CH580568A5

CH580568A5 - Substd 3-amino propyl 1-alkoxy 1,1-diphenyl-methanes - useful as analgesics and morphine antagonists

Info

Publication number: CH580568A5
Application number: CH1117973A
Authority: CH
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1972-09-11
Filing date: 1973-07-31
Publication date: 1976-10-15
Also published as: RO62911A; JPS523934B2; FI56824B; CA986139A; LU67863A1; AT320615B; HU165417B; ES416833A1; SU502603A3; JPS4980050A; DD108520A1; SE398641B; SE7310530L; PL84649B1; FI56824C; CS164206B2

Description


  
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 in der R eine Alkylgruppe mit maximal 4 C-Atomen, R1 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, den Benzylrest oder die Allylgruppe bedeutet und R2 für einen Alkenyl-, Aralkenyl-, Haloalkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylidenmethylrest steht und von deren Salzen.



   Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine analgetische Wirkung, verbunden mit einer morphinantagonistischen Wirkung, aus.



   Basische Äther mit der Diphenylpropangruppierung sind aus den österreichischen Patentschriften Nr. 270617, Nr. 255400, Nr. 255401, Nr. 264501 und Nr. 266085 bekannt geworden. Diese Verbindungen, die ausnahmslos weder ungesättigte Alkylgruppen noch Cycloalkylgruppen in der Aminogruppe enthalten, sind zum Teil Analgetika, doch fehlen ihnen die morphinantagonistischen Eigenschaften. Gemäss den österreichischen Patentschriften Nr. 255400 und Nr. 264501 erfolgt die Herstellung solcher Äther durch Umwandlung von Benzylhydryläthern mittels Alkaliamiden in C-Metallverbindungen und Reaktion derselben mit den entsprechenden   Aminoäthylhalogeniden,    wobei in beiden Stufen flüssiger Ammoniak als Lösungsmittel dient.



   Bekanntlich erzeugen Morphin und andere starke narkotische Analgetica bei regelmässiger Anwendung Sucht, die zur physischen und psychischen Abhängigkeit von der Droge führt und die therapeutische Anwendung dieser Stoffe stark einschränkt. Verbindungen vom Typ der Morphinantagonisten sind in der Lage, die Wirkungen des Morphins aufzuheben und daher bei morphinsüchtigen Tieren Entziehungserscheinungen hervorzurufen. Da die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen neben der morphinantagonistischen Wirkung auch eine analgetische Wirkung besitzen, können sie als Analgetica verwendet werden, wobei man infolge ihrer der Wirkung des Morphins entgegengesetzten Eigenschaften der allgemeinen Lehrmeinung zufolge schliessen kann, dass sie bei ihrer Anwendung keine Sucht erzeugen.



   Es sind bisher schon zahlreiche Verbindungen mit morphinantagonistischen Eigenschaften bekannt geworden, die teilweise auch gleichzeitig analgetische Wirkung besitzen. Dabei handelt es sich jedoch durchwegs um kompliziertere heterocyclische Verbindungen, also solche, die das Stickstoffatom als basisches Zentrum in einen Ring eingebaut enthalten. Demgegenüber besitzen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen die einfache Struktur eines rein aliphatischen Amins.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel   list    dadurch gekennzeichnet, dass man Benzhydryläther der allgemeinen Formel
EMI1.2     
 in der R wie oben definiert ist, in flüssigem Ammoniak als Lösungsmittel mit Alkaliamiden umsetzt, und die dabei entstehenden Alkalimetallverbindungen der Formel
EMI1.3     
 in der Me ein Alkalimetallatom bedeutet und R wie oben definiert ist, ebenfalls in flüssigem Ammoniak mit N-substituierten Aminoäthylhalogeniden der allgemeinen Formel
EMI1.4     
 in der Hal ein Halogenatom bedeutet und R1 und R2 wie oben definiert sind, oder mit deren Salzen reagieren lässt, worauf erhaltene Basen in Salze übergeführt bzw. Basen aus Salzen freigemacht werden können.



   Es ist möglich, das Alkaliamid, beispielsweise Natrium- oder Kaliumamid, als solches umzusetzen. Sehr günstig ist es auch, dieses erst direkt im flüssigen Ammoniak zu erzeugen, indem man Alkalimetall und einen geeigneten Katalysator wie z.B. Ferrinitrat diesem zusetzt und dann erst den Äther der Formel II einträgt.



  Das Alkaliamid kann in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuss zugesetzt werden. Werden als Ausgangsmaterialien Salze eingesetzt, muss die Menge an Alkaliamid entsprechend erhöht werden.



   Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden nach Abdestillieren des flüssigen Ammoniaks am zweckmässigsten die Verbindungen der Formel I dem Gemisch durch Behandlung mit Mineralsäuren entzogen.



   Aus den sauren Lösungen können Salze der Verbindungen der Formel I isoliert werden, die entweder als solche gewonnen oder in freie Basen oder Salze mit anderen Sauren übergeführt werden.



  Als solche Salze sind z.B. zu nennen: Hydrohalogenide, Sulfate, Tartrate, Mandelate, Fumarate, Cyclohexylsulfamate. Die Gewinnung von freien Basen erfolgt nach üblichen Methoden.



   Die als Ausgangsverbindungen dienenden Aminoäthylhalogenide sind zum Teil neu. Sie können gewonnen werden, indem das entsprechende Aminoäthanol mit Thionylchlorid umgesetzt wird.



  Die Aminoäthanole ihrerseits sind durch Einwirkung von Äthylenoxyd auf das entsprechende primäre oder sekundäre Amin zugänglich.



  Beispiel   1:   
28,1 g Natriumamid werden in 700   ml    flüssigem Ammoniak suspendiert und eine Lösung von 119 g Benzhydrylmethyläther in 150 ml Äther zugetropft. Nach einstündigem Rühren wird eine Lösung von 72 g   p-Chloräthyl-allylamin    in 200 ml Toluol zugetropft und zwei Stunden nachgerührt. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird mit Salzsäure versetzt und das kristallisierende Salz abgetrennt. Es werden 71,3 g   l,l-Diphenyl-l-methoxy-3-     allylaminopropan-hydrochlorid entsprechend einer Ausbeute von 39% der Theorie erhalten. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 134 bis 136 C, kristallisiert dann wieder und schmilzt endgültig bei 153' C.



  Beispiel 2:
14,0 g Natriumamid werden in 500 ml flüssigem Ammoniak suspendiert und eine Lösung von 59,5 g Benzhydrylmethyläter in 100 ml äther zugetropft. Nach einstündigem Rühren werden 53,6 g ss-Chloräthyl-crotylamin-hydrochlorid, Fp= 163-168 C, portionsweise eingetragen und zwei Stunden nachgerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1. Es werden 41,3 g   l,l-Diphenyl-l-methoxy-3-    crotylaminopropan-hydrochlorid erhalten, was einer Ausbeute von 42% der Theorie entspricht. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Alkohol war der Schmelzpunkt 178 bis   1800    C.



  Beispiel 3:
3,3 g Kalium werden in 400 ml flüssigem Ammoniak, dem 20 mg Ferrinitrat als Katalysator zugesetzt sind, so lange gerührt, bis die Blaufärbung verschwindet. Anschliessend werden 16,0 g Benzhydrylmethyläther zugetropft und eine Stunde nachgerührt.



  Dann wird eine Lösung von 11,0 g   ss-Chloräthyl-(cyclopropyl-    methyl)-amin (Fp des Hydrochlorids 256-258 C) in 80 ml Äther zugetropft und zwei Stunden lang nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Es werden 12,7 g   l,l-Diphenyl-l-me-    thoxy-3-(cyclopropylmethyl)-aminopropan-hydrochlorid entsprechend einer Ausbeute von 48% der Theorie erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser ist der Schmelzpunkt 179 bis 180 C, Beispiel 4:
Mit 7,0 g Natriumamid und 31,8 g Benzhydryläthyl äther werden in 500 ml flüssigem Ammoniak wie in Beispiel 1 verfahren. Dann wird eine Lösung von 21,0 g   ss-Chloräthylallyl-    methylamin in 50 ml äther zugetropft und zwei Stunden nachge rührt.



   Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird Wasser zugesetzt und mit Salzsäure angesäuert. Die wässrige Schicht wird abge trennt, alkalisiert und mit Äther ausgezogen. Nach dem Abdestil lieren des Äthers werden 24,2 g 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-methy- lallylaminopropan in Form eines viskosen Öls erhalten, welches bei   134  C    und 0,07 Torr destilliert. Dies entspricht einer Aus beute von 52% der Theorie.



   Das Hydrochlorid kann daraus erhalten werden, indem die
Base in Äther oder Benzol gelöst wird und dann Chlorwasserstoff bis zur sauren Reaktion eingeleitet wird, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Es wird abgesaugt und hat einen Schmelzpunkt von
116 bis 118  C.



   Analog wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, können folgende Verbindungen hergestellt werden:
1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-diallylaminopropan als ölige Base
Fp-Hydrochlorid   143-145 C       1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(trans-&gamma;-chlorallyl)-aminopropan-    hydrochlorid Fp = 174-176 C    1 l-Diphenyl-l -butoxy-3-(ss-cyclohexylidenäthyl)-amino-    propan-mandelat Fp = 129-129 C
1,1Diphenyl-1-äthoxy-3-allylaminopropan-hydro bromidhydrat Fp = 81 bis 87 C    1,1 -Diphenyl- 1 -methoxy-3-methylallylaminopropan-hydroch-    lorid   Fp= l73-175,50C       I,

   I -Diphenyl- I -propoxy-3-allylaminopropan-hydrochlo-    rid Fp = 164 bis 167 C
1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-allylmethylaminopropan-hydroch lorid Fp = 125-128 C
1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-crotylaminopropan-hydrochlo rid Fp = 182-185 C
1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-crotyl-methylaminopropan hydrochlorid Fp = 133-135 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(ss-methylallyl)-aminopropanman delat   Fp = 16@ C      1,1 -Diphenyl- 1    -methoxy-3-(   ss-methylallyl)-methyl-aminopro-    pan-hydrochlorid Fp=   169-173OC      1,1 -Diphenyl- 1 -äthoxy-3-(-methylallyl)-methyl-aminopropan-    hydrochlorid Fp = 99-103 C   I, I-Diphenyl-l-methoxy-3-(y,-dimethylallyl)-aminopropan-    hydrochlorid Fp= 138-140 C aus Wasser umkristallisiert:

  Fp = 85-88 C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(&gamma;,&gamma;-dymethylallyl)-aminopropan-    hydrochlorid   Fp= 183-184,5 C       1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-(&gamma;,&gamma;-dimethylallyl)-aminopropan-    hydrochlorid   Fp= l56-1590C      1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-(&gamma;,&gamma;

  ;-dimethylallyl)-methyl-amino-    propan-hydrogenfumarat   Fp =130.1350 C    1,1-Dipenyl-1-methoxy-3-cinnamylaminopropan-hydrochlo rid   Fp=l95-1980C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-cinnamylaminopropan-hydrochlo rid   Fp=214-218 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-cinnamyl-methyl-aminopropan hydrochlorid Fp = 183-188 C   1,1 -Diphenyyl- 1    -propoxy-3-cinnamyl-methylaminopropan hydrochlorid Fp = 168-173 C 1,1-Dipenyl-1-methoxy-3-(p-methoxy-cinnamyl)-aminopro pan-hydrochlorid Fp = 166-169 C   1,1 -Diphenyl- 1 -äthoxy-3-(trans-y-chloraflyl)-methylaminopro-    pan-hydrochlorid   Fp= 118-125 C    1,1-Dipenyl-1-äthoxy-3-(ss-chlorallyl)-amino-propanmande lat Fp = 134-137 C   I,

   I -Diphenyl- I -methoxy-3-(ss-bromallyl)-aminopropan-hy-    drochlorid Fp = 168-172 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(ss-bromallyl)methylaminopropan hydrochlorid   Fp= 183-l860C    1,1-Diphenyl-1-Methoxy-3-(ss-cyclohexylidenäthyl) aminopropanhydrochlorid Fp = 193-195 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(cyclobutylmethyl)-methylamino propan-hydrochlorid Fp= 151-155 C 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(ss-cyclohexylidenäthyl)-aminopro pan-hydrochlorid Fp= 203-206 C    1,1 -Diphenyl- 1 -methoxy-3-propargylaminopropan-hydrochlo-    rid Fp= 161-163 C 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-propargylaminopropan-hydrochlo rid Fp= 168-172 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-propargyl-methylaminopropan hydrochlorid   Fp= 182-l850C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(cyclopropylmethyl)-aminopropan hydrochlorid Fp= 179-181 C    1,

   1-Diphenyl-1-propoxy.3.(cyclopropylmethyl).aminopropan.   

 

   hydrochlorid Fp= 170-174 C   1, l-Diphenyl-1-methoxy.3.(cyclopropylmethyl).methylamino.   



   propan-hydrochlorid Fp=   168-169 C      I ,1 -Diphenyl-l-äthoxy-3-(cyclopropylmethyl)-methylamino-    propyl-hydrochlorid Fp= 154,5-156 C 1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-(cyclopropylmethyl)-methylamino propan-hydrochlorid als amorphes Pulver 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(cyclobutylmethyl)-aminopropan hydrochlorid Fp= 194-196 C 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(cyclobutylmethyl)-methylaminopro pan-hydrochlorid Fp= 129-130 C   I, I -Diphenyl- I -methoxy-3-benzyl-allylaminopropan-    hydrochlorid Fp = 148-151 C 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-benzyl-allylaminopropan-hydrochlo rid Fp= 165-167 C 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-diallylaminopropan-hydrochlo rid Fp= 155-156 C 1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-diallyaminopropan-hydrochlo rid Fp= 133-137 C     I,

   I-Diphenyl-      1    -methoxy-3-benzyl-(cyclopropylmethyl)-amino propan-hydrochlorid   Fp=149-152 C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-benzyl-(cyclopropylmethyl)-amino propan-hydrochlorid Fp= 165-167 C   1,1 -Diphenyl- 1    -methoxy-3-(cyclobutylmethyl)-äthylaminopro pan-hydrochlorid   Fp= l76-l77"C    1,1-Diphenyl-1-butoxy-3-allylaminopropan-mande lat Fp= 100-103 C 1,1-Diphenyl-1-butoxy-3-crotylaminopropan-mande lat Fp=88-91"C    1,1-Diphenyl-1-butoxy-3-(&gamma;,&gamma; 

  ;-dimethylallyl)-aminopropan-    mandelat Fp= 121-123 C 1,1-Diphenyl-1-butoxy-3-(ss-cyclohexylidenäthyl)-aminopro pan-mandelat   Fp = 126- 129    C 1,1-Diphenyl-1-butoxy-3-(cyclopropylmethyl)-aminopropan mandelat   Fp= 114-117    C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-allyl-propyl-aminopropan-hydroch lorid Fp= 143-145 C

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern der allgemeinen Formel EMI3.1 in der R eine Alkylgruppe mit maximal 4 C-Atomen, R1 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, den Benzylrest oder die allylgruppe bedeutet und R2 für einen Alkenyl-, Aralkenyl-, Haloalkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylidenmethylrest steht und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzhydryläther der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R wie oben definiert ist, in flüssigem Ammoniak als Lösungsmittel mit Alkaliamiden umsetzt, und die dabei entstehenden Alkalimetallverbindungen der Formel EMI3.3 in der Me ein Alkalimetallatom bedeutet und R wie oben definiert ist,

ebenfalls in flüssigem Ammoniak mit N-substituierten Aminoäthylhalogeniden der allgemeinen Formel EMI3.4 in der Hal ein Halogenatom bedeutet und R1 und R2 wie oben definiert sind, oder mit deren Salzen reagieren lässt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die entsprechenden freien Basen überführt.