CH583207A5

CH583207A5 - 1-substd-oxy-alkyl-4-phenyl or pyridyl-benzodiazepine derivs - - tranquillisers seditives,muscle relaxants,anticonvulsants, hexobarb

Info

Publication number: CH583207A5
Application number: CH1351175A
Authority: CH
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1970-09-02
Filing date: 1971-08-25
Publication date: 1976-12-31
Also published as: JPS4831120B1; AT312620B; SU584772A3; PL90605B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepine der Formel
EMI1.1
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Allcoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe und R2 eine Gruppe der Formel
EMI1.2
bedeutet, in der R5 und R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und Rr eine Tetrahydropyranyloxy- oder Tetrahydrofuranyloxygruppe oder einen Aryloxy-, Aralkoxy- oder Alkoxyalkoxyrest bedeutet und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, bzw. ihre Salze mit Säuren.

In den Verbindungen der Formel I sind die Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome. Fluor- und Chloratome sind bevorzugt. Beispiele für die Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Beispiele für die Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Beispiele für die Aryloxyreste sind unsubstituierte Phenoxygruppen, halogensubstituierte Phenoxygruppen und C, C14-Alkylphenoxygruppen. Beispiele für Aralkoxyreste sind die unsubstituierte Benzyloxygruppe, halogen- oder Cl 4-alkylsubstituierte Benzyloxygruppen, unsubstituierte Phenäthyloxygruppen und halogen- oder C14- alkylsubstituierte Phenäthyloxygruppen.

Beispiele für die Alkoxyalkoxyreste sind die Methoxymethoxy-, Methoxy äthoxy-, Methoxypropoxy-, Äthoxymethoxy-, Äthoxy äthoxy- und Äthoxypropoxygruppe. Die -CnH2n-Gruppe kann eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wie die Methylen-. Äthylen-, I-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, Trimethylen-, 1 -Me- thyltrimethylen- und 2-Methyltrimethylengruppe. Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.

Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Chlor vasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure.

Die Benzodiazepine der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der R1, R2, R4 und n die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure mit einem Oxazolid- bzw.

Thiazolid-2,5-dion der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der Ra die vorstehende Bedeutung hat und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, kondensiert.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt.

Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Gemische. Die Umsetzung wird im allgemeinen auch in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid und p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -25 bis etwa 1200C, vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 30"C, durchgeführt. Temperaturen oberhalb und unterhalb des vorgenannten Bereiches können ebenfalls angewendet werden, sind jedoch weniger bevorzugt.

rn den meisten Fällen kann die Umsetzung bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Das Verfahren kann bei Atmosphärendruck, Unterdruck oder Überdruck durchgeführt werden, Gegebenenfalls kann das Verfahren unter einem Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.

Das Molverhältnis von Oxazolid- bzw. Thiazolid-2,5-dion zum Benzophenon ist nicht von entscheidender Bedeutung.

Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet, in den meisten Fällen wird jedoch das Oxazolid- bzw. Thiazolid-2,5-dion im über schuss verwendet.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation abgetrennt werden. Danach wird der Extrakt zur Trockene eingedampft. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, Diisopropyläther oder deren Gemischen nach üblichen Verfahren weiter gereinigt werden.

Die Salzbildung erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe. Sie haben eine beruhigende, zentraldämpfende, muskelrelaxierende und anticonvulsive Wirkung und sie potenzieren die Wirkung von Hexobarbital.

Die Benzodiazepine oder ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen Verabreichungsformen, d.h. in fester oder flüssiger Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln.

Suspensionen, Lösungen oder Elixiere, verwendet werden.

Beispiel
Eine Lösung von 1 g 2-(l3-Phenoxyäthyl)-amino-5-chlor- benzophenon in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 1,2 g Oxazolid-2,S-dion versetzt. Danach wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 10 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft.

Der Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält das I -(k-Phenoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro 1,4- -benzodiazepin-2-on vom F. 165 bis 1660C.

In ähnlicher Weise werden folgende Benzodiazepine hergestellt: 1 -(,8-Phenoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 131 bis 132"C; 1 -(,B-Benzyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1,4- -benzodiazepin-2-on, F. 133 bis 135"C;
1 -(ss-Benzyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 114 bis 115,50C; l -[ '-Methoxyäthoxy)-äthyl]-5-phenyl-7-chlor- 1,3-dihydro- -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, F. 93 bis 94"C;

; l -[p '-Methoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyl}-7-chlor-t ,3 - -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 70 bis 720C;
1 - [p-(p'-Äthoxyäthoxy)-äthyW5-phenyl-7-chlor- 1,3 -dihydro -2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 78 bis 79"C und
I - [ '-Athoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3 - -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 76 bis 77"C.

PATENTANSPRUCHI
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel
EMI2.1
in der Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe und R2 eine Gruppe der Formel
EMI2.2
bedeuten, in der R5 und R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, Rs ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und R4 eine Tetrahydropyranyloxy. oder Tetrahydrofuranyloxygruppe oder einen Aryloxy-, Aralkoxy- oder Alkoxyalkoxyrest bedeutet und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, bzw.

deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.3
in der Rt, R2, R4 und n die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure mit einem Oxazolid- bzw.

Thiazolid-2,S-dion der Formel
EMI2.4
in der R3 die vorstehende Bedeutung hat und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, kondensiert.

UNTERANSPROCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart einer Säure durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.5
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, R2 eine Pyridyl-, Phenyl-, halogensubstituierte Phenyl-, C,-4-alkylsubstituierte Phenyl- oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel
EMI2.6
bedeutet, in der R5 und R6 ein Halogenatom, einen C, 4-AI- kylrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, und R3 ein

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. oder flüssiger Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln.

Suspensionen, Lösungen oder Elixiere, verwendet werden.

Beispiel Eine Lösung von 1 g 2-(l3-Phenoxyäthyl)-amino-5-chlor- benzophenon in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 1,2 g Oxazolid-2,S-dion versetzt. Danach wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 10 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft.

Der Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält das I -(k-Phenoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro 1,4- -benzodiazepin-2-on vom F. 165 bis 1660C.

In ähnlicher Weise werden folgende Benzodiazepine hergestellt: 1 -(,8-Phenoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 131 bis 132"C; 1 -(,B-Benzyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1,4- -benzodiazepin-2-on, F. 133 bis 135"C; 1 -(ss-Benzyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 114 bis 115,50C; l -[ '-Methoxyäthoxy)-äthyl]-5-phenyl-7-chlor- 1,3-dihydro- -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, F. 93 bis 94"C;

; l -[p '-Methoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyl}-7-chlor-t ,3 - -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 70 bis 720C; 1 - [p-(p'-Äthoxyäthoxy)-äthyW5-phenyl-7-chlor- 1,3 -dihydro -2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 78 bis 79"C und I - [ '-Athoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3 - -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 76 bis 77"C.

PATENTANSPRUCHI Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel EMI2.1 in der Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe und R2 eine Gruppe der Formel EMI2.2 bedeuten, in der R5 und R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, Rs ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und R4 eine Tetrahydropyranyloxy. oder Tetrahydrofuranyloxygruppe oder einen Aryloxy-, Aralkoxy- oder Alkoxyalkoxyrest bedeutet und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, bzw.

deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.3 in der Rt, R2, R4 und n die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure mit einem Oxazolid- bzw.

Thiazolid-2,S-dion der Formel EMI2.4 in der R3 die vorstehende Bedeutung hat und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, kondensiert.

UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart einer Säure durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.5 in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, R2 eine Pyridyl-, Phenyl-, halogensubstituierte Phenyl-, C,-4-alkylsubstituierte Phenyl- oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel EMI2.6 bedeutet, in der R5 und R6 ein Halogenatom, einen C, 4-AI- kylrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, und R3 ein

Wasserstoffatom oder einen C14-Alkyfrest und R'4 einen Aryloxy-, Aralkoxy- oder Alkoxyalkoxyrest bedeutet und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, oder deren Salz mit einer Säure mit einem Oxazolid-2,5-dion der Formel EMI3.1 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Benzodiazepine durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in entsprechende Salze überführt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Benzodiazepine zur Herstellung entsprechender N-Oxyde in 4-Stellung, dadurch gekennzeichnet, dass man besagte Benzodiazepine oxydiert.