MC1011A1

MC1011A1 - Procédé de fabrication de nouvelles azines et de leurs tautomères

Info

Publication number: MC1011A1
Application number: MC1092A
Authority: MC
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-02-13
Filing date: 1974-02-13
Publication date: 1974-10-18
Also published as: BE810894A; ZA74907B

Description

La présente invention concerne un procédé de fabrication de nouvelles azines et de leurs tautomères qui présentent de précieuses propriétés pharmacologiques, ces composés en tant que substances nouvelles et les préparations thérapeutiques qui les contiennent.

Les nouvelles azines selon la présente invention et leurs tautomères correspondent à la formule générale I :

CO

C ^

A î \

S \

R±- N

r Y

%#•••••••

/

N-i

« /4

C

/ s / ;

co

(i)

N - R,

dans laquelle l'un des symboles ou représente un groupe al-lyle, 1-méthyl-allyle, 2-méthyl-allyle ou 2-propinyle et l'autre 10 représente également l'un de ces groupes ou un groupe méthyle ; R^ et R^ représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ; et, dans la moitié droite de la formule, il existe des liaisons correspondant aux lignes pointillees ou correspon-15 dant aux lignes interrompues et, dans la moitié gauche de la formule, dans le cas où. X représente un atome d'hydrogène, il existe des liaisons correspondant aux lignes pointillées ou bien dans le cas où X représente un groupe hydroxyle, des liaisons correspondant aux lignes pointillées ou aux lignes en points-traits. 20 La présente invention concerne également des procédés de fabrication d'un ou plusieurs composés tautomères de la formule générale I, procédés qui se caractérisent en ce que :

a) on fait réagir un milieu acide sur une azine de formule générale II

(II)

N - R,

2

dans laquelle n est égal à 0 ou 1, et R^, R^, R^ et R^ ont les significations données sous la formule I ou bien b) on fait réagir un composé de formule générale III

R^ - C0-C0-0-R,_.

(III)

dans laquelle R„ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R^ a la signification donnée sous la formule I, avec une thio-semicarbazone de formule générale IV

CO

R! - N

R,

H

(IV)

il n—y

H

c N R

H

dans laquelle R_, R0 et R ont les significations données sous la

1 « i formule I ou bien avec une quantité au plus demi-molaire d'une 10 2,5-dithio-bi-urée de formule générale V

R, —

N

I

H

S

II

-C

-N —N

I I

H H

S

II

-C

■N

H

-R,

(V)

15

dans laquelle R^ et Rg ont les significations données sous la formule générale I, si on le désire, à partir des produits de réaction obtenus immédiatement à partir de (a) ou de (b), on sépare un ou plusieurs composés tautomères de formule générale I, en particulier un composé de formule générale la

CO

Rx - N

R3 X

rN

N:

HO

R/

CO

(la)

N - R,

4^

et/ou, en fonction de la signification de X, soit un composé de formule générale Ib

CO

R± - N

R- H

—c

N'

soit un composé de formule générale le

(Ib)

N - R,

(le)

N - R,

soit un composé de formule générale Id

HO R,

CO

(Id)

N - R,

5 dans lesquelles R^, Rg♦ R^ i x dans la mesure où il est pré

sent, ont les significations données sous la formule I et c) si on le désire on transforme l'un des composés entrant dans la formule générale I et qui n'est pas déjà présent comme correspondant à la formule générale Ib ou Id donnée ci-dessus, ou un 10 mélange des composés tautomères qui entrent dans la formule générale I, par chauffage, en présence ou en l'absence d'agent solvant ou diluant contenant éventuellement un acide, en un composé de formule générale Ib ou Id ou en un mélange contenant en majeure

i ♦

partie l'un de ces composés.

On effectue par exemple la transposition des composés de formule II en un composé ou en un mélange de plusieurs composés tautomères de formule générale I dans un milieu acide constitué 5 par un acide minéral aqueux, par exemple de l'acide chlorhydrique de 1 N à 7 N avantageusement 5 N et un solvant organique miscible avec l'eau ou bien soluble dans l'eau comme le diméthylsulfoxyde. La température réactionnelle est comprise entre environ 10 et 60°C, la transposition s'effectue de préférence à la température am-' 10 biante. La durée de la réaction dépend de la température et est d'environ 2 à 72 heures et avantageusement d'environ 5 à 48 heures.

Dans les matières premières de formule générale III pour le procédé (b), le groupe alcoyle inférieur R,. contient avanta-15 geusement de 1 à k atomes de carbone et est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tert.-butyle. La réaction des composés de formule générale III par exemple l'acide glyoxylique, son ester tert.-butylique, l'acide pyruvique ou son ester tert*-butylique avec les thio-semicarbazones de formule 20 générale IV comme aussi avec les 2,5-dithio-biurées de formule générale V se fait avantageusement à température comprise entre 60 et lkO°C environ et habituellement dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure comme le benzène et le toluène, dans un hydrocarbure chloré comme le chloroforme, dans 25 un éther cyclique comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ou dans un alcanol inférieur comme le méthanol, 1'éthanol ou le tert.-butanol. Les réactions se font principalement à la température d'ébullition du solvant utilisé ou éventuellement aussi à température supérieure en récipient clos. L'acide glyoxylique 30 et ses esters peuvent être aussi introduits sous la forme de leurs hydfates. En particulier dans ce cas on peut si on le désire accélérer la réaction en utilisant un séparateur d'eau.

La séparation des divers composés tautomères de formule générale I peut se faire par exemple par chromatographie, par 35 exemple sur gel de silice, toutefois, on peut aussi séparer les composés de formule générale la en raison de leur bonne aptitude à la cristallisation, par cristallisation fractionnée à partir des mélanges réactionnels qui les contiennent.

Les azines de formule générale II sont de leur côté des composés nouveaux. Leur fabrication peut être effectuée par exemple par mono- ou dioxydation des azines correspondantes qui comportent des atomes de soufre non oxydés et qui correspondent à la formule générale VI

CO

3

H

R,

C —

CO

(VI)

Rx - N-

-N*

•N

N - R,

dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ ont les significations données sous la formule I. Parmi les azines de formule générale VI, quelques-unes ont été décrites dans les brevets suisses n° 458 358, 458 359, 458 36O, 459 216 et 511 878, dans le brevet 10 français .1498000 » dans les brevets britanniques n° 1 122 604 et 1 325 06l et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3^99116. D'autres composés peuvent être préparés de façon analogue à ceux qui sont connus.

Les mono- et dioxydations des azines connues par les bre-15 vets ci-dessus ainsi que des nouvelles azines analogues de formule générale VI en substances de formule générale II s'effectuent avantageusement avec des quantités environ équimolaires ou doubles d'un acide peroxydé, par exemple l'acide peroxy-benzoïque et surtout l'acide m-chloroperoxybenzoïque ou monoperoxy-phtali 20 que, dans un solvant organique inerte par exemple dans un hydrocarbure halogéné, en particulier dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme à température comprise entre environ -20 et +50°C ou à la température d'ébullition du solvant introduit pour le cas où. celle-ci est basse, en maintenant avantageusement la durée de 25 la réaction entre environ 1 et 24 heures.

Parmi les thio-semicarbazones nécessaires,comme matières premières de formule IV pour le procédé (b) se trouvent quelques-unes décrites comme matières premières pour les azines correspondantes de formule générale VI dans les brevets indiqués sous cette 30 formule, et en particulier dans le brevet suisse n° 511 878, dans le brevet britannique n° 1325 06l ainsi que dans le brevet des

Etats-Unis d'Amérique n° 3 699 ll6. La fabrication d'une thio-semicarbazone qui entre dans la formule générale IV est également décrite dans le brevet suisse n° 511 877 et le brevet britannique n* 1 301 555» et d'autres thio-semicarbazones entrant dans 5 la formule IV peuvent être préparées d'une façon tout à fait analogue à celle des représentants connus.

Parmi les 2,5-dithio-biurées de formule générale V nécessaires comme autres matières premières pour le procédé (b) se trouvent quelques-unes de celles qui sont décrites dans le brevet 10 suisse n° 459 216, dans le brevet français n° 1 498 008, dans le brevet britannique n° 1 122 604 ainsi que dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 699 116 et d'autres qui peuvent être préparées de façon analogue à celle des composés connus.

L1isomérisation des composés de formule générale la ainsi 15 que d'autres composés tautomères de formule générale I ou des mélanges de ces composés en composés de formule générale Ib ou Id ou en mélange contenant en grande partie ces composés s'effectue par exemple par ébullition des composés ou des mélanges concernés dans un solvant polaire, par exemple le diméthylsulfoxyde ou dans 20 un alcanol inférieur par exemple le méthanol, l'éthanol, l'iso-propanol ou le butanol, éventuellement avec addition d'un acide, par exemple un acide minéral aqueux, comme l'acide chlorhydrique modérément dilué ou bien par chauffage dans un solvant non-polaire à température plus élevée.

25 On peut admettre comme étapes intermédiaires de 1'isomé

risation, pour une signification quelconque de X, des tautomères monocycliques de formule générale Vlla ci-dessous et, lorsque X est présent en tant que groupe hydroxyle, également des tautomères non cycliques ou monocycliques de formules générales Vllb et VIIc ci-dessous :

CO

Rx - N

ir

R3 x s

rN

î

H

R,

OC

CO

(Vlla)

N - R,

CO

E3

I

CO

I

OC

CO

(vilb)

Rx - N

N

l

H

ï

H

C -

N - R,

CO

Ri " N'

R.

-CO

HO R,

(VIIc)

N - R,

10

15

Dans ces formules R.^, R^> * ^4 ^ans mesure où il est présent, ont les significations données sous la formule I.

La présente invention concerne également des variantes des procédés indiqués sous (a), (b) et (c) et de leurs étapes préliminaires, pour lesquelles on interrompt tin procédé à une étape quelconque ou bien on part d'un produit présent comme produit intermédiaire lors d'une étape quelconque et on effectue les étapes manquantes, ou bien on forme une matière première dans des conditions de réaction ou on l'utilise le cas échéant sous la forme de son sel.

Les nouvelles azines et leurs tautomères correspondant à la formule générale I possèdent de précieuses propriétés pharma-cologiques. En particulier, elles retardent la croissance des tumeurs, comme on peut l'établir par des expériences sur animaux, par•application orale, sous-cutanée et intramusculaire, par exemple pour le carcinome de Walker chez le rat et pour le car-

cinome mammaire induit par le diméthyl-benzanthracène chez le rat. De même, la toxicité des composés de formule générale I est faible comparativement à l'efficacité pour retarder les tumeurs, de sorte que les composés de formule générale I peuvent trouver 5 leur application au traitement de maladies néoplastiques chez les êtres à sang chaud.

La présente invention concerne en particulier des composés de formule générale I dans laquelle X représente un groupe hydroxyle ou de préférence un atome d'hydrogène, l'un des symboles R^ 10 et R„ représente un groupe allyle ou -2-méthyl-allyle et l'autre

' r A

représente de même l'un de ces deux groupes ou de préférence un groupe méthyle, tandis que R^ et R^ ont les significations données sous la formule I. Parmi les divers groupes de composés tautomères englobés dans la formule générale I se trouvent ceux de formules 15 générales la et Ib plus restreintes qui sont particulièrement intéressants en raison de leur bonne aptitude à l'isolement. Les composés de formule générale I dans laquelle R^ et R^ représentent en même temps soit un atome d'hydrogène soit un groupe méthyle et X un atome d'hydrogène ou de préférence un groupe hydro-20 xyle, alors que R^ et R^ ont les significations données sous la formule I ou de préférence la signification plus restreinte précédente, se distinguent en particulier par la simplicité de leur préparation. Les composés tautomères de formule générale I qui sont particulièrement intéressants sont ceux pour lesquels l'un 25 des symboles R^ et R^, de préférence R^, représente le groupe

2-méthyl-allyle et l'autre de préférence R^ représente le groupe méthyle et le cycle substitué en position 3 par un groupe 2-méthyl-allyle, comporte en position 5 un groupe méthyle pour R^ ou R^, tandis que l'autre cycle présente un atome d'hydrogène en position 30 5 pour R^ ou R^ et X représente un groupe hydroxyle ou avantageusement un atome d'hydrogène, comme la 2,2'-azine de la 3-(2-mé-thylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et de la 3-méthyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione, et la 1-^3-(2-méthylallyl)-4-oxo-5-méthyl-2-thiazolidinylidènJ -amin^| -3-méthyl-5-hydroxy-2-35 thio-hydantoïne, ainsi que les autres composés cités dans les exemples comme la 2,2'-azine de la 3-méthyl-5-hydroxy-2,4-thiazo-lidine-dione et de la 3~(2-méthylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione et de la 3~allyl-3'-méthyl-5,51-dihydroxy-2,2'-dithio-1,1'-

Y

bi-hydantoïne.

Les doses quotidiennes pour le traitement de néoplasmes des azines et de leurs tautomères correspondant, à la.formule générale I, sont comprises pour les mammifères entre 1 et 150 mg 5 par kg de poids corporel et, dans cette gamme, elles sont en général plus faibles pour l'application parentérale, en particulier intramusculaire ou sous-cutanée que pour l'application orale. Les azines et leurs tautomères correspondant à la formule générale 1 peuvent être administrés par voie orale ou rectale, avantageuse-10 ment sous forme de doses unitaires, comme des comprimés, des dra-gées, des capsules ou des suppositoires, et par voie parentérale sous forme de solutions injectables, d'émulsions ou de suspensions.

Les formes de doses unitaires pour l'administration orale contiennent comme substance active de préférence entre 20 et 90% 15 d'une azine ou de l'un de ses tautomères correspondant à la formule générale I. Pour fabriquer les formes de doses unitaires on mélange la substance active avec des véhicules solides ..pulvérulents comme le lactose, le saccharose, la sorbite, la mannite, des amidons comme l'amidon de pomme de terre, l'amidon de maïs 20 ou 1'amylopectine, ainsi que de la poudre de pulpe de citron ou de laminaria ; des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition d'agents lubrifiants, de stéarate de magnésium ou de calcium ou de polyéthylène glycols et on comprime le mélange en comprimés ou en noyaux de dragées. On recouvre ces 25 derniers par exemple avec des solutions sucrées concentrées qui peuvent encore contenir par exemple de la gomme arabique, du talc et/ou du dioxyde de titane ou bien un vernis dissous dans des solvants ou des mélanges de solvants organiques facilement volatils. Ces revêtements peuvent être additionnés de colorants, 30 par exemple pour distinguer les diverses doses de substances actives.

A la place des doses unitaires, on peut utiliser les azines et leurs tautomères correspondant à la formule générale I sous forme de cristaux ou de particules appropriées, par exemple 35 en mélange avec des produits alimentaires, en particulier sous la forme de mélanges avec du lait, pour l'administration orale.

Comme formes de dose unitaire pour l'administration rectale-, on prend en considération par exemple des suppositoires qui

io sont constitués par une combinaison d'une azine ou d'un de ses tautomères correspondant à la formule générale I avec une base de graisse neutre ou aussi des capsules rectales en gélatine qui contiennent une combinaison de la substance active avec des poly-5 éthylène-glycols.

On cotosidère pour les formes d'applications parentérales des ampoules comportant des dispersions aqueuses préparées à l'aide d'auxiliaires de solubilisation et/ou d'émulsionnants appropriés, des azines ou leurs tautomères correspondant à la for-10 mule générale I.

Les azines utilisées comme matières premières de formule générale II possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses analogues à celles des composés de formule générale I. En particulier elles retardent également la croissance des tumeurs comme 15 on peut l'établir par des expériences sur des animaux par application orale ou intramusculaire par exemple pour le carcinome de Walker chez le rat et le carcinome mammaire induit par le diméthyl-benzanthracène chez le rat. Elles présentent une faible toxicité relativement à leur activité pour retarder les tumeurs, de sorte 20 qu'elles peuvent trouver leur application pour le traitement des maladies néoplastiques chez les êtres à sang chaud.

Des azines particulièrement intéressantes sont celles de formule générale II dans laquelle l'un des symboles et R^ représente le groupe allyle ou 2-méthyl-allyle et l'autre représen-25 te également l'un de ces deux groupes ou de préférence un—groupe méthyle, tandis que R^, R^ et n ont les significations données sous les formules I ou II, et surtout les azines de formule générale I dans laquelle l'un des symboles R^ et R^, de préférence R^, représente le groupe 2-méthyl-allyle et l'autre, de préférence R2, 30 représente le groupe méthyle et le cycle substitué en position 3 par un groupe 2-méthylallyle contient en position 5 un groupe méthyle comme R^ ou R^ tandis que l'autre cycle présente en position 5 pour R^ ou R^ un atome d'hydrogène, et n est nul ou égal à 1, comme la 2,2'azine de la 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2tk-35 thiazolidine-dione et de la , 3 -méthylc-2,4-thiazolidine-dione-1-oxy.de et la 2,2'-azine de la 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,k-thiazolidine-dione-l-oxyde et de la 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-JL-oxyde.

11

Les doses et formes d'applications correspondent com-

Les exemples suivants expliquent la fabrication des azines et de leurs tautomères correspondant à la formule générale I ainsi que les matières premières jusqu'ici non connues.Toutefois ils ne doivent limiter en aucvuie façon le cadre de la présente in-5 vention. Les températures sont indiquées en degrés Celsius.

.EXEMPLE 1 On dissout dans 20 ml de chloroforme 1,3 g (5,0 mmoles) de 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2- £4-(2-méthylallyl)-3-thio-semicarbazonej et 0,50 g (5»5 mmoles) d'hydrate d'acide glyoxy-10 lique et on porte au reflux pendant 2 heures en agitant. On sépare par filtra.tion la 2,2'-azine de 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et de 3-(2-méthylallyle)-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione précipitée, on lave successivement avec 10 ml d'eau, 5 ®1 d'éthanol et 5 ™1 d'éther et on sèche pendant 4 heures à 50°C sous le vide d'une 15 trompe à eau. La substance ainsi obtenue fond à 197-198°C.

EXEMPLE2 On porte au reflux en agitant pendant 90 minutes en utilisant un séparateur d'eau, dans 300 ml de benzène, 27,2 g (0,10 mole) de 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2-(4-20 méthyl-3-thiosemicarbazone) et 10,1 g (0,11 mole) d'hydrate d'acide glyoxylique.. Après 15 minutes, il y a déjà une séparation de 3,5 «il d'eau. Ensuite on décante la solution réac-tionnelle chaude pour éliminer une faible quantité d'une graisse jaune et on laisse refroidir lentement. La 2,2'-azine de 3-(2-méthylallyl)-5-25 méthyl-2 , 4-thiazolidine-dione et de 3-méthyl-5-hydroxy-2, 4-

thiazolidine-dione cristallisée est séparée par aspiration, lav'pe avec 100 ml d'éther et séchée pendant 4 heures à 50°C sous le vide d'une trompe à eau. Point de fusion l47-l48°C.

On lave deux fois l'ensemble du filtrat avec à chaque 30 fois 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. L'huile épaisse (15 g) jaune pâle subsistante est chromatogra-phiée sur 450 g de gel de silice. On élue avec les premières fractions d'éther la 2,2'-azine de 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thi«zolidine-dione et de 3~méthyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-35 dione, puis arrivent quelques fractions mixtes et les élutions ultérieures à 1 *éther donnent la 1-^3-(2-méthylallyl)-4-oxo-5-méthyl-2-thiazolidinylidènJ -aminci -3-méthyl-5-hydroxy-2-thio-hydantoïne de point de fusion 136-±39°C.

c]^

EXEMPLE 3 On porte au reflux pendant 30 minutes en agitant et en utilisant un séparateur d'eau, 24,3 g (0,10 mole) de 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2- £4-(2propinyl)-3-thiosemicarbazoneJ 5 et 9»1 g (0,10 mole) d'hydfate d'acide glyoxylique dans 500 ml de chloroforme. Après refroidissement on sépare par aspiration le produit cristallisé et on lave avec 50 ml de chloroforme. On recristallise le gâteau de filtre une fois dans le chlorure de méthylène et on obtient la 2,2'-azine de 3-*®éthyl-2,4-thiazoli-10 dine-dione, et de 3-(2-propinyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione pure, point de fusion 255°C (avec décomposition).

On prépare la matière première comme suit :

a) On dissout dans 500 ml de benzène 29,4 g (0,20 mole) de 3-" méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2-hydrazone et 20 g (0,206 mole)

15 d'isothiocyanate de 2-propinyle et on chauffe à 60°C pendant 2 heures. Après refroidissement, on sépare par filtration la 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2- £4-(2-propinyl)-3-thio-semicar-bazonejj cristallisée, point de fusion 152°C.

b) On prépare comme suit 1'isothiocyanate de 2-propinyle néces-20 saire pour l'étape (a) :

On dissout 5,5 g (0,10 mole) de 2-propinylamine dans 35 ml de chlorure de méthylène absolu et on ajoute goutte à goutte en agitant à 10-15°C, 7»6 g (0,10 mole) de sulfure de carbone. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer à la tem-25 pérature ambiante et on agite pendant 30 minutes à cette température. On refroidit alors à 0-5°C environ à l'aide d'un bain d'eau glacée et on l'ajoute goutte à goutte à une solution de 20,6 g (0,10 mole) de N,N-dicyclohexyl-carbodiimide dans 20 ml de chlorure de méthylène absolu. On laisse ensuite le mélange se réchauf-30 fer à la température ambiante et on abandonne pendant 2 heures à cette température. Ensuite on mélange avec 75 ®1 de pentane et on sépare ensuite par aspiration la 1,3-dicyclohexyl-2-thiourée qui a précipité. On évapore le filtrat sous le vide d'une trompe à eau avec une température de bain de 20°C environ. L'isothio-35 .cyanate de 2-propinyle à l'état brut qui subsiste est purifié par distillation. Point d'ébullition : 43-48°C/12 mm Hg.

EXEMPLE 4 On porte au reflux pendant 60 minutes en agitant et en utilisant un séparateur d'eau, 27,2 g (0,10 mole) de 3-(l-méthyl-allyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2-(4-méthyl-3-thiosemi-

•X

carbazone) et 10,1 g (0,11 mole) d'hydrate d'acide glyoxylique dans 300 ml de benzène. Après 15 minutes il s'est déjà séparé 3,5 ®1 d'eau. On décanté ensuite la solution réactionnelle chaude pour éliminer une faible quantité d'une graisse jaune et on 5 laisse refroidir lentement. On sépare par aspiration la 2,2'-azine de 3-(l-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et de 3-méthyl-5- hydroxy-2,4-thiazolidine-dione, on la lave avec 100 ml d'éther et on la recristallise dans le mélange chlorure de méthylène/hexane, point de fusion l4l-l43°C. 10 On lave deux fois l'ensemble du filtrat avec à .chaque fois 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On sépare 1 g de l'huile épaisse faiblement jaunâtre subsistante par chromatographie de préparation en couche à l'aide de 10 plaques de gel de silice 60 F 25^ (Merck), 20 x 20 cm, épaisseur de 15 couche 2 mm et avec l'éther comme éluant. Par élution de la zone la plus polaire (Rf = 0,3 environ) avec 100 ml de chloroforme contenant 5 % de méthanol, on obtient la 1-jj^3-(l-méthylallyl)-4-oxo-5-n»éthyl-2-thiazolidinylidèn ^ -aminol -3-méthyl-5-hydroxy-2-

a) On dissout dans 1000 ml de chloroforme 145 g (l mole) de 4-(l-méthylallyl)-3-thiosemicarbazide préparé selon G. Pulverma-cher et H. Hempel, Ber. 2J.» 625 (1094) et on mélange en agitant et en refroidissant à 25-30°C avec 112 g (1,1 mole) d'anhydride 25 acétique. On porte ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures au reflux en agitant. On refroidit ensuite en bain de glace à..5°C et on mélange avec 1000 ml d'éther de pétrole. On sépare par aspiration le l-acétyl-4-(l-méthylallyl)-3-thiosemicarbazide qui s'est formé, on lave à l'éther et on sèche à 70°C pendant 30 20 heures sous le vide d'une trompe à eau. Point de fusion 132-

b) On porte au reflux en agitant pendant 3 heures, 74 g (0,40 mole) de l-acétyl-4-(l-méthylallyl)-3-thiosemicarbazide, 68 g (0,445 mole) d'acide 2-bromo-propionique et 33 g (0,40 mole) 35 d'acétate de sodium anhydre dans 400 ml d'éthanol absolu. On refroidit ensuite à 20°C et on sépare par filtration les sels inorganiques précipités. On concentre le filtrat sous le vide d'une trompe à eau. On reprend l'huile subsistante dans 250 ml thiohydantoîne.

20

On prépare la matière première comme suit :

133°C.

X.J

I

V

t-

de chlorure de méthylène et on mélange avec une lessive de soude 2N, jusqu'à ce que le pH atteigne 8. On secoue convenablement le mélange, puis on sépare la solution de chlorure de méthylène et on extrait trois fois la phase aqueuse avec à chaque fois 100 ml 5 de chlorure de méthylène. On sèche les solutions réunies de chlorure de méthylène sur 30 S de sulfate de magnésium anhydre. On sépare ensuite par filtration et on évapore le filtrat sous le vide d'une trompe à eau, ce qui donne la 3-(l-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2-(2-acétyl-hydrazone).

10 c) On dissout 65,5 g (0,27 mole) de 3-(l-méthyllallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine~dione-2-(2-acétyl-hydrazone) dans 200 ml de mé-thanol absolu et on mélange en agitant à 35°C avec 120 ml d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique 0,67 N. On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures et après 1 h %

15 il commence à se déposer une boue cristalline assez épaisse. On refroidit alors le mélange à 5°C avec un bain de glace et on y ajoute 200 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C), on sépare par aspiration le chlorhydrate de 3-(l-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dion-2-hydrazone précipité et on lave

20 avec 100 ml d'éther.

d) Pour libérer la base, on dissout 52,4 g (0,222 mole) de chlorhydrate de 3-(l-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dion-2-hydrazone dans 150 ml d'eau, et on sature la solution en refroidissant à la glace avec du carbonate de potassium. On reprend

25 l'huile qui se sépare par un mélange de 100 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C), on sépare de la phase aqueuse et on secoue avec une solution de 25 g de carbonate de potassium dans 75 ml d'eau. On sépare la phase organique et on évapore sous le vide d'une trompe

30 à eau. On obtient la 3-(l-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dion-2-hydrazone sous forme d'une huile incolore.

e) On dissout dans 200 ml de méthanol, 14, 1 g (0,071 mole) de 3-(l-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dion-2-hydrazone et 5,5 g (0,075 mole) d'iso-thiocyanate de méthyle et on porte au fe-

35 flux pendant 2 heures. On évapore ensuite le méthanol sous le vide d'une tarompe à eau. On recristallise le résidu deuxfois dans le mélange de chloroforme et d'hexane. On obtient la 3-(l-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dion-2(4-méthyl-3-

thiosemicarbazone)point de fusion 114,5-155 »5°C.

EXEMPLE 5 On porte au reflux pendant 3 heures en agitant 2,04 g (10 mmoles) de l-allyl-6-méthyl-2,5-dithio-biurée et 3,25 g (25 mmoles) d'ester tert.-butylique d'acide glyoxylique dans 50 ml de beftzène. Après refroidissement, on sépare par filtra-tion la 2,2'-azine de 3-méthyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione et de 3-(2-méthylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione précipitée et on lave avec du benzène. Après recristallisation dans le mélange d ' isopropanol et d'éther, la substance fond à 200-203°C.

EXEMPLE 6 On porte au reflux pendant 2 heures en agitant et en branchant un séparateur d'eau, 2, 18 g (0,010 mole) de 1-méthyl-6-(2-méthylallyl)-2,5-dithio-biurée et 2,03 g (0,022 mole) d'hydrate d'acide glyoxylique dans 100 ml de benzène absolu.

Après refroidissement, on sépare par filtration la 2,2'-azine de 3-méthyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione et de 3-(2-méthylallyl) -5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione précipitée et on lave avec du benzène. Après recristallisation dans le mélange de chloroforme et d'isopropanol, la substance fond à 200-203°C.

D'une façon analogue, on obtient :

- en partant de 2,04 g (0,010 mole) de l-allyl-6-méthyl-2,5-dithiobiurée, la 2,2'-azine de 3-méthyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione et de 3-allyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione. Point de fusion : 170-171°Cî

- en partant de 2,58 g (0,010 mole) de 1,6-bis-(2-méthylallyl)-2 ,5-dithio-biurée la 2,2'-azine de 3-(2-méthylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione, point de fusion : 210-212°C.

}

EXEMPLE 7 On agite pendant 36 heures à la température ambiante, 3,0 g,(8,7 mmoles) de 2,2'-azine de 3~méthyl-2,4-thiazolidine-dione-l-oxyde et de 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-l-oxyde dans 50 ml de diméthylsulfoxyde et 10 ml d'acide chlorhydrique 5N. On mélange à la solution réactionnelle 100 ml d'eau et on- sépare par aspiration le produit brut précipité. On. lave le gâteau de filtre jusqu'à neutralité et on sèche sous le vide d'une trompe à eau sur du pentoxyde de phosphore. On met

1

en suspension le produit brut dans 25 ml de chlorure de méthylène et on sépare par filtration la 2,2'-azine de 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-l-oxyde et de 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-l-oxyde insoluble. On concentre le filtrat 5 sous vide et on cristallise par addition d'hexane la 2,2'-azine de 3-méthyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione et de 3-(2-méthyl-allyl)-5-hydroxy-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione. Point de fusion : 120°C.

de méthylène, 23»4 g (0,075 mole) de 2,2'-azine de 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et de 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et, en agitant à 0-5°C, on mélange goutte à goutte avec une solution de 33»5 g (0,082 mole) d'une solution à 87 % d'acide 15 m-chloro-peroxybenzoïque dans 75 ml d'acétone. La durée de l'addition goutte à goutte est de 90 minutes. Ensuite, on agite le mélange réactionnel pendant 15 heures à la température ambiante. On sépare par aspiration la 2,2'-azine de 3-méthyl-2,4-thiazoli-dine-dione-1-oxyde et de 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazo-20 lidine-dione-l-oxyde précipitée, on lave deux fois avec à chaque fois 20 ml de chlorure de méthylène et trois fois avec à chaque fois 50 ml d'éther. Point de fusion : 210-211°C (avec décomposition) .

0,49 g (1,5 mmole) de 2,2'-azine de 3-méthyl-2s4-thiazolidine-dione et de 3-(2-méthylallyl)-5-niéthyl-2,4-thiazolidine-dione-^-oxyde dans 10 ml de diméthylsulfoxyde et 2 ml d'acide chlorhy-drique 5 N. Après la reprise du mélange réactionnel de façon ana-30 logue à celle de l'exemple 7, on obtient la 2,2'-azine de 3-mé-thyl-2,4-thiazolidine-dione et de 3-(2-méthylallyl)-5-hydroxy-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione.

a) On dissout dans 20 ml de chlorure de méthylène, 3»1 g (10 mmo-35 les) de 2,2'-azine de 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et de 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et on verse goutte à goutte en agitant, à 0-5°C, dans une solution de 2,18 g (11 mmoles) d'une solution à 87 % d'acide m-chloro-peroxybenzoï-

10

On prépare la matière première comme suit :

On dissout dans 375 ml d'acétone et 600 ml de chlorure

25

EXEMPLE 8 On agite pendant 36 heures à la température ambiante

On obtient la matière première comme suit :

que dans 20 ml de chlorure de méthylène. On agite ensuite pendant 5 heures à la température ambiante. On secoue ensuite le mélange réactionnel deux fois avec à chaque fois 20 ml d'une solution IN de carbonate de sodium et une fois avec 20 ml d'eau. Après évapo-5 ration de la solution de chlorure de méthylène, il reste 3,3 g de produit brut cristallin. On recristallise dans 50 ml de méthanol. On effectue une autre purification du produit obtenu sur 50 g de gel de silice (0,003-0,20 mm) par chromatographie. Les premières fractions de chlorure de méthylène éluent 0,6 g de 2,2'-azine de 10 3-®éthyl-2,4-thiazolidine-dione et de 3~(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione non modifiée. Les fractions ultérieures de chlorure de méthylène et de chlorure de méthylène/1% de méthanol éluent la 2,2'-azine de 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et de 3- (2-méthylallyl) -5-méthyl-2 , 4-thiazolidine-dione-l-oxyde ..qui 15 après récristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène et.;d'hexane fond à 204-206°C.

EXEMPLE 9 On dissout dans 500 ml de méthanol 3,16 g (0,0l0 mole) de 2,2'-azine de 3-méthyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione et de 20 3-allyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione, et on porte au reflux pendant 3 heures. On évapore ensuite le méthanol sous le vide d'une trompe à eau. La 3-allyl-3'-méthyl-5,5'-dihydroxy-2,2'-dithio-1,1'-bihydantoïne résiduelle fond à l8l-l83°C.

D'une façon analogue on obtient :

25 - en partant de 3,30 g (0,010 mole) de 2,2'-azine de 3-(2-méthyl-allyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione et de 3-méthyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione, la 3-(2-méthylallyl)-31-méthyl-5,51 -^ dihydroxy-2,2'-dithio-1,1'-bihydantoïne, et - en partant de 3,70 g (0,010 mole) de 2,2'-azine de 3-(2-méthyl-30 allyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione, la 3,3'-bis-(2-méthylallyl) -5,51-dihydroxy-2,2'-dithio-1,11-bihydantoïne, point de fusion : 202-204°C.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé, de fabrication de nouvelles azines et de leurs tautomères de formule générale I

CO

R, - N

R. X

— Ç\ : \

S

• I

II

C;

\

\

\

•N

HO R,

/

/

• N

CO

(I)

.N - R,

dans laquelle l'un des symboles R^ et Rg représente un groupe allyle 1-méthylallyle, 2-méthylallyle ou 2-propinyle et l'autre 5 représente également l'un de ces groupes ou un groupe méthyle ; R^ et R^ représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; X représente ton atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ; et, dans la moitié droite de la formule, il existe des liaisons correspondant aux lignes pointillées ou correspon-10 dant aux lignes interrompues et, dans la moitié gauche de la formule, dans le cas où X représente un atome d'hydrogène, il existe des liaisons correspondant aux lignes pointillées ou bien, dans le cas où X représente un groupe hydroxyle, il existe des liaisons correspondant aux lignes pointillées ou aux lignes en 15 points-traits, caractérisé en ce que

(a) on fait agir un milieu acide sur une azine de formule générale II

CO

(II)

R1 - N C N N C

dans laquelle n est égal à 0 ou 1, et R^, Rg, R^ et R^ ont les

CO-

R„ H

H

R,

C

S ^ (0)

n

0 <-

N - R,

c.yj significations données sous la formule I, ou

(b) on fait réagir un composé de formule générale III

- CO - CO - 0

R„

(III)

dans laquelle R,. représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ a la signification donnée sous la formuli I, avec une thiosemicarbazone de formule générale IV

CO

Rx - N

R„ H

(IV)

; N

S

II

■N —C

I

H

-N R

2

H

dans laquelle R^ , R^ et R^ ont les significations données sous la formule I, ou bien avec au plus une quantité demi-molaire d'une 2,5-dithio-biurée de formule générale V

R,

-N-

A

1_,

I l

H

N-

I

H

S

II

C

N-

1

-R,

(V)

dans laquelle R^ et R^ ont les significations données sous la formule générale I, si on le désire, on sépare du produit réactionnel obtenu directement selon (a) ou (b), un ou plusieurs composés tautomères de formule générale I, en particulier un composé de formule générale la

CO"

R, ~ N v1

\ /x

C

HO R,

N

(la)

N - R,

et/ou, selon la signification de X, soit un composé de formule

21

générale Ib

R. H

V /

co C

R1 - N

N

CO

(Ib)

•N

-N - R,

soit un composé de formule générale le

R„ OH

C0_

HO R^

\ X

C

_C0

(le)

R1 - N

• N ■

•N

• N - R,

soit un composé de formule générale Id co C

HO .R.

\ / 4

,C "

CO

(Id)

RjL - N

"N

"N -

N - Rr dans lesquelles R^, R^, R^ » R^ et X, dans la mesure où il est 5 présent, ont les significations données sous la formule I, et (c) si on le désire, on transforme l'un des composés entrant dans la formule générale I et qui n'est pas déjà présent comme correspondant à la formule générale Ib ou Id donnée ci-dessus,

* . J iîiit

* *

. *

générale I par chauffage en présence ou en l'absence d'un solvant ou d'un diluant contenant éventuellement un acide, en un composé de formule générale Ib ou Id ou en un mélange contenant en majeure partie l'un de ces composés.

5 2.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce que l'on prépare un mélange de composés tautomères de formule générale I donnée sous la Rev. 1, dans laquelle R.^, R^, R^, R^ et X ont les significations données sous la Rev. 1, et qu'on sépare du mélange le composé correspondant de formule générale la. 10 3.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce que l'on prépare un' mélange de composés tautomères de formule générale I donnée sous la Rev. 1, dans laquelle X représente un atome d'hydrogène et R^, Rg, R^ et R^ ont les significations données sous la Rev. 1, et qu'on sépare du mélange le composé correspondant 15 de formule générale Ib.

k,- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce que l'on prépare un mélange de composés tautomères de formule générale I donnée sous la Rev. 1, dans laquelle X représente un groupe hydroxyle et R^, R^» R^ et R^ ont les significations données sous 20 la Rev. 1, et qu'on sépare du mélange le composé correspondant de formule générale Id.

5.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on fabrique des composés de formule générale I, dans laquelle X représente tin atome d'hydrogène et R^ , R2, R^ et R^ ont les signifi-25 cations données sous la Rev. 1.

6.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on fabrique des composés de formule générale I, dans laquelle X représente un groupe hydroxyle et R^, R^, R^ et R^ ont les significations données sous la Rev. l.

30 7«- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on fa brique des composés de formule générale I, dans laquelle l'un des symboles R^ et R^ représente un groupe allyle ou 2-méthylallyle et l'autre représente également. 1 * un de ces groupes ou un groupe méthyle, X représente un atome d'hydrogène, et R^ et R^ ont les 35 significations données sous la Rev. 1.

8.- -Procédé'selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on fabrique des composés de formule générale I, dans laquelle, l'un des symboles R^ et R^ représente un groupe allyle ou 2-méthyl~

4

4

i allyle et l'autre représente également l'un de ces groupes ou un groupe méthyle, X représente un groupe hydroxyle, et et ont les significations données sous la Rev. 1.

9.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on fa-

5 brique des composés de formule générale I, dans laquelle l'un des symboles R1 et R0 représente un groupe 2-méthylallyle et l'autre JL A

représente un groupe méthyle, le cycle qui est substitué en position 3 par vui groupe 2-méthylallyle contient en position 5 un groupe méthyle pour R^ ou R^ et X représente un atome d'hydrogène. 10 10.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on fabrique des composés de formule générale I, dans laquelle R^ représente un groupe 2-méthylallyle, RQ et R représentent un grou-

^ i pe méthyle et R^± et X représentent un atome d'hydrogène.

11.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on 15 fabrique les composés de formule générale I donnés dans les exemples.

12.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on fabrique la 2,2'-azine de 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et de 3-méthyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione.

20 13.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on fabrique la 1- jj[3~(2-méthylallyl)-4-oxo-5-méthyl-2-thiazolidiny-lidènj-aminôj -3-méthyl-5-hydroxy-2-thiohydantoïne.

14.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on fabrique la 2,2'-azine de 3-méthyl-5-hydroxy-<.2,4-thiazolidine-25 dione et de 3-(2-méthylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione.

£5.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on fabrique la 3-allyl-3'-méthyl-5,5'-dihydroxy-2,2'-dithio-1,1'-bihydantoïne.

16.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on 30 utilise comme matière première dans la variante (a) du procédé,

une azine de formule générale II dans laquelle n est nul et R^, Rg, R^ et R^ ont les significations données sous la Rev. 1.

17.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu' on utilise comme matière première dans la variante (a) du procédé,

35 une azine de formule générale II dans laquelle n est égal à 1 et R^, Rg, R^ et R^ ont les significations données sous la Rev. 1.

18.- Procédé selon la Rev, 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première de formule générale III dans la

* <•

2k variante (b) du procédé, l'acide glyoxylique ou son hydrate.

19.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première de formule générale III dans la variante (b) du procédé, l'acide pyruvique.

5 20.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première dans la variante (b) du procédé une thio-semicarbazone de formule générale IV, dans laquelle R,, Rg et ont les significations données sous la Rev. 1.

21•- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on 10 utilise comme matière première dans la variante (b) du procédé une 2,5-dithio-biurée dé formule générale V dans laquelle et Rg ont les significations données sous la Rev. 1.

22.— Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on transforme un composé de formule générale la dans laquelle X re-15 présente un atome d'hydrogène et R^, , R^ et R^ ont les significations données sous la Rev. 1, en composé correspondant de formule générale Ib.

23»- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on transforme un composé de formule générale la dans laquelle X re-20 présente un groupe hydroxyle et R^, R^, R^ et R^ ont les significations données sous la Rev. 1, en composé correspondant de formule générale Id.

24.- Procédé selon la Rev. 1, caractérisé en ce qu'on interrompt le procédé lors-d'une étape quelconque ou qu'on part

25 d'un composé présent en tant que produit intermédiaire lors d'une étape quelconque et qu'on effectue les étapes manquantes ou qu'on utilise une matière première formée dans les conditions réaction-nelles ou éventuellement sous l.a forme d'un sel.

25.- Procédé de fabrication d'azines de formule générale

II

CO.

R1 " N

R. H C

S__> (0)

n

■N-

H

\ /■

C

0 S

N

X0

(II)

-N - Rr

«

é

25

dans laquelle l'un des symboles et Rreprésente un groupe allyle, 1-méthylallyle, 2-méthylallyle ou 2-propinyle et l'autr représente.également l'un de ces groupes ou un groupe méthyle, et R^ représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et n est égal à 0 ou 1, caractérisé en ce qu'on effectue la mono- ou la dioxydation d'une azine de formule géné rale VI

H

R,

Xc<l

CO

-N - R,

(VI)

dans laquelle R^, R^, R^ et R^ ont les significations données sous la formule II.

26.- Procédé selon la Rev. 25, caractérisé en ce qu'on fabrique les azines de formule générale II indiquées dans les exemples.

27»- Composés de formule générale I donnée sous la Rev. 1, dans laquelle R^, R^, R^» R^ et X ont les significations qui y sont indiquées.

28.- Composés de formule générale la donnée sous la Rev 1, dans laquelle R^, R^, R^ » R^ et X ont les significations qui sont indiquéeso

29.- Composés de formule générale Ib donnée sous la Rev 1, dans laquelle R^, R^, R^ et R^ ont les significations qui y sont indiquées.

30.- Composés de formule générale Id donnée sous la Rev 1, dans laquelle R^, R^, R^ et R^ ont les significations qui y sont indiquées.

31»- Composés de formule générale I donnée sous la Rev. 1, dans laquelle X représente un atome d'hydrogène et R,, R„, R,

JL Cà

et R^ ont les significations qui y sont indiquées.

32.- Composés de formule générale I donnée sous la Rev. 1, dans laquelle X représente un groupe hydroxyle et R,, R0, R_

t-( « 26

et ont les significations qui y sont indiquées.

33.- Composés de formule générale I donnée sous la Rev. 1, dans laquelle l'un des symboles R^ et R2 représente un groupe allyle ou 2-méthylallyle et l'autre représente également l'un de

5 ces groupes ou un groupe méthyle, X représente un atome d'hydrogène, et R^ et R^ ont les significations données sous la Rev. 1.

34.- Composés de formule générale I donnée sous la Rev. 1, dans laquelle l'un des symboles R^ et R^ représente un groupe allyle ou 2-méthylallyle et l'autre représente également l'un de

10 ces groupes ou un groupe méthyle, X représente un groupe hydroxyle et R^ et R^ ont les significations données sous la Rev. 1.

35»- Composés de formule générale I donnée sous la Rev. 1, dans laquelle l'un des symboles R^ et R^ représente un groupe 2-méthylallyle et l'autre représente un groupe méthyle, le noyau 15 est substitué en position 3 par un groupe 2-méthylallyle et porte en position 5 un groupe méthyle pour R^ ou et X représente un atome d'hydrogène.

36.- Composés de formule générale I donnée sous la Rev. 1, dans laquelle R^ représente un groupe 2-méthylallyle, R^ et R^ 20 représentent tin groupe méthyle et R^ et X représentent un atome d'hydrogène.

37«- Composés de formule générale I donnée sous la Rev. 1, et cités dans les exemples.

38.- La 2,2'-azine de 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-25 thiazolidine-dione et de 3-™éthyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione.

39«- La 1-^3-(2-méthylallyl)-4-oxo-5-méthyl-2-thiazolidi-nylidèn^-aminoj -3-méthyl-5-hydroxy-2-thiohydantoïne.

40«- La 2,2'-azine de 3-méthyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-30 dione et de 3-(2-méthylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidine-dione.

41.- La 3-allyl-3'-méthyl-5,5'-dihydroxy-2,2'-dithio-1,1'-bihydantoïne.

42.- Azines de formule générale II donnée sous la Rev. 1 caractérisées en ce que R^, Rg, R^j, R^ et n ont les significations

35 données'sous la Rev.' 1.

43.-" Azines de formule générale II donnée sous la Rev. 1 et citées dans les exemples.

^^Hombre de pages : 26 par procuration

1/ Mot rayé nul r Mot rajouté nul. de CIBA-GEIGY AG.