JPS5936616B2

JPS5936616B2 - イソインドリン誘導体の製法

Info

Publication number: JPS5936616B2
Application number: JP11673172A
Authority: JP
Inventors: ナニ−ニジユリアノ; ビアソリジヨバンニ; ジラルデイピエ−ルニコラ
Original assignee: FUAAMITARIA KARURO ERUBA SpA
Current assignee: FUAAMITARIA KARURO ERUBA SpA
Priority date: 1971-11-22
Filing date: 1972-11-22
Publication date: 1984-09-05
Also published as: CA994785A; AT325604B; JPS4857965A; HU168756B; CH581107A5; SE387113B; ATA988772A; NL7215830A; FI53702C; CH581106A5; FI53702B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は鎮痛及び抗炎活性を有する化合物の製造方法に
関する。

本発明者等によるペルキー特許第７７４９８５号明細書
には、次の一般式〔式中、Ｒは水素及び１〜４個の炭素
原子を含有する低級アルキル基より成る群から選んだも
のであり、そしてＲ，は水素、１〜４個の炭素原子を含
有する低級アルキル及び一般式（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（？２
（式中ｎは１又は２であり、そしてＲ２及びＲ３は、独
立に、水素及び１〜４個の炭素原子を有する低級アルキ
ルより成る群から選ばれるものである）の基より成る群
から選ばれたものである）を有する鎮痛及び抗炎活性を
有する新規化合物が記載されている。

本発明の態様には、Ｒ，が水素である一般式（１）の化
合物の、生理学的に許容しうる有機又は無機塩基との塩
、特に２（ジメチルアミノ）ヱタノールとの塩をも包含
される。

本発明者等はここに、一般式（１）の化合物及びその塩
がそれぞれ有利には次の方法、即ち、（ａ）ベンズアル
デヒドを一般式（式中Ｘはシアノ基またはＣＯＯＲ’１であり、Ｒ’，
は１〜４個の炭素原子を有する低級アルキノレ基であり
、Ｒは上記の定義を有する）の化合物と反応させ、一般
式（式中Ｘ及びＲは前記の定義を有する）の化合物を生
成させ、これを還元して、一般式（式中Ｘ及びＲは上記
の定義を有する）の化合物とし、これをホスゲンと反応
させて次の一般式（式中Ｘ及びＲは前記の定義を有する
）の化合物を生成させ、これをフリーデルクラフト反応
によつて分子内閉環を行わせて、一般式（式中Ｘ及びＲ
は前記の定義を有する）の化合物を生成させ、これを、
所望によりけん化して、一般肖Ｉ）のＲ，が水素である
化合物を生成させ、そして所望により常法によつて相当
するエステルに変換させるか又は（ｂ）上記一般式…の
化合物を一酸化炭素と反応させて上記一般式帥の化合物
を生成させ、これを、所望により、けん化して一般式（
Ｉ）のＲ１が水素である化合物とし、これを所望により
相当するエステルに変換しそして所望により一般式（Ｉ
）のＲ，が水素である化合物を適当な塩基と反応させて
生理学的に許容しうる塩を生成させることにより製造で
きることを発見した。

上記の一連の反応から、一般式（ハのＲ１がアルキル基
である化合物を得ることが所望される場合には、ＸがＣ
ＯＯＲ’１（Ｒ’１は前記の定義を有する）である、一
般規ゆの化合物が得られた時に、工程（ａ）及び（ｂ）
を中断することができる。

このベンズアルデヒドと一般式（）の化合物（本発明者
等によるペルキー特許第７７４９８５号明細書記載の方
法により製造しうる）との反応は、好ましくは非極性溶
媒中で、好ましくは約５０℃〜約２００℃の間の範囲の
温度で行われる。一般式担）の化合物を一般式〔の化合
物にする還元は、好ましくは触媒的方法で加圧下に、例
えば、ＰｔＯ２を使つて約３〜４気圧の圧力下に行われ
る。一般式〔の化合物とホスゲンとの反応は、好ましく
，は非極性溶媒例えばトルエン、キシレンジオキサンそ
の他中で、そして塩基例えばピリジン、ジメチルアニリ
ン等の存在下に、そして最初は約２０゜〜５０℃の範囲
の、次いで約７０℃〜１５０℃の範囲の温度で行われる
。一般式）の化合物を一般肖Ｉの化合物に変換させるフ
リーデルクラフト反応の触媒としては、ＡｌＣｌ３を使
用するのが好ましいが、他のルイス酸例えばＢＦ３、Ｓ
ｎＣｌ４等も使用しうる。

溶媒としては、ハロゲン化溶媒例えばジクロルエタン、
ＣＣｌ４並びに他のフリーデルクラフト反応に通常使用
される溶媒を使用できる。一般式（自）〔化合物と、一
酸化炭素との反応は、好ましくは約２５０〜３５０℃の
間の範囲の高温で、そして好ましくは約１５０〜２５０
気圧の間の範囲の圧で行われる。

一般式”の化合物を最終的にけん化して、Ｒ１が水素で
ある一般式（Ｉ）の化合物を生成させることは、当業者
には周知である様に、通常を有機化学的方法によつて、
酸性及び塩基性媒体中の両方で行うことができる。

Ｒ１が水素である−般式（Ｉ）の化合物をＲ１が水素以
外のものである一般画ハの化合物に変換することは、当
業者には周知の通常の方法により行うことができる。

上述のようにＲ，が水素である一般式（１）の化合物を
エステル化して、所望によりＲ，が水素以外のものであ
る一般式（１）の化合物にすることは、当業者が周知の
通常の有機化学的方法により行われる。

例えば、Ｒ１が水素である一般式（０の化合物の２（ジ
メチルアミノ）エタノールとのエステルは前記化合物を
約６０）〜約９０℃の温度で、溶媒の存在下に又は溶媒
なしにＳＯＣｌ２と処理し、次にその様にして得られた
酸クロリドを室温で非極性溶媒例えばジオキサン、ベン
ゼンその他の中で室温で反応させることにより製造する
ことができる。Ｒ１が水素である一般式（０の化合物は
当業者は周知の様に所望により、それらの生理学的に許
容しうる無機塩基例えばＮａＯＨ．Ｃａ（０Ｈ）２その
他、又は有機塩基例えば２（ジメチルアミノ）エタノー
ルその他のものとの塩に通常の有機化学的方法により変
換することができる。

例えば、Ｒ１が水素である一般式（０の化合物の２（ジ
メチルアミノ）エタノールとの塩は、室温でこれら化合
物を、化学量論的な量の２−（ジメチルアミゾ）エタノ
ールを含有する水溶液と反応させ、そしてそのあとで凍
結乾燥することにより得ることができる。一般式０）の
化合牧ならびにその塩はすでにペルキー特許第７７４９
８５号明細書に記載した様に、高度の鎮痛及び抗炎症活
性を有している。特に好ましいものは、１−オキソ一２
−｛ｐ−〔（α−メチル）一カルボキシメチル〕−フエ
ニル｝−イソインドリン化合物である。次の実施例は本
発明の態様を説明するものであるが、これにより本発明
は限定されるものではない。

例１２５０ＣＣの無水トルエン中に１７．１５ｙ（０．１６
２モル）のベンズアルデヒド及び２２．５１（０．１５
４モル）のｐ−アミノ−（α−メチル）−フエニルアセ
トニトリルを含有する混合物を、５時間反応の間に生成
した水を共沸物として除去しつつバツク・カレント装置
中で加熱する。

次いでこのトルエンを真空中で蒸留すると、油状残渣が
得られるが、これは静置すると固化する。石油エーテル
ベンゼンから結晶化させると３６ｔのｐ）一（ベンジリ
デン）−アミノ−（α−メチル）−フエニルアセトニト
リル、Ｍ５ｐ．６Ｏ〜６１℃が得られる。

収量１００％ｏ例２３００ＣＣの無水ＥｔＯＨ中の、２３．４７（０．１Ｍ
）のｐ−ベンジリデンーアミノ一（α−メチル）ーフエ
ニルアセトニトリルを、３〜４気圧で、室温で０．７５
ＶＰｔ０２の存在下に水素化する。

この化合物を次いで触媒から沢別し、ＥｔＯＨを蒸発さ
せ、そしてその残渣を蒸留すると、２０．５７のｐ一ベ
ンジルアミノ一（α−メチル）−フエニルアセトニトリ
ルが得られる。Ｂ．ｐ．ｌ７Ｏ〜１７５℃（０．２ｍＴ
１Ｌの圧力下）収量８７％ｏ例３３００ＣＣの無水トル
エン中に２３．６７（０．１Ｍ）のｐ−ベンジルアミノ
（α−メチル）フエニルアセトニトリルを含有する溶液
に、８０．６ＣＣ（０．１Ｍ）の無水ピリジンを加え、
次いでホスゲンの流れを室温で４５分通じさせる。

沈殿が生成しそして温度は自然に４０じに上昇する。こ
の化合物を次いで、常にホスゲン流を一定に流しつつ１
００℃に２時間加熱する。この化合物を冷却し、過剰の
ホスゲンを除去するためにＮ２の流れを導入する。最後
にこの流れを飽和ＮａＣｌ水溶液で洗う。この化合物を
Ｎａ２ｓＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で蒸発
させる。この残渣を蒸留すると、２３。

９７のＮ−ベンジル一Ｎ−〔ｐ−（α−メチル−カルボ
ニトリルメチル）フエニル〕一カルバモイルクロリドが
得られる。

Ｂ．ｐ．ｌ９８−２０３℃（０．３ｍｍＨｇ圧）黄色粘
張な流体、収量８０％ｏ例４３００ＣＣの無水の対称型ジクロロエタン中に２９．８
７（０．１Ｍ）のＮ−ベンジル−Ｎ−〔ｐ−（α−メチ
ル−カルボニトリルメチル）フエニル〕カルバモイルク
ロリドを含有する溶液に２０ｆ１（０．１５Ｍ）の無水
ＡｌＣｌ３を加え、攪拌下に２時間、バツク・カレント
装置中で加熱する。

この化合物を次いで冷却し、氷とＨＣｌ中に注ぎ、有機
層を分離する。それを水、次いでＮａＨＣＯ３溶液で洗
滌する。この化合物をＮａ２ｓＯ４上で乾燥させ、蒸発
乾固させる。その固体部分をＥｔＯＨから結晶化させる
と、２１１の１−オキソ一２一｛ｐ−〔（α−メチル）
〜一カルボニトリルメチル〕ーフエニル｝−イソインド
リン、Ｍ．ｐ．ｌ９２〜１９４℃が得られる。収量＝８
０％ｏ同様の方法で操作し、例３に詳細に記載した誘導
体から出発して、次の化合物が得られた。

１−オキソ一２−〔ｐ−（カルボニトリルメチル）−フ
エニル〕−イソインドリン、Ｍ．ｐ．２Ｏｌ〜２０２℃
１−オキソ一２−｛ｐ−〔（α一エチル）一カルボニト
リルメチル〕−フエニル｝−イソインドリン、Ｍ．ｐ．
ｌ８ｌ〜１８２℃１−オキソ一２−｛ｐ−〔（α−プロ
ピル）−カルボニトリルメチル〕フエニル｝−イソイン
ドリン、Ｍ．ｐ．ｌ７４〜１７５１−オキソ一２−｛ｐ
−〔（α−ブチル）一カルボニトリルメチル〕−フエニ
ル｝イソインドリン、Ｍ．ｐ．ｌ６Ｏ〜１６１℃例５Ｉ００ＣＣのベンゼン中に２３．４Ｖ（０．ＩＭ）のｐ
−ベンジリデン−アミノ−（α−メチル）−フエニルー
アセトニトリル及び１．０ＶのＣＯ２（ＣＯ）８を含有
する溶液を、一酸化炭素を２００気圧につめたオートク
レーブ中にセツトしたものを、強力な攪拌下に、３２０
℃に１時間加熱する。

この化合物を室温で冷却し、生成した固体分画からＰ別
し、そしてＥｔＯＨから結晶化させると、１８．４Ｖの
１−オキソ一２−｛ｐ−〔（α−メチル）一カルボニト
リルメチル〕−フエニル｝−イソインドリンが得られる
。

Ｍ．ｐ．ｌ９２〜１９４℃、収量７０％０例６２．４２ＣＣの濃Ｈ２ＳＯ４と７．４ＣＣの水に、２．
６２ｙ（０．０ＩＭ）の１−オキソ一２−｛ｐ−〔（α
−メチル）一カルボニトリルメチル〕−フエニル｝−イ
ソインドリンを懸濁させたものをバツク・力レット装置
中で１６時間加熱する。

次いでこの化合物を１００Ｃｃの冷水に注ぐと、固体分
画が分離し、そしてこれをＰ過する。次いでこの化合物
を３０ＣＣの８％ＮａＯＨと反応させる。この不溶性残
渣をｒ過して除去する。このＰ液を３０ＣＣの８・％Ｈ
ＣＩ溶液で酸性とする。この固体分画を沢過し、９５％
ＥｔＯＨから結晶化させると、２．３９ｖの１−オキソ
一２−｛ｐ−〔（α−メチル）カルボキシメチル一〕−
フエニル｝−イソインドリン、Ｍ．ｐ．２ｌ３〜２１４
℃が得られる。収量は８５％ｏ同様の方法で操作し、例
４に記載した誘導体から出発して、次の化合物が得られ
た。

１−オキソ一２−〔ｐ−（カルボキシメチル）−フエニ
ル〕−イソインドリン、Ｍ．ｐ．２Ｏ８〜２０９℃１−
オキソ一２−｛ｐ−〔（α一エチル）一カルボキシメチ
ル〕−フエニル｝−イソインドリン、Ｍ．ｐ．ｌ８Ｏ〜
１８２℃１−オキソ一２−｛ｐ−〔（α−プロピル）−
カルボキシメチル〕−フエニル｝イソインドリン、Ｍ．
ｐ．ｌ６Ｏ〜１６２℃１−オキソ一２−｛ｐ−〔（α−
ブチル）一カルボキシメチル〕−フエニル｝−イソイン
ドリン、Ｍ．ｐ．ｌ４５〜１４７℃例７７０ＣＣのジエチレングリコール及び１５ｃＣの水中に
７．８６ｙ（０．０３Ｍ）の１−オキソ一２一｛ｐ−〔
（α−メチル）一カルボニトリルメチル〕−フエニル｝
−イソインドリン及び５．ＩｙのＫＯＨを含有する混合
物を、１８時間バツク・カレント装置中で加熱する。

この混合物を水で希釈しそしてベンゼンで洗う。この水
相を８％ＨＣＩ溶液で酸性とし、生成した沈殿を沢過し
、９５％ＥｔＯＨから結晶化すると、６．７５Ｖの１−
オキソ一２−｛ｐ−〔（α−メチル）一カルボキシメチ
ル〕−フエニル｝−イソインドリン、Ｍ．ｐ．２ｌ３〜
２１４゜ｃが得られる。収量＝８０％。同様に操作し、
例４に記載した誘導体から出発して、次の化合物が得ら
れた。１−オキソ一２−〔ｐ−（カルボキシメチル）−
フエニル〕−イソインドリン、Ｍ．ｐ．２Ｏ８〜２０９
℃、１−オキソ一２−｛ｐ−〔（α一エチル）カルボキ
シメチル〕−フエニル｝−イソインドリン、Ｍ．ｐ．ｌ
８Ｏ〜１８２℃１−オキソ一２−｛ｐ−〔（α−プロピ
ル）−カルボキシメチル〕−フエニル｝−イソインドリ
ン、Ｍ．ｐ．ｌ６Ｏ〜１６２℃１−オキソ一２−｛ｐ〔
（α−ブチル）一カルボキシメチル〕−フエニル｝−イ
ソインドリン、Ｍ．ｐ．ｌ４５〜１４７℃例８２００ＣＣの無水トルエン中に、１１．１７（０．１０
５Ｍ）のベンズアルデヒド及び１９．３７（０．１Ｍ）
のｐ−アミノ−（α−メチル）−フエニルエチルアセテ
ートを含有する混合物を５時間、反応の間に生成する水
を共沸分離させつつ、バツク・カレント装着中で加熱す
る。

次いでこのトルエンを真空中で蒸発させると、２８７の
ｐ−ベンジリデンアミノ−（α−メチル）−フエニルエ
チルアセテートが得られる。これは、次の反応に使用す
るには充分純粋な濃厚な油状の外観を有している。収量
１００％。例９２００・ＣＣの無水ＥｔＯＨ中の、２８．１７（０．１
Ｍ）のエチルｐ−ベンジリデンーアミノ一（α−メチル
）−フエニルアセテートを、３〜４気圧下に室温で、０
．８０７のＰｔＯ２の存在下に水素化する。

次いでこの混合物を触媒から沢別し、ＥｔＯＨを蒸発さ
せ、そしてその残渣を蒸溜すると、２４７のエチルｐ−
ベンジル−アミノ−（α−メチル）−フエニルアセテー
ト、得られる。Ｂ．ｐ．は１８８〜１９１℃（０．１ｍ
ｍＨｇ圧）、収量８５％。例１０２８０ＣＣの無水トル
エン中に、２８．３７（０．１Ｍ）のエチルｐ−ベンジ
ルアミノ−（α−メチル）フエニルアセテートを含有す
る溶液に８，０６ＣＣ（０．１Ｍ）の無水ピリジンを加
えピリジンを加え、次゛いでホスゲンの流れを２時間の
間導入する。

温度は自然に上昇して約４０℃になる。この混合物を次
いで冷却し、Ｎ２流れを導入して過剰のホスゲンを除く
。このベンゼン溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、この
混合物をＮａ２ｓＯ４上で乾燥させる。この溶媒を真空
中で蒸発させる。この残渣を蒸溜すると、３１．２７の
Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔〔ｐ−（α−メチルーカルブエト
キシメチル）フエニル〕一カルバモイルクロリドが得ら
れる。′ＩＯ．ｐ．ｌ９５〜１９８゜Ｃ（０．４ｍｍＨ
ｇ圧）、収量９０％。例１１７０ＣＣの無水対称型ジクロロエタン中に６．９７（０
．０２Ｍ）のＮ−ベンジル−Ｎ−〔ｐ−（αメチルーカ
ルブエトキシメチル）フエニル〕一カルバモイルクロリ
ドを含有する溶液に／４７（０．０３Ｍ）の無水ＡｌＣ
ｌ３を加え、これを３時間攪拌下にバツク・カレント装
置中で熱する。

次いでこの混合物を冷却し、氷とＨＣｌ中に注ぐ。この
有機層を分離し、最後にこの混合物を水、次いでＮａＨ
ＣＯ３溶液で洗い、Ｎａ２ｓＯ４上で乾燥させ、そして
蒸発乾固させる。その残渣をリグロインから結晶化させ
ると、４．６４７の１−オキソ一２−｛ｐ−〔（α−メ
チル）一カルフエトキシメチル〕−フエニル｝−イソイ
ンドリン、Ｍ．ｐ．９９〜１０１エが得られる。収量７
５％ｏ同様な方法で操作し、そして例１０に記載の化合
物から出発して、次の化合物が得られた。

１−オキソ一２−〔ｐ−（カルブエトキシメチノ（へ）
−フエニル〕イソインドリン、Ｍ．ｐ．ｌ２２〜１２４
℃１−オキソ一２−｛ｐ−〔（α一エチル）一カルブエ
トキシメチル〕−フエニル｝−イソインドリン、Ｍ．ｐ
．ｌＯ７〜１０９℃１−オキソ一２−｛ｐ−〔（α−プ
ロピル）−カルブエトキシメチル〕−フエニル｝−イソ
インドリン、Ｍ．ｐ．ｌＯ５〜１０６℃、１−オキソ一
２−｛ｐ−〔（α−ブチル）一カルブエトキシメチル〕
−フエニル｝−イソインドリン、Ｍ．ｐ．ｌＯ６〜１０
７℃例１２３４０ＣＣの９５％ＥｔＯＨ２３ＯＣＣの水中に、１５
．９７（０，０５Ｍ）の１−オキソ一２−｛ｐ−〔（α
−メチル）一カルブエトキシメチル〕−フエニル｝−イ
ソインドリン及び１５．９７のＫ２ＣＯ３を含有する混
合物を、８時間バツク・カレント装置中で加熱すると、
完全な溶液となる。

真空中でエチルアルコールを蒸発させ、その溶液を８％
塩酸溶液に酸性にすると、沈殿が生ずる。この混合物を
沢過し、水洗し９５％ＥｔＯＨから結晶化させると、１
１．４７の１−オキソ一２一｛ｐ−〔（α−メチル）一
カルボキシメチル〕−フエニル｝−イソインドリン、Ｍ
．ｐ．２ｌ３〜２１４゜Ｃが得られる。収量８１％ｏ同
様の方法で操作し、そして例１１の記載の生成物から出
発して、次の化合物が得られた。

Claims

【特許請求の範囲】１ベンズアルデヒドを、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｘはシ
アノ基またはＣＯＯＲ′＿１であり、Ｒ′＿１は１〜４
個の炭素原子を有する低級アルキル基でありそしてＲは
水素または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基
である）の化合物と反応させて、一般式▲数式、化学式
、表等があります▼（III）（式中ＸおよびＲは前記の
定義を有する）の化合物を生成させ、次にこれを還元し
て一般式▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式
中ＸおよびＲは前記の定義を有する）の化合物を生成さ
せ、次いでこれをホスゲンと反応させて一般式▲数式、
化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中ＸおよびＲは前
記の定義を有する）の化合物とし、そしてこれをフリー
デルクラフト反応により分子内閉環を行わせることから
なる、一般式▲数式、化学式、表等があります▼（VI）
（式中、ＸおよびＲは前記の定義を有する）のイソイン
ドリン誘導体の製法。２ベンズアルデヒドを、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｘはシ
アノ基またはＣＯＯＲ′＿１であり、Ｒ′＿１は１〜４
個の炭素原子を有する低級アルキル基でありそしてＲは
水素または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基
である）の化合物と反応させて一般式▲数式、化学式、
表等があります▼（III）（式中ＸおよびＲは前記の定
義を有する）の化合物を生成させ、次にこれを環元して
一般式▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中
ＸおよびＲは前記の定義を有する）の化合物を生成させ
、次いでこれをホスゲンと反応させて一般式▲数式、化
学式、表等があります▼（Ｖ）（式中ＸおよびＲは前記
の定義を有する）の化合物とし、次いでこれをフリーデ
ルクラフト反応により分子内閉環を行わせて一般式▲数
式、化学式、表等があります▼（VI）（式中、Ｘおよび
Ｒは前記の定義を有する）の化合物の生成させ、次いで
これをけん化しそして所望により適当な塩基と反応させ
て生理学的に許容しうる塩を生成させることからなる、
一般式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式
中、Ｒは前記の定義を有する）のイソインドリン誘導体
およびその生理学的に許容しうる塩基付加塩の製法。３ベンズアルデヒドを、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｘはシ
アノ基またはＣＯＯＲ′＿１であり、Ｒ′＿１は１〜４
個の炭素原子を有する低級アルキル基でありそしてＲは
水素または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基
である）の化合物と反応させて一般式▲数式、化学式、
表等があります▼（III）（式中ＸおよびＲは前記の定
義を有する）の化合物を生成させ、次いでこれを一酸化
炭素と反応させることからなる、一般式▲数式、化学式
、表等があります▼（VI）（式中、ＸおよびＲは前記の
定義を有する）のイソインドリン誘導体の製法。４ベンズアルデヒドを、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｘはシ
アノ基またはＣＯＯＲ′＿１であり、Ｒ′＿１は１〜４
個の炭素原子を有する低級アルキル基でありそしてＲは
水素または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基
である）の化合物と反応させて一般式▲数式、化学式、
表等があります▼（III）（式中、ＸおよびＲは前記の
定義を有する）の化合物を生成させ、次いでこれを一酸
化炭素と反応させて一般式▲数式、化学式、表等があり
ます▼（VI）（式中、ＸおよびＲは前記の定義を有する
）の化合物を生成させ、次いでこれをけん化しそして所
望により適当な塩基と反応させて生理学的に許容しうる
塩を生成させることからなる、一般式▲数式、化学式、
表等があります▼（ I ）（式中、Ｒは前記の定義を有
する）のイソインドリン誘導体およびその生理学的に許
容しうる塩基付加塩の製法。