CH587228A5 - L-1-(4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino) propane - stimulates cardiac beta-receptors obtd e.g. from racemic cpd - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des   (L)-l- (4-Hydroxyphenoxy) -2-hydroxy-3- (isopropylamino)-    DroDans der Formel I
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 sowie dessen Salzen.



   Die Fischer-Projektion von Formel I hat folgendes Ausse
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 und entspricht der (S)-Form in der Cahn-Ingold- und Prelog Nomenklatur:
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Die neue Verbindung hat wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung   aufss-Rezeptoren.   



  So stimuliert sie spezifisch cardiale ss-Rezeptoren. Insbesondere wirkt sie positiv inotrop und positiv chronotrop am isolierten Meerschweinchen-Vorhof in einem Dosisbereich von 0,005-0,5   jtg/ml,    an der narkotisierten Katze in einem Dosisbereich von   0,005-0,5    mg/kg i.v. Die neue Verbindung stimuliert hingegen die ss-Rezeptoren der Trachea und der Blutgefässe deutlich schwächer als die des Herzens. So zeigt sie an der isolierten Meerschweinchentrachea keine Wirkung bis zu einer Konzentration von 15   ,ug/ml    und wirkt an der narkotisierten Katze erst im Dosisbereich von 0,05-5 mg/kg i.v.



  vasodilatierend. Von besonderer Bedeutung ist ferner der Befund, dass die Verbindung stärker positiv inotrop als positiv chronotrop wirkt. Das ergibt sich z. B. aus Vergleichsversuchen mit Isoproterenol. Am isolierten Meerschweinchenvorhof ist die Wirkungsstärke (potency) bezüglich inotroper Wirkung ca.   10mal    geringer, bezüglich chronotroper Wirkung dagegen ca. 15mal geringer als die von Isoproterenol. An der narkotisierten Katze ist die Wirkungsstärke (potency) bezüglich inotroper Wirkung ca. 30mal geringer, bezüglich chronotroper Wirkung dagegen ca. 60mal geringer als die von Isoproterenol. Wie aus diesen Versuchsergebnissen hervorgeht, erhöht die neue Verbindung die Kontraktionskraft des Herzens, während andere durch adrenerge Rezeptoren beeinflusste Funktionen wenig oder nicht beeinflusst werden.

  Die neue Verbindung unterscheidet sich in dieser Beziehung von anderen, bisher bekannten adrenergen Agonisten.



   Die neue Verbindung kann damit als positiv inotrop wirkendes Mittel insbesondere zur Behandlung der Herzmuskelinsuffizienz verwendet werden. Die Applikation in Form geeigneter pharmakologischer Präparate kann sowohl per oral in Dosen von 2-20 mg pro Einzeldosis, wie auch intravenös in Dosen von 0,2-2 mg als Einzeldosis bzw. in Dosen von 0,05 bis 0,5 mg/pro Minute als Dauerinfusion erfolgen. Sie kann aber auch als wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesonderes pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, verwendet werden.



   Das (L)-1-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propan wird nach an sich bekanntem Verfahren erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel II
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 worin mindestens einer der Reste Z1 und Z2 für eine mittels Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe steht und der andere Rest für Wasserstoff steht, oder in einem Salz einer solchen Verbindung, jeden dieser Reste mittels Hydrogenolyse abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.



   Durch Reduktion abspaltbare Reste Z1 und/oder   Z2    sind beispielsweise a-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder   a-Aralk    oxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. von gegebenenfalls sulfidiertem Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste wie der   2 ,2,2-Trichloräthoxy-carbonylrest    oder der 2-Jodäthoxyoder   2,2,2-Tribromäthoxy-carbonylrest,    die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können.

  Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen. Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z. B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann, insbesondere von einem N-Atom abgespalten werden kann. Bei der Durchführung der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere rduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

  Insbesondere ist bei der vorbeschriebenen Umsetzung mit katalytisch erregtem Wasserstoff bei Verwendung nichtsulfidierten Hydrierungskatalysators bei niedriger Temperatur, z. B.   zwischen -50    und   + 50 ,    vorzugsweise bei 0 bis   25 ,    zu arbeiten.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindung können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren ver  wendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäuren,   Schwe-    felsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Fumarsäure, aliphatische, alicyclische aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein- oder Brenztraubensäure, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsulfonsäure oder Sulfanilsäure.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B.



  das Pikrat, können auch zur   Reinigung    der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in ihr Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen der Ausgangsstoff gegebenenfalls in Form eines Salzes vorliegt.



   Ausgangsstoffe der Formel II, worin Z1 für eine mittels Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe steht und Z2 Wasserstoff bedeutet, können z. B. dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
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 worin Z, obige Bedeutung hat und Y1 eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist, mit Isopropylamin auf übliche Weise umsetzt und anschliessend aus dem Racemat z. B. mittels fraktionierter Kristallisation die L-Form abtrennt.

  Verbindungen der Formel II, worin Z1 für eine mittels Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe steht und Z2 Wasserstoff bedeutet, können auch dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
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 worin Z1 obige Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel
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 worin A reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist und X1 Hydroxy ist oder A und X1 zusammen Epoxy ist, oder A zusammen mit dem Wasserstoff der Aminogruppe auch eine direkte Bindung sein kann, auf übliche Weise umsetzt. Die neue Verbindung kann als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



  Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.



  Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B.



  als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creme oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Tagesdosis für einen Warmblütler von etwa 75 kg   Körpergewirht    beträgt etwa 10-100 mg/p.o., vorzugsweise etwa 20-40 mg/p.o.



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel a) Eine Lösung von 1,6 g   1-Isopropylamino-2S-hydroxy-       3 -(4-benzyloxy-phenoxy)-propan-hydrochlorid    in 160 ml Äthanol wird mit 0,2 g   5 %    Palladium auf Kohle bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 45,6 ml 0,1n Natronlauge gelöst und die Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wonach man das 1-Iso   propylamino-2S-hydroxy-3 - (4-hydroxyphenoxy)-propan    er   hält; F. 127-128  ; [a]D20 = -1 + 1 ; [a]Hg20      +2+10    (Methanol, c = 0,940).



   Eine Lösung von 0,7 g des erhaltenen 1-Isopropylamino2S-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propans in 5 ml Methanol wird mit 9,1 ml einer 4 %igen Lösung von Fumarsäure in Methanol versetzt. Dazu gibt man Äther bis zur Trübung zu und kühlt die Lösung ab. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und stellen das 1-Isopropylamino-2S-hy   droxy-phenoxy)-propan 1/, 1/2 Fumarat dar; F. 209-211";      [a]D20    =   -23 + 1 ;      [a]Hg20    =   -68j10,    (Methanol, c = 1,061).



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: b) Eine auf   1200    erwärmte Schmelze von 100 g 5,6-Anhydro-1,2-O-isopropyliden-a-D-glucofuranose und 100 g Hydrochinonmonobenzyläther wird mit einigen Tropfen Pyridin versetzt, wobei durch Aussenkühlung mit lauwarmem Wasser die Innentemperatur unterhalb   140     gehalten wird. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei   140     gerührt, anschliessend auf   80"    abgekühlt, mit 500 ml Methanol und dann mit Wasser bis zur beginnenden Trübung versetzt.

  Nach einigen Stunden Stehen bei   0     werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert, wonach man 1,2-O-Isopropyliden-6-O- (4-benzyloxyphenyl)-a-D-glucofuranose erhält; F.   99-102 ; Rf-Wert    = 0,25 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid : Methanol   15:1.   

 

   c) Eine auf   70"    erwärmte Lösung von 127,3 g 1,2-O-Isopropyliden-6-0-(4-benzyloxy-phenyl)-a-D-glucofuranose in 800 ml Eisessig wird unter Rühren tropfenweise mit 500 ml Wasser versetzt, 14 Stunden bei   70"    weitergerührt und anschliessend im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft.



  Der kristalline Rückstand wird aus 1 Liter Eisessig umkristallisiert, wonach man 6-O-(4-Benzyloxy-phenyl)-D-glucose erhält; F.   164-168";    Rf-Wert = 0,61 auf Kieselgeldünnschichtplatten mit Methanol; [a]D20 =   -62 +r      1"    (Methanol, c = 0,985).



   d) Eine Suspension von 36,2 g der erhaltenen 6-0-(4 Benzyloxyphenyl)-D-glucose in einem Gemisch von 600 ml   Methanol, 10 ml Eisessig und 60 ml Wasser wird unter Aussenkühlung und Rühren während 15 Minuten mit 64 g Na   trium-meta-perjodat    portionenweise versetzt und 20 Stunden bei etwa   25     gerührt. Man filtriert das unlösliche Material ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht diese Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in 150 ml Methanol   gelöst und in eine auf -5"   abgekühlte Lösung von 3,8 g Na-    triumborhydrid in 150 ml Methanol und 40 ml Wasser während 45 Minuten eingetropft.

  Nach weiteren 15 Stunden Stehen bei etwa   25"    wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit eiskalter 2n Salzsäure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert, wonach man das 1-(4 Benzyloxyphenoxy)-2S,3-dihydroxy-propan erhält; F. 134 bis   138 ;    Rf-Wert = 0,32 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid: Methanol   15:1.   



   e) Eine   auf -10"    gekühlte Lösung von 8,2 g des erhaltenen   1-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2S,3-dihydroxy-propans    in 20 ml Pyridin wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss während 4 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 5,7 g p-Tosylchlorid in 30 ml Pyridin versetzt und 16 Stunden bei etwa   25     stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform und Wasser verdünnt, die abgetrennte organische Phase mit eiskalter 2n Salzsäure, mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.

  Der Rückstand wird säulenchromatographisch auf 250 g Kieselgel mit einem Gemis,ch von Methylenchlorid : Essigsäureäthylester   19;1    gereinigt und das Produkt aus Essigsäureäthylester/Petroläther Gemisch umkristallisiert, wonach man das 1-(4-Benzyloxyphenoxy)-2R-hydroxy-3-p-tosyloxy-propan erhält; F. 70 bis   74",    Rf-Wert = 0,36 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid : Essigsäureäthylester 19: 1; [a]D20 =   11:1:10      (Chloroform,    1,631).



     f)    Eine Lösung von 3,8 g 1-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2Rhydroxy-3-p-tosyloxy-propan in 40 ml Äthanol und 4 ml Isopropylamin wird 30 Stunden bei einer Temperatur von   50     gehalten und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit 2n Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wonach man das   1 -Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-benzyl-    oxy-phenoxy)-propan erhält, welches aus Methylenchlorid/ Petroläther umkristallisiert wird; F.   91-93".   

 

   Diese Verbindung wird in wenig Äthanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure bis pH 4 versetzt, dann gibt man Äther bis zur Trübung zu. Nach dem Abkühlen kristallisiert 1 -Isopropylamino-2S-hydroxy-3 -(4-benzyloxy-phenoxy) propan-hydrochlorid aus, welches abgesaugt und getrocknet wird; F.   161-1639;      [a]n20=-19:1:10;      a]HgO = -57 + 1"    (Methanol: c = 4,903). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung des (L)-1-(Hydroxyphenoxy)2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propans der Formel I EMI3.1 sowie von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II EMI3.2 worin mindestens einer der Reste Z1 und Z2 für eine mittels Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe und der andere für Wasserstoff steht, oder in einem Salz einer solchen Verbindung, jede dieser Gruppen mittels Hydrogenolyse abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, sowie gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die Base umwandelt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchführt.