Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit analgetischer und entzündungshemmender Wirkung.
Im Schweizerpatent Nr. 558 353 sind neue Verbindungen mit analgetischen und entzündungshemmender Wirkung folgender allgemeiner Formel:
EMI1.1
beschrieben worden, wobei R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R1 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:
EMI1.2
bedeuten, wobei n in der zuletztgenannten Formel die Zahlen 1 oder 2 darstellt und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome und/oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
In der gleichen Patentschrift werden auch Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel A, worin Rl das Wasserstoffatom darstellt, mit physiologisch zulässigen organischen oder anorganischen Basen, insbesondere die Salze mit 2-(Dimethylamino)-äthanol, sowie die Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel A, worin R1 die Gruppe
EMI1.3
darstellt, mit physiologisch organischen oder anorganischen Säuren geoffenbart.
Es wurde nun festgestellt, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.4
worin R Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, bzw. deren physiologisch zulässige Salze mit Vorteil dadurch herstellen kann, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.5
worin R die obige Bedeutung hat und X eine Carbalkoxy oder eine Cyangruppe bedeutet, mit einem Friedel-Crafts-Katalysator einer intramolekularen Cyclisierung unterwirft und dabei entstandene Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.6
worin X und R die obigen Bedeutungen haben, verseift.
Das Ausgangsprodukt (V) kann hergestellt werden, indem man Benzaldehyd mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.7
worin X einen Carbalkoxyrest oder die Cyangruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat, umsetzt, wobei man auf diese Weise Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel erhält:
EMI1.8
worin X und R die obige Bedeutung haben, worauf man die so erhaltenen Verbindungen reduziert, um Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.9
worin X und R die obige Bedeutung haben, zu erhalten, worauf man diese letzteren mit Phosgen umsetzt, um zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel V zu gelangen.
Die Umsetzung zwischen dem Benzoesäurealdehyd und den Verbindungen der allgemeinen Formel II, welche man nach den Angaben in der schweizerischen Patentschrift Nr. 558 353 erhalten kann, erfolgt vorzugsweise in einem apolaren Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereiche von vorzugsweise von ungefähr 50" C und ungefähr 200" C.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt vorzugsweise durch katalytische Reduktion und unter Druck, beispielsweise mittels PtO2 und einem Druck von ungefähr 3 bis 4 atü.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel IV und Phosgen erfolgt vorzugsweise in einem apolaren Lösungsmittel, z. B. Toluol, Xylol, Dioxan usw., und in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, Dimethylanilin, usw., bei einer Temperatur die zuerst im Bereiche zwischen ungefähr 20 C und 50 C und hierauf im Bereiche von ungefähr 70" C bis 1SO"Cliegt.
Als Katalysator für die Friedel-Crafts-Reaktion, welche die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel V in Verbindungen der allgemeinen Formel VI erlaubt, wird man vorzugsweise AlCl3 verwenden. Es kommen aber auch andere Lewissäuren, z.B. BF3, SnCl4 usw., in Frage. Als Lösungsmittel kann man mit Vorteil halogenierte Lösungsmittel, z.B. Dichlor äthan, CC14, sowie andere Lösungsmittel, die man üblicherweise für die Friedel-Crafts-Reaktion verwendet, zur Anwendung bringen.
Die Verbindung kann, wie dies dem Fachmann bekannt ist, sowohl in einem sauren als auch in einem basischen Medium nach den in der organischen Chemie üblichen Methoden geschehen.
Gewünschtenfalls kann man erhaltene Carbonsäuren durch Veresterung mit einem einen C,-C4-Alkylrest oder einen Rest der Formel:
EMI2.1
worin n die Zahlen 1 oder 2 und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C,-C4-Alkyl bedeuten, abgebenden Mittel in entsprechende Ester überführen. Die Veresterung erfolgt nach den in der organischen Chemie üblichen Methoden. So kann man beispielsweise die Ester der Carbonsäuren (I) mit 2-(Dimethylamino)-äthanol dadurch herstellen, dass man die besagten Carbonsäuren mit SOCl2 bei einer Temperatur von ungefähr 60 bis ungefähr 900 C in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln behandelt und hierauf die so erhaltenen Säurechloride bei Zimmertemperatur in apolaren Lösungsmitteln, z. B. in Dioxan, Benzol oder dergleichen, mit 2-(Dimethylamino)-äthanol umsetzt.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I lassen sich gewünschtenfalls auch in die entsprechenden Salze mit physiologisch zulässigen anorganischen Basen, z.B. Natriumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder dergleichen, oder mit organischen
Basen, z. B. 2-(Dimethylamino)-äthanol oder dergleichen, nach in der organischen Chemie üblichen Methoden überführen. So kann man beispielsweise die Salze mit 2-(Dimethylamino) äthanol dadurch erhalten, dass man diese Verbindungen bei Zimmertemperatur mit einer wässrigen Lösung, welche eine stöchiometrische Menge 2-(Dimethylamino) -äthanol enthält, umsetzt und hierauf lyophilisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren Salze besitzen, wie bereits in der schweizerischen Patentschrift
Nr. 558 353 beschrieben worden ist, eine starke analgetische und entzündungshemmende Wirkung. Besonders bevorzugt wird das 1-Oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}- isoindolin.
Die folgenden Beispiel erläutern die vorliegende Erfin dung.
Herstellung de A usgangsprndukte (a) Ein Gemisch, welches 17,15 g (0,162 Mol) Benzoe säurealdehyd und 22,5 g (0,154 Mol) p-Amino-(a-methyl)- phenyl-acetonitnl in 250 ml wasserfreiem Toluol enthält, wird während 5 Stunden in einem Rückflusskühler erhitzt, wobei eine azeotrope Trennung des während der Umsetzung entwik kelten Wassers stattfindet. Das Toluol wird darauf im Vakuum abdestilliert, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der nach einer Weile erstarrt. Durch Auskristallisieren aus einer
Mischung von Petroläther und Benzol erhält man 36 g p (Benzyliden-amino-(a-methyl)- phenylacetonitril, Smp. 60 bis 61" C,Ausbeute = 100%.
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung von
Benzoesäurealdehyd und unter Umsetzung mit den entspre chenden Aminonitrilgruppen, so gelangt man zu den folgenden
Verbindungen: p -(Benzyliden) -amino-phenyl-acetonitdl, p-(Benzyliden)-amino-(a:-äthyl)- phenyl-acetonitril, p-(Benzyliden)-amino-(a-propyl)- phenyl-acetonitril und p- (Benzyliden) -amino-(a-butyl)- phenyl-acetonitril.
(b) 23,4 g (C,1 Mol) p-Benzyliden-amino-(a-methyl)- phenyl-acetonitril in 300 ml wasserfreiem EtOH werden bei Zimmertemperatur und einem Druck von 3 bis 4 atü in Gegenwart von 0,75 g PtO2 hydriert. Die Verbindung wird hierauf zur Entfernung des Katalysators filtriert, das EtOH verdampft und der Rückstand destilliert, wobei man 20,5 g p Benzylamino-(a-methyl)- phenyl-acetonitril, Sdp. 170 bis 175 C bei 0,2 mm Druck, Ausbeute = 87%, erhält.
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung der entsprechenden Derivate, wie sie in Abschnitt a beschrieben worden sind, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: p-Benzylamino-phenyl-acetonitril, p-Benzylamino-(a-äthyl)- phenyl-acetonitril, p-Benzylamino-(a-propyl) - phenyl-acetonitril und p-Benzylamino-(a-butyl)- phenyl-acetonitril.
(c) Eine Lösung, welche 23,6 g (0,1 Mol) p-Benzylamino (a-methyl)-phenyl-acetonitril in 300 ml wasserfreiem Toluol enthält, wird mit 8,06 ml (0,1 Mol) molarem Pyridin versetzt, worauf man einen Phosgenstrom bei Zimmertemperatur während 45 Minuten hindurchleitet. Dabei bildet sich ein Niederschlag und die Temperatur steigt spontan auf 40 C. Die Verbindung wird hierauf während 2 Stunden auf 100" C erhitzt, wobei man ständig Phosgen einleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt und der Behälter mit Stickstoff ausgespült, um das überschüssige Phosgen zu entfernen. Die Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft.
Durch Destillation des Rückstandes erhält man 23,9 g N Benzyl-N-[p-(a-methyl)- carbonitrilmethylphenyl]-carb- amoylchlorid, Sdp. 198 bis 203" C bei einem Druck von 0,3 mm Hg, in Form einer gelben, dicken Flüssigkeit. Ausbeute = 80%.
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung von Derivaten der in Abschnitt b beschriebenen Verbindungen als Ausgangsmaterial, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: N-Benzyl-N-(p-carbonitrilmethyl)- phenyl-carbamoylchlorid, N-Benzyl-N-[p-(a-äthyl)- carbonitrilmethyl]- phenyl-carbamoylchlorid, N-Benzyl-N-[p-(a-propyl) carbonitrilmethyl] - phenylcarbamoylchlorid und N-Benzyl-N-[p-(a-butyl)- carbonitrilmethyl]- phenyl-carbamoylchlorid.
Beispiel 1 (1) Eine Lösung, enthaltend 29,87 g (0,1 Mol) N-Benzyl-N [p-(a-melhyl)- carbonitrilmethyl]- phenyl-carbamoylchlorid in 300 ml wasserfreiem, symmetrischen Dichloräthan, wird mit 20 g (0,15 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt und im Rückflusskühler während 2 Stunden unter Rühren erhitzt.
Das erhaltene Produkt wird hierauf gekühlt, in Bis und Salzsäure aufgenommen und die organische Schicht abgetrennt.
Diese wird zuerst mit Wasser und hierauf mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das so erhaltene Produkt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Auskristallisierenlassen des festen Anteils aus EtOH erhält man 21 g 1 -Oxo-2- fp-[(a-methy carbonitrilmethylj-phenyl} - isoindolin, Smp. 192 bis 194D C, Ausbeute = 80%.
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung der in Abschnitt c erwähnten Derivate, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 1-Oxo-2-[p-(carbonitrilmethyl)- phenylj-isoindolin, l-Oxo-2-(p-[(a-äthyl)- carbonitrilmethyl]-phenyl}- isoindolin, 1-Oxo-2-{p-[(a-propyl)- carbonitrilmethyl]-phenyl}- isoindolin, 1-Oxo-2- {p-[(a-butyl)- carbonitrilmethyl]-phenyl}- isoindolin.
(2) Eine Suspension von 2,62 g (0,01 Mol) 1-Oxo-2-{p 't(a-methyl)- carbonitrilmethyll-phenyl}- isoindolin in 2,42 ml konz. H2SO4 und 7,4 ml Wasser wird in einem Rückflusskühler während 16 Stunden erhitzt. Hierauf wird die Verbindung in 100 ml kalten Wassers aufgenommen, worauf man die feste Fraktion abtrennt und filtriert. Die Verbindung wird hierauf mit 30 ml 8%igem Natriumhydroxyd umgesetzt, worauf man den unlöslichen Rückstand durch Filtrieren beseitigt. Das Filtrat wird mit 30 ml 8 %iger Salzsäurelösung angesäuert.
Die feste Fraktion wird filtriert und aus 95%dem Aethylalkohol zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 2,39 g l-Oxo-2-(p-[(c- methyl)- carboxymethyl]-pheny1)- isoindolin, Smp. 213 bis 214 C, Ausbeute = 85%, erhält.
Man erhält die folgenden Verbindungen, wenn man in ähnlicher Weise arbeitet und ausgeht von den in Teil 1 erwähnten Derivaten: 1-Oxo-2-[p-(carboxymethyl)- phenyl]-isoindolin, Smp. 208 bis 209 C, 1-Oxo-2- fp-[(z-äthyl) carboxymethyl]-phenyl}- isoindolin, Smp. 180 bis 182" C, 1-Oxo-2- {p-[(a-propyl)- carboxymethylj-phenyl} - isoindolin, Smp. 160 bis 162" C, 1 -Oxo-2- {p-[(a-butyl)- carboxymethyl] -phenyl)- isoindolin, Smp. 145 bis 147 C.
Beispiel II
Ein Gemisch, enthaltend 7,86 g (0,03 Mol) 1-Oxo-2-{p [(a-methyl)- carbonitrilmethyl]-phenyl}- isoindolin und 5,1 g KOH in 70 ml Diäthylenglycol und 15 ml Wasser wird im Rückflusskühler während 18 Stunden erhitzt. Hierauf wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und anschliessend mit Benzol gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 8 %iger Salzsäurelösung angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus 95 %igem Aethylalkohol zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 6,75 g l-Oxo-2-(p-[(ar-methyl)- carboxy methyl]-phenyl)- isoindolin, Smp. 213 bis 214 C, Ausbeute = 80%, erhält.
Man kann die folgenden Verbindungen erhalten, wenn man in ähnlicher Weise arbeitet und ausgeht von den Beispiel I (1) erwähnten Derivaten: 1-Oxo-2-[(p-carboxymethyl)- phenyl]-isoindolin, Smp. 208 bis 209 C, 1-Oxo-2-{p-[(a-äthyl)- carboxymethyl] -phenyl)- isoindolin, Smp. 180 bis 182", 1 -Oxo-2-{p-[(a-propyl)- carboxymethyl]-phenyl} - isoindolin, Smp. 160 bis 162" C, 1-Oxo-2-{p-[(a-butyl)- carboxymethyl]-pheny1) -isoindolin, Smp. 145 bis 147 C.
(d) Ein Gemisch, enthaltend 11,1 g (0,105 Mol) Benzoesäurealdehyd und 19,3 g (0,1 Mol) p-Amino-(or-methyl)- phenyl-acetat in 200 ml wasserfreiem Toluol, wird im Rück flusskühler während 5 Stunden erhitzt, wobei eine azeotrope Abtrennung des während der Umsetzung entstandenen Wassers stattfindet. Das Toluol wird hierauf im Vakuum abdestilliert, wobei man 28 g p-Benzyliden-amino-(a-methyl)- phenyl-äthylacetat in Form eines dicken Öls erhält, welches genügend rein ist für die anschliessende Umsetzungen. Die Ausbeute beträgt 100%.
(e) 18,1 g (0,1 Mol) p-Benzyliden-amino- (a-methyl)phenylessigsäureäthylester in 200 ml wasserfreiem EtOH wird bei 3 bis 4 atü und bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 0,80 g PtO2 hydriert. Hierauf wird das Gemisch durch Filtrieren vom Katalysator befreit, der Aethylalkohol verdampft und der Rückstand destilliert, wobei man 24 g p-Benzyl-amino-(a:-me- thyl)- phenyl-essigsäureäthylestervom Sdp. 188 bis 191" C bei 0,1 mm Hg Druck in einer Ausbeute von 85% erhält.
Arbeitet man in ähnlicher Weise und geht man von den in Abschnitt d beschriebenen Derivaten aus, so lassen sich auch die folgenden Verbindungen herstellen: p-Benzylamino-phenyl- essigsäureäthylester, p-Benzylamino-(a-äthyl)- phenyl-essigsäureäthylester, p-Benzylamino-(a:-propyl)- phenyl-essigsäureäthylester, p-Benzylamino-(a-butyl)- phenyl-essigsäureäthylester.
(f) Eine Lösung, welche 28,3 g (0,1 Mol) p-Benzylamino (a-methyl)- phenyl-essigsäureäthylester in 280 ml wasserfreiem Toluol enthält, wird mit 8,06 ml (0,1 Mol wasserfreiem Pyridin versetzt, worauf man während 2 Stunden Phosgen einfliessen lässt. Die Temperatur steigt spontan auf ungefähr 40 C.
Hierauf wird das Gemisch gekühlt und ein Stickstoffstrom zur Entfernung des überschüssigen Phosgens eingeleitet. Die Benzollösung wird mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und das Gemisch über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft.
Durch Destillation des Rückstandes erhält man 31,2 g N Benzyl-N-[p-(a-methyl) - carbäthoxymethyl-phenyl]- carbamoylchlorid, Sdp. 195 bis 198 C bei 0,4 mm Hg, Ausbeute = 90%.
Es lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen, wenn man in ähnlicher Weise arbeitet und von den Derivaten gemäss Abschnitt e ausgeht: N-Benzyl-N-(p-carbäthoxymethyl-phenyl)- carbamoylchlorid, N-Benzyl-N-[p-(a-äthyl) - carbäthoxymethyl)-phenyl]- carbamoylchlorid, N-Benzyl-N-p-(a-propyl)- carbäthoxymethyl)-phenyl]- carbamoylchlorid, N-Benzyl-N-[p-(a-butyl)- carbäthoxymethyl)-phenyl] carbamoylchlorid.
Beispiel 111 (1) Eine Lösung, welche 6,9 g (0,02 Mol) N-Benzyl-N-[p (a-methyl-carbäthoxymethyl) -phenyl]- carbamoylchlorid in 70 ml wasserfreiem, symmetrischem Dichloräthan enthält, wird mit 4 g (0,03 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt und im Rückflusskühler während 3 Stunden unter Rühren erhitzt. Hierauf wird das Gemisch gekühlt und in Eis und Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, das Gemisch gegebenenfalls mit Wasser und hierauf mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Auskristallisierenlassen des Rückstandes aus Ligroin erhält man 4,64 g l-Oxo-2-(p-[(ar- methyl)- carbäthoxymethyl]-phenyl}- isoindolin, Smp. 99 bis 101" C, Ausbeute = 75%.
Die folgenden Verbindungen lassen sich herstellen, wenn man in ähnlicher Weise arbeitet und von den Verbindungen gemäss Abschnitt f ausgeht.
1-Oxo-2-[p-(carbäthoxymethyl)- phenyl]-isoindolin, Smp. 122 bis 124" C, 1-Oxo-2- {p-[(a-äthyl) carbäthoxymethyl]-phenyl}- isoindolin, Smp. 107 bis 109 C, 1-Oxo-2-{p-[(o:-propyl)- carbäthoxymethyl]-phenyl) isoindolin, Smp. 105 bis 106 C, 1-Oxo-2- {p-[(a-butyl)- carbäthoxymethyl]-phenyl)- isoindolin, Smp. 106 bis 107" C.
(2) Ein Gemisch aus 15,9 g (0,05 Mol) 1-Oxo-2-{-(a-me- thyl)- carbäthoxymethyl]-phenyl) - isoindolin und 15,9 g K2CO3 in 340 ml 95 %igem EtOH und 230 ml Wasser, wird im Rückflusskühler während 8 Stunden erhitzt, wobei man eine vollständige Lösung erhält. Der Aethylalkohol wird im Vakuum verdampft und die Lösung mit einer 8 %igen Salzsäurelösung angesäuert, wobei ein Niederschlag entsteht. Das Gemisch wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus 95 %igem Aethylalkohol umkristallisiert, wobei man 11,4 g 1-Oxo-2-{p-[(a-me- thyl)- carboxymethyl]-phenyl}- isoindolin, Smp. 213 bis 214 C, Ausbeute = 81%, erhält.
Man kann die folgenden Verbindungen herstellen, wenn man in ähnlicher Weise arbeitet, jedoch von den Produkten gemäss Teil 1 dieses Beispieles ausgeht: 1-Oxo-2-[p-carboxymethyl)- phenyl]-isoindolin, Smp. 208 bis 209 C, 1 -Oxo-2- fp-[(x-äthyl) carboxymethylj-phenyl }-isoindolin, Smp. 180 bis 182" C, 1 -Oxo-2- {p-[(z-prnpyl)- carboxymethylj-pheny1)- isoindolin, Smp. 160 bis 162" C, 1 -Oxo-2-(p-[(cu-butyl)- carboxymethyl]-phenyl}- isoindolin, Smp. 145 bis 147 C.
Beispiel IV
Eine Lösung, welche 15,4 g (0,055 Mol) 1-Oxo-2-{p-[(α- methyl)- carboxymethyl]-pheny1)- isoindolin, 6 ml konz.
H2SO4 und 180 ml wasserfreies MeOH enthält, wird im Rückflusskühler während 6 Stunden erhitzt, hierauf gekühlt und filtriert. Der entwickelte Niederschlag wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Durch Auskristallisierenlassen aus Methylalkohol erhält man 15,5 g 1-Oxo-2-{p-[(oc-methyl)- carbomethoxymethyl]-phenyl}- - isoindolin, Smp. 124 bis 126 C, Ausbeute = 96%.
Man kann zu den folgenden Verbindungen gelangen, wenn man in ähnlicher Weise arbeitet und von den in Beispiel 12 und in Beispiel 13 erwähnten Verbindungen ausgeht.
1-Oxo-2-[p-(carbomethoxymethyl)- phenyl]-isoindolin,
I-Oxo-2-(p- [(cu-äthyl)- carbomethoxymethylj -phenyl)- iso- indolin, 1 -Oxo-2- {p-(a-propyl)- carbomethoxymethyl]-phenyl)- isoindolin, 1-Oxo-2-{p-[(a-butyl)- carbomethoxymethyl]-phenyl) isoindolin.
Beispiel V
20 g (0,0714 Mol) 1-Oxo-2-{p-[(a-methyl)- carboxyme thyl]-phenyl)- isoindolin und 120 ml SOCl2 werden im Rückflusskühler während 3 Stunden erhitzt. Das überschüssige SOCl2 wird hierauf abdestilliert, das Reaktionsgemisch mit wasserfreiem Benzol versetzt und anschliessend zur Trockne eingedampft, worauf man mit Petroläther behandelt und das Produkt filtriert. Die so erhaltene feste Fraktion wird aus einer Mischung von Petroläther und Aether zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 18,15 g 1-Oxo-2-fp-[(a-methyl)- carb oxymethyl]-pkenyl)- isoindolinsäurechlorid, Smp. 132 bis 134" C, Ausbeute = 85%, erhält.
12 g dieses Säurechlorids werden in 200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter Rühren tropfenweise in eine Lösung, enthaltend 12 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol in 200 ml wasserfreiem Dioxan zugegeben. Es entwickelt sich eine schwache exotherme Reaktion. Das Gemisch wird hierauf während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend über Nacht stehen gelassen. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und im Vakuum eingedampft, worauf man den entstandenen öligen Rückstand in 150 ml CHCl3 löst.
Die Chloroformlösung wird mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in der Hitze extrahiert. Beim Kühlen erhält man 11,3 g des 2 (Dimethylamino)-äthanolesters von 1-Oxo-2-{p-[(a-methyl)- carboxymethyl]-pheny1) - isoindolin, Smp. 61 bis 63" C, Ausbeute = 80%.
Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen, wenn man 2-(Dimethylamino)-äthanol mit Säurechloriden der geeigneten Isoindoline umsetzt: N,N-Dimethylaminoäthanolestervon 1-Oxo-2-[p-(carboxyme thyl)-phenyll- isoindolin, 2-(Dimethylamino)-äthanolester von 1-Oxo-2-{p-[(er-äthyl)- carboxymethyl]-phenyl} -isoindolin, 2-(Dimethylamino)-äthanolester von 1-Oxo-2-fp-[(a-propy carboxymethyl]-phenyl}- isoindolin und 2-(Dimethylamino)-äthanolester von 1-Oxo-2-{p-(x-butyl)- carboxymethyl]-pheny1)- isoindolin.
Beispiel Vl
1 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol wird zu 2,8 g (0,01 Mol) 1 Oxo-2-[p-(a-methyl) carboxymethyl] -phenyl-isoindolin, suspendiert in 100 ml Wasser, gegeben.
Die Lösung wird lyophilisiert, wobei man das 2-(Dimethylamino)-äthanolsalz von 1-0xo-2- (p-[(cr-methyl)- carboxyme thyl-phenyl}- isoindolin in einer Menge von 3,7 g und einer Ausbeute von 100% erhält.
Sale der folgenden Isoindoline mit 2-(Dimethylamino) äthanol lassen sich herstellen, wenn man in analoger Weise arbeitet und 2-(Dimethylamino)-äthanol mit den entsprechenden Isoindolinen umsetzt: 1-Oxo-2-[p-(carboxymethyl)- phenyl]-isoindolin, 1-Oxo-2-fp-[(a-äthyl)-carboxymethyl]-phenyl}- isoindolin, 1 -Oxo-2- {p-[(a-prnpyl)-carboxymethyl]-phenyl} - isoindolin, 1-Oxo-2-{p-[(α-butyl)-carboxymethyl}-phenyl}-isoindolin.