 1-Cinnamylamino-5-chlor-diphenylamia mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-cinnamylamino-5-chlorphenJ -malonsäureäthylesteramids vom Fp. 214-216 C erhaltenen Säure.
Beispiel 5
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-5-phenyl-1-propionyl-1H-1,5-benzo- diazepin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 194-196 C durch Umsetzung von l-Propionylamino-5-chlor-diphenylamin mit Malon säureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-propionylamino-5-chtorphen -malonsäureäthylestersnids vom Fp. 110-112 C erhaltenen Säure.
Beispiel 6
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Benzoyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-1H-1,5- -benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 176-178 C durch Umsetzung von 1-Benzoylamino-5-trifluormethyl-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-benzoylamino -5-trifluormethylphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp.
108-1 100C erhaltenen Säure.
Beispiel 7
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-5-phenyl-1-phenylacetyl-1H-1.5-benzo- diazepin-2,4(3H,5H)-dion vom Fp. 127-1290C durch Umsetzung von l-Phenylacetylamino-S-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-phenylacetylamino-5- -chlorphenyl)-malonsäuteäthylesteramids vom Fp. 119-121 0C erhaltenen Säure.
Beispiel 8
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das I-Chlor-l -(m.pdimethoxybenzoyI)-5-phenyl-1H-l .5- -benzodiazepin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 13e1370C durch Umsetzung von 1-(m,p-Dimethoxybenzoyl)-amino-5-chlor -diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-12- -(m,p-dimethoxybenzoylamino)-S-chlorphenyl]-malonsäure- äthylesteramids vom Fp. 146-1480C erhaltenen Säure.
Beispiel 9
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-1-(p-nitrobenzoyl)-5-phenyl-1H-1,5- -benzodiazepin-2,(31t,5H)-dion vom Fp. 216-2180C durch Umsetzung von 1-p-Nitrobenzoylamino-5-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-t2-(p-nitrobenzoylami- no)-5-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 1621640C erhaltenen Säure.
Beispiel 10
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiaze- pin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 201-2030C durch Umsetzung von l-Acetylamino-5-chlor-diphenylamin mit Malonsäure äthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebideten N-Phenyl-N-(2-acetylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 120-122 C erhaltenen Säure.
Beispiel 11
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Benzoyl-5-(o-bromphenyl)-7-chlor-1H-1,5- -benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 216-2200C durch Umsetzung von 1-Benzoylamino-5-chlor-2'-brom-diphenyl- amin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-(2-Bromphenyl)-N-(2 -benzoylamino- 5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 102-1030C erhaltenen Säure.
Beispiel 12
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Benzoyl-7-chlor-S-(o-trifluormethylphenyl)- -1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 1 650C durch Umsetzung von 1-Benzoylamino-5-chlor-2'-trifluor- methyl-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-(2-Trifluor methylphenyl)-N- (2-benzoylamino-5-chlorphenyl)-malon- säureäthylesteramids vom Fp. 146-1470C erhaltenen Säure.
Beispiel 13
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Benzoyl-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-1H-1,5- -benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion vom Fp. 105-107 C durch Umsetzung von 1-Benzoylamino-5-chlor-2'-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-(o-Chlorphenyl)-N-(2-benzoylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids (o1) erhaltenen Säure.
Beispiel 14
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das l-Benzoyl-7-chlor-5-(o-fluorphenyl)-lH-1,5-benzo- deazepin-2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 140-141 0C durch Umsetzung von 1-Benzoylamino-5-chlro-2'-fluor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschlues der durch Verseifen des gebildeten N-(o-Fluorphenyl)-N-(2-benzoyl- amino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp.
110-1110C erhaltenen Säure.
Beispiel 15
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-1-formyl-5-phenyl-lH-1,5-benzodiazepin- -2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 210-211 C durch Umsetzung von 1-Formylamino-5-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-formylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids (ö1) erhaltenen Säure.
Beispiel 16
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-5-phenyl-1-t5rifluoracetyl-1H-1,5-benzo- diazepin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 173-175"C durch Umsetzung von 1 -Trifluoracetylamino-5-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-(2-trifluoracetylamino-5 -chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 82-83"C erhaltenen Säure.
Beispiel 17
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlro-1-isobutyryl-5-phenyl-1H-1,5-benzo- diazepin.2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 116-118"C durch Umsetzung von 1 -Isobutyrylamino-5-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N- (2-isobutyrylamino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 100-101"C erhaltenen Säure.
Beispiel 18
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlro-1-(o-methylbenzoyl-5-phenyl-1H-1,5 -benzodiazepin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 197-2000C durch Umsetzung von l-(o-Methylbenzoyl)-amino-S-chlor-diphenyl- amin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-[2-(o-methylbenzoylamino)-S-chlorphenyl]-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 96-970C erhaltenen Säure.
Beispiel 19
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 7-Chlor-1-(o-chlorbenzoyl)-5-phenyl-1H-1,5- -benzodiazepin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 222-2240C durch Umsetzung von 1-(o-Chlorbenzoyl)-amino-5-chlor-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen des gebildeten N-Phenyl-N-[2-(o-chlorben zoylamino)-5-chlorphenyU-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 120-1220C erhaltenen Säure.
Beispiel 20
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Benzoyl-7-chlor-5-(o-nitrophenyl)-1H-1,5- -benzodiazepin-2,4-(3H,SH)-dion vom Fp. 1920C durch Umsetzung von l-Benzoylamino-5-chlor-2'-nitro-diphenylamin mit Malonsäureäthylesterchlorid und Ringschluss der durch Verseifen gebildeten N-(o-Nitrophenyl)-N-(2-benzoylamino -5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramids vom Fp. 1421460C erhaltenen Säure.
The invention relates to a new process for the preparation of I-acyl-5-phenyl-I H-l, S-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) - -diones of the formula I.
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wherein
R1 is hydrogen, an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, a halomethyl radical, the cyclohexyl radical, a phenyl radical which is optionally mono- or disubstituted by a halogen atom, the methyl, methoxy or nitro group, the benzyl radical or the styryl radical;
R2 is hydrogen, a halogen atom, the trifluoromethyl or nitro group and
R3 represents a halogen atom or the trifluoromethyl group.
The process according to the invention is characterized in that an N-phenyl-N- (2-aminophenyl) -malonic acid alkyl ester amide of the formula II
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wherein
R denotes a lower alkyl radical with an acyl halide of the formula III
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wherein
Hal means a halogen atom, converts the resulting malonic ester amide of the formula IV
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saponified and the free acid of the formula V obtained
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treated with ring-closing agents.
In the above formulas II and IV, R preferably denotes the ethyl radical.
The reaction of the N-phenyl-N- (2-aminophenyl) malonic acid ester amide of the formula II with the acyl halide of the formula III can be carried out in the presence of a solvent such as chloroform, methylene chloride, dioxane or benzene, optionally with the addition of an inorganic or organic base, e.g. Pyridine, at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent used.
Surprisingly, no ring closure to the corresponding imidazole occurs in this reaction, as would have been expected on the basis of the existing literature (cf. L. Wolff, Annalen, vol. 394, p. 59 (1912); there, when benzoyl- o-amidodiphenylamine with hydrochloric acid diphenylbenzimidazole).
By gentle saponification of compounds of formula IV, e.g. using dilute alcoholic-aqueous lye, the corresponding N-phenyl-N- (2-acylaminophenyl) malonic acid amide of the formula V is obtained after acidification.
These acids, which are mostly obtained as oils, can be separated from the reaction mixture and subjected to ring closure with a thionyl or phosphorus halide without prior purification. The ring closure preferably takes place in solvents such as benzene, chloroform, methylene chloride or tetrahydrofuran, with heating.
It has been found that the process according to the invention offers considerable advantages over the acylation of the correspondingly substituted 1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -diones known from Belgian patent specification No. 732 310.
In the case of the known acylation reaction, varying amounts of starting material remain in the reaction mixture, which can only be separated from the end product with difficulty, sometimes by carrying out complex purification methods.
In contrast, in the ring closure reaction according to the invention with formation of the compound of the formula I, no deacylation takes place. In addition, the process according to the invention brings about a substantial saving in material costs, since the acyl group is already present in the starting material, which is easy to prepare, and the reduction in yield that has to be accepted in the subsequent acylation is eliminated.
The starting compounds of the formula It are obtained, for example, by reacting an N-phenyl-N- (2-nitrophenyl) amine with an alkyl malonic ester halide and then reducing the nitro group.
According to the process according to the invention, the following compounds of the formula I can be obtained from the intermediates indicated in brackets: 7-chloro-1-formyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) - dione (from N-phenyl-N- (2-formylamino-5-chlorophenyl) -malonic acid ethyl ester amide) 1-acetyl-7-chloro-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H ) -dione (from N-phenyl-N- (2-acetylamino-5-chlorophenyl) -malonic acid ethyl ester amide) 7-chloro-5-phenyl-1-trifluoroacetyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4 - (3H , 5H) -dione (from N-phenyl-N- (2-trifluoroacetylamino-5-chlorophenyl) -malonic acid ethyl ester amide) 7-chloro-5-phenyl-1-propionyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4 - ( 3H, 5H) -dione (from N-phenyl-N- (2-propionylamino-5-chlorophenyl) -malonic acid ethyl ester amide) 7-chloro-1-isobutyryl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4 - (3H, 5H) -dione (from
N-Phenyl-N- (2-isobutyrylamino-5-chlorophenyl) -malonic acid ethyl ester-amide) 7-chloro-1-cyclohexylcarbonyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -dione (from N-phenyl-N- (2-cyclohexylcarbonylamino-5-chlorophenyl) malonic acid ethyl ester amide) 1-benzoyl-7-chloro-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) - dione (from N-phenyl-N- (2-benzoylamino-5-chlorophenyl) -malonic ethyl ester amide) 1-benzoyl-7-bromo-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -dione (from N-phenyl-N- (2-benzoylamino-5-bromophenyl) malonic acid ethyl ester amide) 1-benzoyl-5-phenyl-7-trifluoromethyl-1H-1,5-benzodiazepine -2,4- (3H, 5H ) -dione (from N-phenyl-N- (2-benzoylamino-5-trifluoromethylphenyl) -malonsäthylesteramid) 7-chloro-5-phenyl- 1 -phenylacetyl- 1 H-1, 5-benzodiazepine-2,4- - ( 3H, 5H) -dione (from
N-Phneyl-N- (2-phenylacetylamino-5-chlorophenyl) malonic acid ethyl ester amide) 7-chloro-1-cinnamyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -dione ( from N-phenyl-N- (2-cinnamylamino-5-chlorophenyl) malonic acid ethyl ester amide) 7-chloro-1- (o-chlorobenzoyl) -5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine -2,4- (3H, 5H) -dione (from N-phenyl-N- [2- (o-chlorobenzoylamino) -5-chlorophenyl] -malonic acid ethyl ester amide) 7-chloro-1 - (o-methylbenzoyl) -S-phenyl-lH-1,5- benzodiazepine -2,4- (3H, 5H) -dione (from N-phenyl-N- [2- (o-methylbenzoylamino) -5-chlorophenyul] malonic acid ethyl ester-amide) 7-chloro-I - (p-methylbenzoyl) -S -phenyl-lH-l, S-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -dione (from N-phenyl-N- [2- (p-methylbenzoylamino) -5-chlorophenyl] = malonic acid ethyl ester amide) 7-chloro -1- (o-fluorobenzoyl) -5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine -2,4- (3H, 5H) -dione (from
N-phenyl-N- [2- (o-fluorobenzoylamino) -5-chlorophenyl] -malonic acid ethyl ester amide) 7-chloro-1- (p-nitrobenzoyl) -5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine -2,4- (3H, SH) -dione (from N-phenyl-NZ (p-nitrobenzoylamino) -5-chlorophenyl] -malonic acid ethyl ester amide) 7-chloro-1 (o, p-dichlorobenzoyl) -5-phenyl-I H-1, 5-benzodiaze-pin-2,4- (3H, 5H) -dione (from N-phenyl-N- [2- (o, p-dichlorobenzoyl-amino) -5-chlorophenyl] -malonic acid ethyl ester-amide) 7-chloro-1 - (m, p-dimethoxybenzoyl) -5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -dione (from N-phenyl-N- [2- (m, p- dimethoxybenzoylamino) -5-chlorophenyl] malonic acid ethyl ester amide) 1-benzoyl-7-chloro-5- (o-bromophenyl) -1H-1,5-benzodiazepine -2,4- (3H, 5H) -dione (from N- ( o-bromophenyl) -N- (2-benzoylamino-5-chlorophenyl) -malonic acid ethyl ester amide)
1-Benzoyl-7-chloro-5- (o-nitrophenyl) -1H-1,5-benzodiazepine -2,4- (3H, 5H) -dione (from N- (o-nitrophenyl) -N- (2- bezoylamino -5-chlorhenyl) malonic acid ethyl ester amide) 1-benzoyl-7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -1H-1,5-benzodiazepine -2,4- (3H, 5H) -dione (from N- (o -Fluorophenyl) -N- (2-benzoylamino -5-chlorophenyl) -malons ureäthylesteramid) 1-benzoyl-7-chloro-5- (o-trifluoromethylphenyl) -1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -dione (from N- (o-trifluoromethylphenyl) -N- (2-benzoyiamino-5-chlorophenyl) -malonic acid ethyl ester amide).
The end products of the formula I obtainable by the novel process according to the invention have strong psychosedative, muscle-relaxing and anticonvulsant properties with, in some cases, extremely low toxicity.
The following examples serve to illustrate the invention.
example 1
1-Benzoyl-7-chloro-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine - (3H, 5H) -diun a) 0.1 mol = 33.2 g of N-phenyl-N- (2-amino-5 -chlorphenyl) -malonsäureäthylesteramid with melting point 108-109 C are dissolved in a mixture of 15 ml of methylene chloride and 15 ml of pyridine. 15 ml of benzoyl chloride are added dropwise at a temperature of 20 ° C. in the course of 30 minutes and the mixture is stirred for a further 30 minutes.
The reaction mixture is diluted with 50 ml of methylene chloride and washed with plenty of water. The dried methylene chloride phase is evaporated and the residue is crystallized with diisopropyl ether.
35.1 g = 81% of theory are obtained. Th. N-Phenyl-N- (2-benzoyl-amino-5-chlorophenyl) -malonic acid ethyl ester amide of m.p.
106-107 C.
b) 0.05 mol = 21.8 g of N-phenyl-N- (2-benzoylamino-5-chlorophenyl) -malonic acid ethyl ester amide are dissolved in 200 ml of alcohol and, after the addition of 40 ml of 2N sodium hydroxide solution, refluxed for 15 minutes. After distilling off the ethanol in vacuo, the residue is taken up in water, the unsaponifiable components are shaken out with methylene chloride and the carboxylic acid is precipitated with dilute hydrochloric acid. It is filtered off with suction, dissolved in methylene chloride, dried and the solvent veroampit. The following is obtained: 18.2 g = 90% of theory. Th. N-Phenyl-N- (2-benzoylamino-5-chlorophenyl) -malonic acid amide of melting point (from ether / petroleum ether): 143 -45 ° C (decomp.).
The acid is dissolved or suspended in 300 ml of chloroform and 5 ml of pure thionyl chloride are added. The mixture is heated to 40 ° C. for 1 to 2 hours, the acid completely dissolving. The solvent is evaporated off, taken up in methylene chloride, washed with water and bicarbonate solution, dried, evaporated and crystallized from acetone.
Yield: 10 g = 57% of theory. Th of the title compound of m.p. 215-2160C.
Example 2
Analogously to the procedure described in Example 1, 1-benzoyl-7-bromo-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, SH) -dione with a melting point of 200-20 ° C. is obtained by reacting l-benzoylamino-5-bromodiphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the acid obtained by saponifying the N-phenyl-N- (2-benzoylamino-5-bromophenyl) malonic acid ethyl ester amide of melting point 97-990C.
Example 3
Analogously to the procedure described in Example 1, 7-chloro-1-cyclohexylcarbonyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, SH) -dione of melting point 157-1590C is obtained by reaction of 1-cyclohexylcarbonylamino-5-chloro-diphenylamine with ethyl malonate chloride and ring closure of the acid obtained by saponifying the N-phenyl-N- (2-cyclohexylcarbonylamino-5-chlorophenyl) malonic acid ethyl ester amide of melting point 1 16-118 ° C.
Example 4
The 7-chloro-1-cinnamyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -dione of melting point 205-2060C is obtained analogously to the procedure described in Example 1 Reaction of 1-cinnamylamino-5-chloro-diphenylamia with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the acid obtained by saponifying the N-phenyl-N- (2-cinnamylamino-5-chlorophen / malonic acid ethyl ester amide of melting point 214-216 ° C.).
Example 5
Analogously to the procedure described in Example 1, 7-chloro-5-phenyl-1-propionyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -dione of melting point 194-196 ° C. is obtained by reacting l-propionylamino-5-chloro-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the acid obtained by saponifying the N-phenyl-N- (2-propionylamino-5-chlorophen-malonic acid ethyl ester of melting point 110-112 ° C.).
Example 6
Analogously to the procedure described in Example 1, 1-benzoyl-5-phenyl-7-trifluoromethyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -dione of melting point 176-178 ° C. is obtained Implementation of 1-benzoylamino-5-trifluoromethyl-diphenylamine with ethyl malonate chloride and ring closure of the ethyl ester amide formed by saponification of the N-phenyl-N- (2-benzoylamino -5-trifluoromethylphenyl) malonate of melting point.
108-1 100C acid obtained.
Example 7
Analogously to the procedure described in Example 1, 7-chloro-5-phenyl-1-phenylacetyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4 (3H, 5H) -dione of melting point 127-1290C is obtained by reacting l -Phenylacetylamino-S-chloro-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the acid obtained by saponifying the N-phenyl-N- (2-phenylacetylamino-5-chlorophenyl) malonic acid ethyl ester amide of melting point 119-121 ° C.
Example 8
Analogously to the procedure described in Example 1, 1-chloro-1- (m.pdimethoxybenzoyI) -5-phenyl-1H-1.5- benzodiazepine-2,4- (3H, SH) -dione of melting point 13e1370C is obtained by reacting 1- (m, p-dimethoxybenzoyl) -amino-5-chloro-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the N-phenyl-N-12- (m, p-dimethoxybenzoylamino) -S-chlorophenyl] -malonic acid ethyl ester amides of melting point 146-1480C acid obtained.
Example 9
Analogous to the procedure described in Example 1, 7-chloro-1- (p-nitrobenzoyl) -5-phenyl-1H-1,5- -benzodiazepine-2, (31t, 5H) -dione of melting point 216-2180C is obtained by reacting 1-p-nitrobenzoylamino-5-chloro-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the ethyl ester amide obtained by saponifying the N-phenyl-N-t2- (p-nitrobenzoylamino) -5-chlorophenyl] malonic acid ethyl ester amide of melting point 1621640C Acid.
Example 10
Analogously to the procedure described in Example 1, 1-acetyl-7-chloro-5-phenyl-1H-1,5-benzodiaze-pin-2,4- (3H, 5H) -dione of melting point 201-2030C is obtained Reaction of l-acetylamino-5-chloro-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the acid obtained by saponifying the N-phenyl-N- (2-acetylamino-5-chlorophenyl) malonic acid ethyl ester amide of melting point 120-122 ° C.
Example 11
Analogously to the procedure described in Example 1, 1-benzoyl-5- (o-bromophenyl) -7-chloro-1H-1,5- benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -dione of melting point 216 is obtained -2200C by reacting 1-benzoylamino-5-chloro-2'-bromo-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the N- (2-bromophenyl) -N- (2-benzoylamino- 5-chlorophenyl) - formed by saponification malonic acid ethyl ester amides of melting point 102-1030C acid obtained.
Example 12
Analogously to the procedure described in Example 1, 1-benzoyl-7-chloro-S- (o-trifluoromethylphenyl) -1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -dione of melting point 1 is obtained 650C by reacting 1-benzoylamino-5-chloro-2'-trifluoromethyl-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the N- (2-trifluoromethylphenyl) -N- (2-benzoylamino-5-chlorophenyl) - formed by saponification of the malonic acid ethyl ester amides of melting point 146-1470C acid.
Example 13
Analogously to the procedure described in Example 1, 1-benzoyl-7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1H-1,5- -benzodiazepine-2,4 (3H, 5H) -dione of melting point 105- is obtained 107 C by reacting 1-benzoylamino-5-chloro-2'-chloro-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the N- (o-chlorophenyl) -N- (2-benzoylamino-5-chlorophenyl) malonic acid ethyl ester amide ( o1) acid obtained.
Example 14
Analogously to the procedure described in Example 1, l-benzoyl-7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -lH-1,5-benzodeazepine-2,4- (3H, 5H) -dione of melting point. 140-141 0C by reacting 1-benzoylamino-5-chloro-2'-fluoro-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the N- (o-fluorophenyl) -N- (2-benzoylamino-5-chlorophenyl) formed by saponification ) -malonic acid ethyl ester amides of mp.
110-1110C obtained acid.
Example 15
The 7-chloro-1-formyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -dione of melting point 210-211 ° C. is obtained analogously to the procedure described in Example 1 Reaction of 1-formylamino-5-chloro-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the acid obtained by saponifying the N-phenyl-N- (2-formylamino-5-chlorophenyl) malonic acid ethyl ester amide (oil).
Example 16
The 7-chloro-5-phenyl-1-trifluoroacetyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, SH) -dione of melting point 173-175 "is obtained analogously to the procedure described in Example 1" C by reacting 1-trifluoroacetylamino-5-chloro-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the acid obtained by saponifying the N-phenyl-N- (2-trifluoroacetylamino-5-chlorophenyl) malonic acid ethyl ester amide of melting point 82-83 "C.
Example 17
Analogously to the procedure described in Example 1, 7-chloro-1-isobutyryl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine.2,4- (3H, 5H) -dione of melting point 116-118 "is obtained" C by reacting 1-isobutyrylamino-5-chloro-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the acid obtained by saponifying the N-phenyl-N- (2-isobutyrylamino-5-chlorophenyl) malonic acid ethyl ester amide of melting point 100-101 "C.
Example 18
7-Chlro-1- (o-methylbenzoyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, SH) -dione of melting point 197-2000C is obtained analogously to the procedure described in Example 1 by reacting l- (o-methylbenzoyl) -amino-S-chloro-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the ethyl ester amide formed by saponification of the N-phenyl-N- [2- (o-methylbenzoylamino) -S-chlorophenyl] malonic acid amide acid obtained at m.p. 96-970C.
Example 19
Analogously to the procedure described in Example 1, 7-chloro-1- (o-chlorobenzoyl) -5-phenyl-1H-1,5- -benzodiazepine-2,4- (3H, SH) -dione of melting point 222 is obtained -2240C by reacting 1- (o-chlorobenzoyl) -amino-5-chloro-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the N-phenyl-N- [2- (o-chlorobenzoylamino) -5-chlorophenyU-malonic acid ethyl ester amides acid obtained of m.p. 120-1220C.
Example 20
Analogously to the procedure described in Example 1, 1-benzoyl-7-chloro-5- (o-nitrophenyl) -1H-1,5- benzodiazepine-2,4- (3H, SH) -dione with a melting point of 1920C is obtained by reacting l-benzoylamino-5-chloro-2'-nitro-diphenylamine with malonic acid ethyl ester chloride and ring closure of the N- (o-nitrophenyl) -N- (2-benzoylamino -5-chlorophenyl) malonic acid ethyl ester amides of melting point 1421460C obtained acid.