CH579063A5 - - Google Patents

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CH579063A5
CH579063A5 CH201673A CH201673A CH579063A5 CH 579063 A5 CH579063 A5 CH 579063A5 CH 201673 A CH201673 A CH 201673A CH 201673 A CH201673 A CH 201673A CH 579063 A5 CH579063 A5 CH 579063A5
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C331/22—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Azine entsprechen der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 in welcher eines der Symbole R1 und R2 die Allyl- oder 2-Methylallylgruppe und das andere die Methyl-, Allyl- oder 2-Methylallylgruppe oder Wasserstoff,
R3 und   R1    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methylgruppen und
X Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet.



   In den neuen Azinen der allgemeinen Formel   list    definitionsgemäss mindestens einer der Reste R1 und R2 die Allyloder   2-Methylallylgruppe,    der andere Rest kann dieselbe oder eine andere definitionsgemässe Gruppe, im letzteren Fall vorzugsweise den andern der vorgenannten Reste oder insbesondere die Methylgruppe bedeuten.



   Die neuen Azine der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel II
EMI1.2     
 in welcher R1, R2 und R3 die unter der Formel angegebene Bedeutung haben, oder einen 2,5-Dithio-biharnstoff der allgemeinen Formel III
EMI1.3     
 in welcher R1 und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der mindestens äquimolaren bzw. mindestens doppeltmolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
EMI1.4     
 in welcher
R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Tert.-butylgruppe bedeutet, und
R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und aus dem Reaktionsprodukt den Azin der allgemeinen   Formel    abtrennt.



     Die    Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV, z.B. mit Brenztraubensäure, deren Tert.-butylester oder vorzugsweise mit Glyoxylsäure oder deren Tert.-butylester, wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Benzol oder Toluol, bei Temperaturen zwischen ca. 60 und   140"C    und nötigenfalls im geschlossenen Gefäss mit einer Reaktionsdauer von ca. 1-24 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Die Glyoxylsäure und deren Tert.butylester können auch in Form ihrer Hydrate eingesetzt werden; in diesem Fall wird die Umsetzung, wenn erwünscht, durch die Verwendung eines Wasserabscheiders beschleunigt.



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II, III und IV sind bekannt und weitere analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar. Bezüglich der Thiosemicarbazone der allgemeinen Formel II sei insbesondere auf die schweizerischen Patentschriften Nr. 458 358, Nr. 511 877 und Nr.



  511 878, die französische Patentschrift Nr. 1 498 008 und die englische Patentschrift Nr.   1122    604 und bezüglich der 2,5 -Dithio-biharnstoffe der allgemeinen Formel III insbesondere auf die schweizerische Patentschrift Nr. 459 216 sowie auf die obengenannte französische und englische Patentschrift hingewiesen.



   Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen des oben genannten Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.



   Die Azine der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie das Wachstum von Tumoren, wie im Tierversuch bei subcutaner und oraler Applikation z.B. am Walker-Carcinom der Ratte und am durch Dimethylbenzanthracen induzierten Mammacarcinom der Ratte festgestellt werden kann. Zugleich ist die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu ihrer tumorhemmenden Wirksamkeit gering, so dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von neoplastischen Krankheiten der Säugetiere Verwendung finden können.



   Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen eines der Symbole R1 und R2 die Allyl- und vor allem die 2-Methylallylgruppe und das andere die Methylgruppe und eines der Symbole R3 und   R    die Methylgruppe oder Wasserstoff und das andere Wasserstoff bedeutet, wobei sich die Methylgruppe R3 und R4 vorzugsweise am gleichen Ring wie die Allylgruppe oder insbesondere die 2-Methylallylgruppe befindet. X hat auch in den bevorzugten Verbindungen die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung, von besonderer Bedeutung sind jedoch Verbindungen, in denen X ein Wasserstoffatom bedeutet.



   Besonders bevorzugt ist das 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4 -thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion.



   Die zur Behandlung von Neoplasien geeigneten täglichen Dosen von Azinen der allgemeinen Formel I liegen für Säugetiere zwischen   1 mg    und 150 mg pro kg Körpergewicht und innerhalb dieses Bereiches bei parenteraler, insbesondere intramuskulärer oder subcutaner Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler Applikation. Die Azine der allgemeinen Formel I werden oral oder rektal vorzugsweise in Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees oder Kapseln bzw.



  Suppositorien, und parenteral als Injektionslösungen angewendet. Für die Thiosemicarbazone der allgemeinen Formel II kommen dieselben Dosierungen und Applikationsformen in Betracht.



   Doseneinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 20% und 90% eines Azins der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung vermischt man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten  oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, und presst die Mischung zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.



  Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zukkerlösungen welche z.B. noch arabischen Gummit, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Anstelle von Doseneinheitsformen kann man auch die Azine der allgemeinen Formel I als solche in geeigneter Kristall- bzw. Partikelgrösse, z.B. gemischt mit Nahrungsmitteln, insbesondere in Form von Milch-shakes, oral verabreichen.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Azins der allgemeinen Formel I mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.



   Als parenterale Applikationsformen kommen Ampullen mit wässirgen, mittels geeigneter Lösungsvermittler und/oder Emulgatoren hergestellten Dispersionen von Azinen der allgemeinen Formel I in Betracht.



   Ferner kann man Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, intravenösen oder subcutanen Verabreichung herstellen, die ein wasserlösliches, pharamazeutisch annehmbares Salz eines infolge der Anwesenheit eines Wasserstoffatomes als R1 oder R2 zur Salzbildung geeigneten Azins der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-10%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung enthalten.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Azinen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen. Sie sollen den Umfang der Erfindung jedoch in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
1,3 g (5,0 mMol) 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-[4-(2-methylallyl)-3-thiosemicarbazon] und 0,50 g (5,5 mMol) Glyoxylsäure-hydrat werden in 20 ml Chloroform gelöst und unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das ausgefallene 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion wird abfiltriert, nacheinander mit 10 ml Wasser, 5 ml Äthanol und 5 ml Äther gewaschen und 4 Stunden im Wasserstrahlvakuum bei   50     getrocknet. Die so erhaltene Substanz schmilzt bei   197-198".   



   Beispiel 2
27,2 g (0,10 Mol)   3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazoli.   



  dindion-2-(4-methyl)-3-thiosemicarbazon und 10,1 g (0,11 Mol) Glyoxylsäurehydrat werden in 300 ml Benzol unter Rühren und Verwendung eines Wasserabscheiders 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach 15 Minuten haben sich bereits 3,5 ml Wasser abgeschieden. Anschliessend dekantiert man die heisse Reaktionslösung von einer geringen Menge einer gelben Schmiere ab und lässt sie langsam abkühlen. Das auskristallisierte 2,2'-Azin des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4 -thiazolidindion und des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion wird abgenuscht, mit 100 ml Äther nachgewaschen und 4 Stunden im Wasserstrahlvakuum bei   50     getrocknet, Smp.



     147-148".   



   Das gesamte Filtrat wird zweimal mitje 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Das zurückbleibende, schwach gelbliche, dickflüssige   Ö1(15    g) wird an 450 g Silicagel chromatographiert. Die ersten Ätherfraktionen eluieren 2,2'-Azin des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl -2,4-thiazolidindion und des   3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazoli-    dindion, dann folgen einige Mischfraktionen und die späten Ätherfraktionen eluieren das   1 -[(3- < 2-Methylallyl > -4oxo-5-      -methyl-2-thiazolidinyliden)-amino]-3-methyl-5-hydroxy-2-    -thiohydantoin vom Smp.   136-139".   



   Beispiel 3
2,04 g (10 mMol)   l-Allyl-ömethyl-2,5-dithiobiharnstoff    und 3,25 g (25 mMol) Glyoxylsäure-tert.-butylester werden in 50 ml Benzol unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene 2,2'-Azin des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Me   thylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion    abfiltriert und mit Benzol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol-Chloroform schmilzt die Substanz bei   200-203".   



   Beispiel 4
2,18 g (0,010 Mol) I-Methyl-6-(2-methylallyl)-2,5-dithiobiharnstoff und 2,03 g (0,022 Mol) Glyoxylsäurehydrat werden in 100 ml abs. Benzol unter Rühren 2 Stunden mit aufgesetztem Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene 2,2'-Azin des   3-Methyl.5.   

 

  -hydroxy-2,4-thiazolidindion und des   3-(2-Methylallyl).5.hy-    droxy-2,4-thiazolidindion abfiltriert und mit Benzol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol-Chloroform schmilzt die Substanz bei   200-203".   



   In analoger Weise werden erhalten: ausgehend von 2,04 g (0,010 Mol) I-Allyl-6-methyl-2,5 -dithiobiharnstoff das 2,2'-Azin des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4 -thiazolidindion und des   3-Allyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidin-    dion, Smp.   170-171".   



   ausgehend von 2,58 g (0,010 Mol)   1,6-Bis-(2-methylallyl)-    -2,5-dithiobiharnstoff das 2,2'-Azin des 3-(2-Methylallyl)-5 -hydroxy-2,4-thiazolidindion, Smp.   210-212".

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen Azinen der allgemeinen Formel I EMI2.1 worin eines der Symbole R1 und R2 die Allyl- oder 2-Methylallylgruppe und das andere die Methyl., Allyl- oder 2-Methylallylgruppe oder Wasserstoff, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methylgruppen und X Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel II EMI2.2 in welcher R1, R2 und R3 die unter der Formel 1 angegebene Bedeutung haben, oder einen 2,5-Dithio-bihatnstoff der allgemeinen Formel III EMI3.1 in welcher R1 und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der mindestens äquimolaren bzw.
    mindestens doppeltmolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel IV EMI3.2 in welcher R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und aus dem Reaktionsprodukt den Azin der allgemeinen Formel I abtrennt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Patentanspruch angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, in denen eines der Symbole R1 und R2 die Allyl- oder 2-Methylallylgruppe und das andere die Methylgruppe und eines der Symbole R3 und R4 die Methylgruppe oder Wasserstoff und das andere Wasserstoff bedeutet und die im Patentanspruch definierte Bedeutung hat.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Patentanspruch angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, in denen eines der Symbole R1 und R2 die 2-Methylallylgruppe und das andere die Methylgruppe und eines der Symbole R3 und R4 die Methylgruppe oder Wasserstoff und das andere Wasserstoff und X eine Hydroxylgruppe bedeutet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Patentanspruch angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, in denen eines der Symbole R1 und R2 die 2-Methylallylgruppe und das andere die Methylgruppe und eines der Symbole R3 und R4 die Methyl.
    gruppe oder Wasserstoff und das andere Wasserstoff und X Wasserstoff bedeutet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion herstellt.
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