DE2155406C3 - 3- eckige Klammer auf 2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl eckige Klammer zu -propionsäureamide - Google Patents
3- eckige Klammer auf 2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl eckige Klammer zu -propionsäureamideInfo
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-
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Description
R-H
(C)
N-N
Br
N=N
C-CH2CH2-C-R (A)
O
20
mit einem Halogenierungsmittel unter Rückfluß erhitzt und das entstehende Säurehalogenid mit
einem Amin der allgemeinen Formel
bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Die Erfindung betrifft 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyll-propionsäureamide
der allgemeinen Formel
in der R eine Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe bedeutet,
wobei niedere Alkylgruppe Methyl-, Äthyl-, Propyl* oder Butylgruppen umfaßt. Diese Amide besitzen,
wenn sie oral Tieren in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, entzündungshemmende
Eigenschaften. Sie 1Tw ätzen außerdem
die unerwartete, jedoch höchst erwünschte Eigenschaft, daß sie für den Magen besser bekömmlich sind
als die entsprechenden Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, durch Umsetzung der entsprechenden freien Säure mit
einem Halogenierungsmittel, wie Cyanursäurechlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid
oder Phosphoroxychlorid und anschließende Umsetzung des entstehenden Säurehalogenids mit dem
entsprechenden Amin hergestellt werden. Obwohl die Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, ist es vorzuziehen,
die Halogenierung mit einem Überschuß des Halogenierungsmittels unter Rückflußbedingungen
durchzuführen, während die Aminierung in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur
durchgeführt wird. Nach vollständiger Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und der
Rückstand aus Pentan oder einemÄthanol—Wasser— Gemisch umkristallisiert, um das gewünschte Amid
in Form eines kristallinen Feststoffs zu erhalten. Wahlweise kann die entstehende Lösung nach vollständiger
Umsetzung in Wasser suspendiert, mit Chloroform extrahiert und der Auszug getrocknet un<J ν igedampft
und der Rückstand umkristallisiert werd ■ ι.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert
Verbindung der Formel A, in der R eine Aminogruppe bedeutet
Eine Lösung von 5 g (0,017MoI) 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl]-propionsäure
(Fp. 99° C) in 50 ml Thionylchlorid wurde 90 Minuten unter Rückfluß
erhitzt. Das überschüssige Chlorid wurde dann entfernt und der Rückstand in Tetrahydrofuran aufgenommen,
die Lösung gekühlt und mit Ammoniakgas gesättigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der
feste Rückstand aus einem Äthanol—Wasser—Ge-
misch umkristallisiert. Man erhielt 3,5 g 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl]-propionamid
als weißen Feststoff. Fp. 116°C, enthaltend 3,35% Wasserstoff, verglichen
mit einem berechneten Wert von 3,38.
Verbindung der Formel A, in der R einen Piperidinorest bedeutet.
15 g (0,05MoI) 3-[2-(?-Bromphenyl)-5-tetrazolyl]-propionsäure
in 100 ml Thionylchlorid wurden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige
Thionylchlorid wurde entfernt und der Rückstand in Tetrahydrofuran gelöst. Die entstehende Lösung wurde
dann zu 8,6 g (0,1 Mol) Piperidin in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach vollständiger Reaktion wurde Wasser
zugegeben und die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde eingedampft und der
Rückstand aus Pentan umkristallisiert. Man erhielt 11,8 gN-3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl]-propionylpiperidin
als kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 450C. Dieser Feststoff enthielt 19,28%
Stickstoff, verglichen mit einem berechneten Wert von 19,23%.
Durch Umsetzung von Pyrrolidin, Piperidin, Methylamin, Diäthylamin, n-Propylamin oder Di-tertbutylamin
mit dem Chlorid der obigen Säure, wurden entsprechend Beispiel 1 Verbindungen der Formel A
leicht erhalten, in denen R einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Methylamino-, Diäthylamino-, n-Propylamino-
oder Di-tert.-butylaminorest bedeutet.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl]-propionsäure
kann auf folgende Weise hergestellt werden: 2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolcarbonsäure
(z. B. Berichte 43,2899 [ 1910]) wird in den
Äthylester übergeführt und mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran reduziert, wobei 2-(3-Bromphenyl)-5-hydroxymethyltetrazol
entsteht. Weitere Umsetzung mit Thionylchlorid führt zur Bildung des Chlormethylderivats,
das mit Natriumdiäthylmalonat alkyliert wird, um den Diester zu erhalten, der nach der Hydro*
lyse die gewünschte Propionsäure ergibt.
Bei einem typischen Verfahren werden 53 g (0,197 Mol) 2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolylcarbonsäure
(Fp. 1520C) in 800 ml Äthanol mit Chlorwasserstoff-
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gas gesättigt und 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der
Rückstand aus Pentan umkristallisiert, wobei 52 g Äthyl-2-{3-bromphenyl)-5-tetrazolylcarboxylat mit einem Schmelzpunkt von 75° C entstehen. Dieses Zwi-
schenprodukt wird in Tetrahydrofuran gelöst und unter
Rühren zu einer heißen Suspension von 14,2 g (0,65 Mol) LiBH4. in 200 ml des gleichen Lösungsmittels zugetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt, abgekühlt und angesäuert und anschließend in Chloroform gelöst, mit verdünnter wäßriger Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus einem
Benzol-Pentan-Gemisch umkristallisiert, wobei 43 g 2-(Bromphenyl)-5-hydroxy-methyltetrazol mit einem
Schmelzpunkt von 83° C entstehen. Eine Lösung dieser Verbindung in 100 ml Thionylchlorid wird 90 Minuten
auf 6O0C erwärmt, das überschüssige Chlorid entfernt
und das rohe 2-(3-Bromphenyl)-5-chlormethyltetrazol in warmem Äthanol gelöst. Die ätbanolische Lösung
wird zu 54 g (0,336 Mol) Diäthylamalonat und 3,9 g Natrium in weiterem Äthanol zugegeben und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird entfernt
und der Diester hydrolysiert und decarboxiliert, indem man 18 Stunden in 200 ml gleicher Anteile konzentrierter Salzsäure und Essigsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird schließlich filtriert,
eingeengt und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren des festen Rückstandes aus einem Benzol-Pentan-Gemisch erhält man 25,8 g 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetra-
zolyl]-propionsäure als kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 99° C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl]-propionamid(Verbindung 1 )und
3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl]-propionylpiperidin (Verbindung 2) wurden auf ihre Wirkung gegen durch
Carrageenan und Evans-blau induzierte Pleuritis untersucht und mit Phenylbutazon verglichen. Die
Pleuritis wurde bei Ratten (260 bis 310 g) durch intrapleurale Injektion von 0,025% Carrageenan und
0,075% Evans-blau induziert (L F. S a η c i 1 i ο J. PharmacoL ExptL Then, 168 bis 199 [1969]). Die
zu untersuchenden Verbindungen wurden 1 Stunde vor dem Reizstoff in einer Menge von 1 mMol/kg oral
verabreicht und das Pleuralexudat 6 Stunden nach der Verabreichung der erregenden Substanz gemessen. In
der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse für die untersuchten Verbindungen 1 und 2 und die Vergleichsverbindung Phenylbutazon angegeben. Dabei ist das Verhältnis E:V das Verhältnis des experimentellen (E)
Pleuralexudats zu dem Pleuralexudat, das man mit der Vergleichsverbindung (V) erhalten hat.
| Verbindung | E/V |
|
1
2 Phenylbutazon |
1,46
2,98 1,00 |
Es wurde auch die Toxizidät als LD50 für die Verbindungen 1 und 2 und die Vergleichsverbindung
Phenylbutazon bestimmt (L itch field und Wi i cox ο η [J. Pharmacol., 96:99, 1949]), und
daraus ein relativer therapeutischer Index (RTL) im Vergleich zu Phenylbutazon errechnet.
| Verbindung | LPsobng/kg) | RTI |
| 1 | 1000 | 1,61 |
| 2 | 1470 | 1,17 |
| Phenylbutazon | 421 | 1,00 |
Claims (2)
1. 3-[2-(3-Bcbrnp:ienyl)-5-tetrazolyl]-propionsäureamide
der allgemeinen Formel
Λ-Μ
Br
N=N
C-CH2CH2-C-R (A)
O
in der R eine Amino-, niedere Alkylamino-, niedere
Dialkylamino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise die Säure der FormeJ
A-H-N
Br
N=N
C-CH2CH2-C-OH
O (B)
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