CH586227A5

CH586227A5 - 3-carbamoyloxymethyl-cephalosporins - from carbamoyl halides and alcohols,broad spectrum antibiotics

Info

Publication number: CH586227A5
Application number: CH1813572A
Authority: CH
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1971-12-14
Filing date: 1972-12-13
Publication date: 1977-03-31
Also published as: PL79162B1; CS178901B2; SU503525A3; HU165713B; CA994326A; ES409555A1; JPS4867290A; AT324552B; NL7216137A; SE400561B; DD101681A5

Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   3-Carbamoyloxymethylcephalosporinen    der Formel
EMI1.1     
 worin R" eine Acylgruppe und R3 Wasserstoff oder die Methoxygruppe bedeuten.



   Die Carbamate sind wertvolle Derivate von Alkoholen die für ihre Identifikation und Kennzeichnung wertvoll sind. Ausserdem haben sich Carbamate, wie Meprobamat, Carbachol und Novobiocin als wertvoll für die Medizin erwiesen. Kürzlich wurde gefunden, dass   3-Carbamoyloxymethyl-cephalo-    sporine, die durch Fermentation erhalten werden, wertvolle Antibiotika sind. Das erfindungsgemässe Verfahren ist also von besonderem Wert für die Herstellung der genannten 3-Carbamoyloxymethyl-cephalosporine.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 unter intermediärem Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Carbamoylhalogenid der Formel
XCONH2 worin X Halogen bedeutet. in Gegenwart einer Base umsetzt.



   In diesem Verfahren wird also ein 3-Hydroxymethylcephalosporin (I) mit einem Carbamoylhalogenid in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, wie Pyridin, Collidin, Lutidin und dgl., zu der 3-Carbamoyloxymethyl   verbindung (II)    umgesetzt. Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden Carbamoylhalogenide verwendet, jedoch ist die Verwendung von Carbamoylchlorid bevorzugt, da es billiger und leichter erhältlich ist als die anderen Halogenide.



   Der Acylrest R" kann eine Acylgruppe einer Carbonsäure oder ein substiuierter Sulfonylrest, wie Phenylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Benzylsulfonyl,   2,5-D imethylphenylsulfonyl,      s    Chlorphenylsulfonyl.   4-Methoxyphenylsulfonyl    und dgl., sein.



  D.h. R" kann ein aliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer, araliphatischer oder heterocyclylaliphatischer Carbonsäurerest, wie der Acylrest der bekannten Cephalosporine und Penicilline, sein. Eine bevorzugte Gruppe von Acylsubstituenten sind wegen ihrer guten antibiotischen Wirkung diejenigen der allgemeinen Formel   RIIRloCHCO,    in der   Rlo    und   R11    die unten angegebene Bedeutung haben   Rlo    steht für Wasserstoff, Halogen, Amino, Guanidino, Phosphono.

  Hydroxy, Tetrazolyl, Carboxy, Sulfo oder Sulfamino.   R11    steht für Phenyl, substituiertes Phenyl, einen monocyclischen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome im Ring enthält, substituierte Heterocyclen, Phenylthio, heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppen; oder   Cyano.    Die Substituenten können Halogen, Carboxymethyl, Guanidino, Guanidinomethyl, Carboxyamidomethyl, Aminomethyl, Nitro, Methoxy oder Methyl sein.

  Als Beispiele für diese bevorzugten Substituenten können erwähnt werden: Phenacetyl, 3-Bromphenylacetyl,   p-Aminomethylphenylacetyl,      4-Carboxylme-    thylphenylacetyl,   4-Carboxamidomethylphenylacetyl,    2-Furylacetyl, 5-Nitrofurylacetyl, 3-Furylacetyl, 2-Thienylacetyl, 5-Chlorthienylacetyl, 5-Methoxythienylacetyl,   (x-Guanidino-2-    -thienylacetyl, 3-Thienylacetyl,   4-Methylthienylacetyl,    3-Iso   thiazolylacetyl,    4-Methoxyisothiazolylacetyl,   SIsothiazolyl-    acetyl, 3-Methyisothiazolylacetyl, 5-Isothiazolylacetyl, 3   Chlorisothiazolylacetyl, 3-Methyl- 1 ,2,5-oxadiazolylacetyl,   
1 ,2,5-Th iadiazolyl-4-acetyl,

   3-Methyl- 1 ,2,5-thiadiazolyl-4 -acetyl,   3-Chlor- 1 ,2,5-thiadiazolyl-acetyl,    3-Methoxy-1,2,5 -thiadiazolyl-4-acetyl, Phenylthioacetyl,   4-Pyridylthioacetyl,    Cyanoacetyl, Tetrazolylacetyl, a-Fluorphenylacetyl, D-Phenylglycyl, 3-Hydroxy-D-phenylglycyl, 2-Thienylglycyl, 3-Thienylglycyl, Phenylmalonyl, 3-Chlorphenylmalonyl, 2-Thienylmalonyl, 3-Thienylmalonyl,   a-Phosphonophenylacetyl,      o-      5 ulfaminophenylacetyl, ol-Hydroxyphenylacetyl, on-Tetrazolyl-    phenylacetyl und   x-S ulfophenylacetyl.   



   Besonders bevorzugte 3-Hydroxymethyl-cephalosporine, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren in die entsprechenden 3-Carbamoyloxymethyl-cephalosporine übergeführt werden können, sind diejenigen, in denen   Rlo    Wasserstoff, Amino oder Carboxy und R11 Phenyl oder ein Sgliedriger heterocyclischer Ring mit einem Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom ist, und insbesondere diejenigen, in denen R"   Benzylcarbonyl,    2- und 3-Thienylmethylcarbonyl oder 2- und 3-Furylmethylcarbonyl ist.



   Bei der Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens wird die Carboxygruppe des Cephalosporins blockiert oder abgeschirmt, indem man ein geeignetes Derivat, das leicht, ohne dass der   ,8-Lactamring    angegriffen wird, gespalten werden kann, bildet. Im allgemeinen ist es bevorzugt, den Carboxysubstituenten durch Bildung eines geeigneten Esters zu blockieren. Als Beispiele für solche Ester können erwähnt werden: der Benzyl., Benzhydryl-, Methoxymethyl-, p-Nitrophenyl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthoxy-,   p-Methoxybenzyl-,    Phthalimidomethyl- und Succinimidomethylester. Diese Ester können nach an sich bekannten Methoden unter Bildung der freien Säure gespalten werden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist leicht durchführbar, indem man vorzugsweise das Cephalosporin (I) innig mit Carbamoylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei niedriger Temperatur, vorzugsweise etwa   O"C,    in Kontakt bringt, und das Gemisch ausreichend lange, um die Bildung des Carbamoyloxymethyl-cephalosporins zu beenden, bei dieser Temperatur hält. Die Umsetzung kann zwar auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wird jedoch gewöhnlich vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, da auf diese Weise unter optimalen Bedingungen maximale Ausbeuten an dem gewünschten Carbamat erhalten werden. Geeignete Reaktionsmedien sind im allgemeinen nicht-protische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dgl.

  Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich rasch in kaltem Wasser oder Eis gekühlt, und das Produkt kann gewonnen werden, indem man das Lösungsmittel abdampft.



   Von dem   3-Carbamoyloxymethyl-cephalosporin    mit der intermediär geschützten Carboxygruppe kann dann diese unter Bildung der freien Carboxyverbindung nach bekannten Methoden abgespalten werden.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen  3-Carbamoyloxymethyl-cephalosporine, und insbesondere diejenigen mit einem 7-Methoxysubstituenten, sind wertvolle Antibiotika, die in niedrigen Dosierungen gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Pathogene, wie   Staphyl    coccus aureus, Staphylococcus pyogenes, Proteus vulgaris, Escherichia coli und dgl., wirksam sind. Diese neuen Cephalosporine sind daher wertvolle Mittel zur Behandlung von Infektionen bei Menschen und Tieren. Sie können auch in verdünnten wässrigen Lösungen, die weniger als 100 ppm Antibiotikum enthalten, zur Entfernung darauf ansprechender Organismen von pharmazeutischen, medizinischen und zahnmedizinischen Geräten sowie zur Isolierung von Mikroorganismen aus Gemischen von Mikroorganismen verwendet werden.



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen das   erfindungs-    gemässe Verfahren.



   Beispiel 1
3-Carbamoyloxymethyl-   7-(2-thienylacetamido) -3-       -cephem-4carbonsäure   
Zu 10 ml Methylenchlorid, die 520 mg Benzhydryl-3-hy   droxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat    enthalten, werden nach Kühlen   auf 00C    121 mg Collidin zugesetzt. Dieser Lösung werden langsam 10 ml Methylenchloridlösung, die 80 mg Carbamoylchlorid enthalten, zugesetzt.



  Nach Istündigem Rühren bei   OOC    wird das Gemisch rasch auf Eis abgekühlt, und die organische Phase wird abgetrennt.



  Diese Phase wird dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das   Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-      -(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat    erhält.



   Eine kalte Lösung von 100 mg des so erhaltenen Benzhydrylesters in 1 ml Anisol und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird 35 Minuten bei   0 C    gerührt. Diesem Reaktionsgemisch werden dann 50 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, und das Hexan wird abdekantiert. Dieser Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird auf 1 ml eingedampft. dieser Lösung wird Diäthyläther zugesetzt, wodurch die 3-Carbamoyloxy   methyl-7-(2-thienylacetamido).3-cephem-4-carbonsäure    gefällt wird. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Diäthyläther und Äthylacetat gereinigt.



   Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete B enzhydryl-3-hydroxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3   -cephem-4-carboxylat    wird hergestellt, indem man Benzhy   dryl-7-(2- thienylacetamido)-cephalosporanat    nach an sich zur Abspaltung der Acetylgruppe bekannten Verfahren mit Citrusacetylesterase bebrütet. Das   B enzhydryl-7-(2-thienylacet-    amido)-cephalosporanat wird durch Umsetzen von 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure mit Diphenyldiazomethan in Äthylacetat erhalten.



   Beispiel 2
3-Carbamoyloxymethyl- 7-methoxy-   7ss-(2-thienylacetamido) -     -3-cephem-4-carbonsäure
Zu 10 ml einer Methylenchloridlösung, die 650 mg Benzhyd   ryl-3-hydroxymethyl-7-methoxy-7ss-(2-thienylacetamido)-    -3-cephem-4-carboxylat enthält, werden nach Kühlen   auf 00C   
121 mg Collidin zugesetzt. Dieser Lösung werden langsam 10 ml Methylenchlorid, die 80 mg Carbamoylchlorid enthalten, zugesetzt. Nach   Istündigem    Rühren bei   0 C    wird das Gemisch rasch auf Eis abgekühlt, und die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen.

  Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Benzhydryl-3-hydroxymethyl   -7-methoxy-7ss-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat    erhalten wird.



   Eine kalte Lösung von 136 mg des   Benzhydiylesters    in 1,1 ml Anisol wird   1/2    Stunde bei   0 C    mit 0,55 ml Trifluoressigsäure verrührt. Flüchtige Materialien werden im Hochvakuum abgetrennt, und das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei die   3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ss-(2-      -thianylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure    vom F 165 bis    167"C    erhalten wird.



   Nach den oben beschriebenen Verfahren werden Benz   hydryl-3-hydroxymethyl-7-methoxy-7ss-acetamido-3-cephem-    -4-carboxylat und Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-methoxy   -7ss-(2-furylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat    in 3-Carba   moyloxymethyl-7-methoxy-7ss-acetam ido- 3-cephem-4-car-    bonsäure und   3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-713-(2-thie-    nylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (F   156 - 161  C) über-    geführt.



   Die Ausgangsmaterialien für das obige Beispiel werden hergestellt, indem man die Benzhydrylester von 7-Methoxy   -7ss-(2-thienylacetamido)-,    -acetamido- oder 7-Methoxy-(2   -furylacetamido)-cephalosporanat    nach bekannten Verfahren mit Citrusacetylesterase bebrütet.



   Die   B enzhydrylester    von   7-Methoxy-713-(2-thienylacet-    amido)-cephalosporansäure,   7-methoxy-7ss-acetamido-cepha-    losporansäure und   7-Methoxy-713-(2-furylacetamido)-cepha-    losporansäure werden hergestellt, wie in der USA-Patentan   meldung Serial No.    149 364 vom 2. Juni 1971 beschrieben.



   Alternativ und gemäss einer weiteren Durchführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung wird dieses Verfahren durchgeführt, indem man zunächst den Alkohol mit Phosgen umsetzt und dem so erhaltenen Reaktionsgemisch dann Ammoniak zusetzt. Diese Durchführungsform wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht:
Beispiel3
3-Carbamoyloxymethyl- 7-methoxy-   7ss-(2-furylacetamido)-     -3-cephem-4-carbonsäure
Zu 10 ml einer Methylenchloridlösung, die 634 mg des B   enzhydryl-3-hyd      roxymethyl-7-methoxy-713-(2-furylacetami-    do)-3-cephem-4-carboxylats enthält, werden nach Kühlen auf   0 C    121 mg Collidin zugesetzt. Dieser kalten Lösung wird langsam eine Lösung von 99 mg Phosgen in 5 ml Methylenchlorid zugesetzt, während die Temperatur bei etwa   0 C    gehalten wird.

  Dann wird dem Reaktionsgemisch langsam eine Lösung von 35 mgAmmoniak in Benzol zugesetzt, während die Temperatur zwischen 0 und   5"C    gehalten wird. Nach    Istündigem    Rühren bei 0 bis   5"C    wird das Gemisch rasch auf Eis abgekühlt, und die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das B enzhyd   ryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ss-(2-furyl-    acetamido)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird.

 

   Eine kalte Lösung von 120 mg dieses Benzhydrylesters in
1,1 ml Anisol wird   ¸    Stunde bei   0 C    mit 0,55 ml   Trifluor    essigsäure verrührt. Dann wird die Lösung im Hochvakuum eingedampft, und das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält   3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ss-    -(2-furylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure vom F 156 bis    161"C.   



   Das Verfahren gemäss der Erfindung kann auch unter Verwendung der freien Säure oder eines Salzes davon anstelle des Cephalosporinesters durchgeführt werden, jedoch ist es im allgemeinen bevorzugt, einen Ester zu verwenden, da dann unter optimalen Bedingungen maximale Ausbeuten an dem gewünschten Produkt erhalten werden.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 3-Carbamoyloxymethylcephalosporinen der Formel EMI3.1 worin R" eine Acylgruppe und R3 Wasserstoff oder die Methoxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 unter intermediärem Schutz der Carboxylgruppe mit einem Carbamoylhalogenid der Formel XCONH2 worin X Halogen bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ein tertiäres Amin ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methoxy ist.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das tertiäre Amin Collidin ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R" 2-Thienylmethylcarbonyl ist.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R" 2-Furylmethylcarbonyl ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I ein 3-Hydroxymethyl -7-(2-thienylacetamido)-cephalosporansäureester ist.

8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester der Benzhydrylester ist.

9. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester der Methoxymethylester ist.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formeln ein Ester von 3-Hy droxymethyl-7.(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-cephem- -4-carbonsäure ist.

11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester der Benzhydrylester ist.

12. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester der Methoxymethylester ist.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit einem Carbamoylchlorid in Form eines rohen Reaktionsgemisches einsetzt, wie es durch Umsetzung von Phosgen mit Ammoniak erhältlich ist.