CH592639A5 - Benzoguanamine anti-ulcer agents - prepd. e.g. from dihalobenzonitrile and dicyanodiamide - Google Patents
Benzoguanamine anti-ulcer agents - prepd. e.g. from dihalobenzonitrile and dicyanodiamideInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese wenig toxischer Bezoguanamin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere einer Wirkung gegen Geschwüre des Verdauungstraktes. Die Verbindungen besitzen folgende allgemeine Formel EMI1.1 worin X und Y Halogenatome in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4oder 3,5-Stellung des Benzolkerns bedeuten. Von Derivaten des Benzoguanamins, d. h. des 2,4-Diamino6-phenyl-s-triazins, waren die Verwendung als Additive zu makromolekularen Stoffen und landwirtschaftlichen Chemikalien und die diuretische, entzündungshemmende oder antibiotische Wirkung einiger Derivate bekannt; unbekannt war jedoch, dass diese Derivate gegen Geschwüre wirksam sind oder ähnliche pharmakologische Wirkung besitzen. Als Ergebnis umgreifender und schematischer Forschung betreffend die Synthese von Benzoguanamin-Derivaten und ihre pharmakologischen Eigenschaften wurde festgestellt, dass einige Benzoguanamm-Derivate hohe Anti-Ulcus-Wirkung besitzen. Dementsprechend wurde eine Anzahl analoger Verbindungen synthetisiert und eingehende Vergleichsversuche wurden angestellt. Als deren Ergebnis wurde gefunden, dass Dihalogenbenzoguanamine, d. h. 2,4-Diamino-6-dihalogenphenyl-s-triazine allgemein hochwirksame Verbindungen sind. Diese Dihalogen-benzoguanamine sind neue Verbindungen, mit Ausnahme des 3,4-Dichlorbenzoguanamins. Sämtliche dieser Benzoguanamme konnten nach den nachstehend beschriebenen Verfahren in hohen Ausbeuten synthetisiert werden. Die Anti-Ulcus-Wirkung (Shay-Ratten) und die akute Toxizität (bei der Maus) für typische erfindungsgemässe Verbindungen sind aus Tabelle I ersichtlich. Tabelle 1 Verbindung %Inhibierungdes Dosis LDso (mg/kg i. p.) (Beisp.Nr) Ulcus-lndex (mg/kgi p.) 1 (100% 20) ca. 1600 ( 49% 10) 2 89% 20 3 ( 80% 20) ( 33% 10) ca. 1000 4 78% 20 ca. 500 6 ( 86% 20) ca. 1000 ( 35% 10) 7 (100% 20) ca. 300 ( 77% 10) 8 ( 96% 20) ( 76% 10) Tabelle 1 (Fortsetzung) 10 ( 91% 20) ca. 200 ( 75% 10) 11 76% 20 12 54% 20 13 80% 20 Die erfindungsgemäss vorgesehenen Verbindungen der Formel II können in hohen Ausbeuten synthetisiert werden, indem man ein Dihalogenbenzonitril der allgemeinen Formel I EMI1.2 worin X und Y zwei Halogenatome in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellung des Benzolkerns darstellen, mit Dicyandiamid umsetzt, vorzugsweise in einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Butanol oder einem organischen polaren inerten Lösungsmittel wie Äthylenglycol, Methylcellosolve, Monoglyme oder Diglyme, und vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Katalysators wie Alkalihydroxyd oder Natriumalkoholat. Wie bereits erwähnt, sind die meisten Verbindungen der Formel II neu, und auch die wenigen bekannten Verbindungen (3,4-Halogen-substituierte Derivate) wurden bisher nach dem erfindungsgemässen Verfahren dargestellt. Die Benzoguanamine II bilden leicht Salze mit organischen oder anorganischen Säuren. Unter den Salzen mit nicht-toxischen Säuren finden sich Verbindungen mit ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften. Beispiel 1 (X, Y = 2,5-Dichlor) (1) 44 g 2,5-Dichlorbenzonitril, 25,8 g Dicyandiamid und 2,5 g Kaliumhydroxyd werden in 100 ml Methylcellosolve gelöst und das Gemisch wird 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 500 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 58,5 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 268 bis 269"C erhalten werden. Diese Verbindung wird nachfolgend als Verbindung A bezeichnet. Analyse für CsH7NsCl2: C H N Berechnet 42,21% 2,76% 27,35% Gefunden 42,06 % 2,57 % 27,31 % Die so erhaltene Verbindung A wird in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge konzentrierter Salzsäure ver setzt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristalli siert, wobei man ein Hydrochlorid der Verbindung A vom F. 267 bis 269OC (Zersetzung bei 1800C) erhält. Analyse für CsH7NsCl2 HCI: C H N Berechnet 36,94% 2,75% 23,94% Gefunden 36,99% 2,70% 24,15% Die Verbindung A wurde ferner in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck zum Feststoff getrocknet und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man ein Hydrobromid vom F. 260 bis 265OC erhielt. Analyse für C9H7N5Cl2 HBr: C H N Berechnet 32,07% 2,39% 20,78% Gefunden 32,02% 2,28% 21,01% Ferner wurde die Verbindung A in Dioxan gelöst und mit Methansulfonsäure in einer Menge von 2 Mol pro Mol Verbindung A versetzt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck zum Feststoff getrocknet und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man ein Methansulfonat der Verbindung A vom F. 160 bis 1620C erhielt. Analyse für COH7NsCl2 2CHSO3H: C H N Berechnet 29,48% 3,38% 15,63% Gefunden 29,20% 3,50% 15,58% Auf analoge Weise wurden folgende Säureadditionssalze der Verbindung A hergestellt: Perchlorat, F. 265 bis 275 C (Zers., aus Isopropanol), Hemisulfat, F. 255 bis 257OC (aus Methanol), Monomethansulfonat, F. 216 bis 220 C (aus Methanol) und Maleat, F. 205OC (Zers., aus Dioxan). Die Verbindung A kann ferner nach den folgenden Ausführungsformen (2) bis (5) synthetisiert werden: (2) 100 mg 2,5-Dichlorbenzonitril, 100 mg Dicyandiamid und 100 mg Kaliumhydroxyd werden in 5 ml Äthylenglycol gelöst und die Lösung wird 6 Std. auf 110 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man 80 mg einer Verbindung vom F. 267 bis 270 C erhält, die durch den Mischschmelzpunkt und IR-Analyse als Verbindung A identifiziert wird. (3) 100 mg 2,5-Dichlorbenzonitril, 100 mg Dicyandiamid und 100 mg Natriumhydroxyd werden in 6 ml Äthylenglycol 6 Std. auf 110 C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man 50 mg einer Verbindung vom F. 270 bis 272 C erhält. Diese erweist sich im Mischschmelzpunkt und der IR-Analyse identisch mit der Verbindung A. (4) 8,6 g 2,5-Dichlorbenzonitril und 4,8 g Dicyandiamid werden unter Rühren in 150 ml Äthanol, welches 1,3 g metallisches Natrium gelöst enthält, 4 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird abgekühlt und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 12,0 g einer Verbindung vom F. 269 bis 270 C erhalten werden. Diese wurde durch Mischschmelz punkt und IR-Analyse als Verbindung A identifiziert. (5) 0,86 g 2,5-Dichlorbenzonitril und 0,48 g Dicyandiamid werden zu 50 ml Methanol, welches 0,25 g metallisches Natrium gelöst enthält, zugegeben, worauf das Gemisch unter Rühren 12 Std. am Rückfluss erhitzt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, ungelöste Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 0,87 g einer Verbindung vom F. 267 bis 2690C, die durch Mischschmelzpunkt und IR-Analyse als Verbindung A identifziert wird. Beispiel 2 (X, Y = 2-Fluor-5-chlor) 0,6 g 2-Fluor-5-chlorbenzonitril, 0,5 g Dicyandiamid und 0,1 g Kaliumhydroxyd werden unter Rühren in 20 ml sek. Octylalkohol 51/2 Std. auf 150 C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man 0,36 g der angestrebten Verbindung in Form hellgelber Kristalle vom F. 248 bis 252 C erhält. Analyse für CsH7NsClF: C H N F Berechnet 45,10% 2,94% 29,23% 7,93% Gefunden 44,96% 3,27% 29,72% 7,42% Beispiel 3 (X, Y = 2-Brom-5-chlor) 6,0 g 2-Brom-5-chlorbenzonitril, 2,79 g Dicyandiamid und 1,5 g Kaliumhydroxyd werden in 15 ml Diglyme 3 Std. am Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Methylcellosolve umkristallisiert, wobei man 2,4 g der angestrebten Verbindung in Form hellgelber Kristalle vom F. 262 bis 262,5 C erhält. Analyse für CsH7NsBrCl: C H N Br Cl Berechnet 35,97% 2,35% 23,30% 26,59% 11,80% Gefunden 35,97% 2,27% 23,71% 26,08% 12,04% Beispiel 4 (X, Y = 2-Brom-5-Fluor) 2,34 g 2-Brom-5-fluorbenzonitril, 2,94 g Dicyandiamid und 0,3 g Kaliumhydroxyd werden in 30 ml sek.-Butanol gelöst und die Lösung wird unter Rühren 5 Std. auf 1200C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man 1,5 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 219 bis 225 C erhält. Analyse für CsH7NsBrF: C H N Berechnet 38,05% 2,48% 24,65% Gefunden 38,22% 2,36% 24,47% Beispiel 5 (X, Y = 2,5-Dibrom) 3,5 g 2,5-Dibrombenzonitril, 1,35 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxyd werden in 20 ml Diglyme 4 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei man 1,2 g Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 272,5 bis 274OC erhält. Analyse für CsH7NsBr2: C H N Br Berechnet 31,33% 2,05 % 20,30% 46,32 % Gefunden 31,53 % 1,92% 20,45 % 46,37% Beispiel 6 (X, Y = 2-Chlor-5-brom) 6,0 g 2-Chlor-5-brombenzonitril, 2,79 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxyd werden in 15 ml Diglyme 3 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch aus Dioxan und Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,3 g der Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle vom F. 280 bis 281,5 C erhält. Analyse für CsH7NsBrCl: C H N Br Cl Berechnet 35,97% 2,35% 23,30% 26,59% 11,80% Gefunden 36,01% 2,34% 23,19% 26,86% 11,37% Beispiel 7 (X, Y = 2,4-Dichlor) 9,0 g 2,4-Dichlorbenzonitril, 5,5 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxyd werden in 20 ml Methylcellosolve 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 5,9 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 204 bis 2060C erhält. Analyse für CsH7NsCl2: C H N Berechnet 42,20% 2,76 % 27,35 % Gefunden 42,41% 2,70% 27,02% Die so erhaltene Verbindung wird in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man ein Hydrochlorid obiger Verbindung vom F. 200 bis 205"C (Zersetzung bei 1800C) erhält. Analyse für C9H7NsCh HCl: C H N Berechnet 36,94% 2,75% 23,94% Gefunden 36,68% 2,77% 24,27% Ferner wurde obige Verbindung in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockne gebracht und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man ein p-Toluolsulfonat obiger Verbindung vom F. 224 bis 227 C erhielt. Analyse für CsH7NsCl2 CH3C6H4SO3H: C H N Berechnet 44,87% 3,53% 16,35% Gefunden 44,62% 3,62% 16,34% Beispiel 8 (X, Y = 2-Brom-4-chlor) 1,0 g 2-Brom-4-chlorbenzonitril, 0,52 g Dicyandiamid und 0,1 g Kaliumhydroxyd werden in 5 ml Diglyme 5 Std. auf 110 bis 120OC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,27 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 215 bis 2160C erhält. Analyse für CsH7NsBrCl: C H N Berechnet 35,96% 2,35% 23,30% Gefunden 35,69% 2,16% 23,07% Beispiel 9 (X, Y = 2-Fluor-4-chlor) 0,4 g 2-Fluor-4-chlorbenzonitril, 0,33 g Dicyandiamid und 0,1 g Kaliumhydroxyd werden in 2 ml Diglyme 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 3 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 165 mg der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 3070C (Zersetzung) erhält. Analyse für CsH7NsClF: C H N Berechnet 45,10% 2,94% 29,23% Gefunden 45,40% 2,73% 28,90% Beispiel 10 (X, Y = 3,4-Dichlor) 9,8 g 3,4-Dichlorbenzonitril, 5,9 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxyd werden in 50 ml Methylcellosolve 9 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5,07 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 230 bis 2330C erhält. Analyse für CsH7NsCl2: C H N Berechnet 42,20% 2,76% 27,35% Gefunden 42,06% 2,89% 27,41% Beispiel 11 (X, Y = 2,3-Dichlor) 0,8 g 2,3-Dichlorbenzonitril, 1,25 g Dicyandiamid und 0,4 g Kaliumhydroxyd werden in 20 ml Methylcellosolve 2 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,5 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 240 bis 2420C erhält. Analyse für CsH7NsCl2: C H N Berechnet 42,20% 2,76% 27,35% Gefunden 42,38% 2,53% 26,93% Beispiel 12 (X, Y = 2,6-Dichlor) 8,6 g 2,6-Dichlorbenzonitril, 5,3 g Dicyandiamid und 3,6 g Kaliumhydroxyd werden in 100 ml Äthylcellosolve 4 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 300 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei man 1,18 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 261 bis 265OC erhält. Analyse für CsH7NsCl2: C H N Berechnet 42,20% 2,76% 27,35% Gefunden 42,48 % 2,55 7o 27,65 % Beispiel 13 (X, Y = 3,5-Dichlor) 1,93 g 3,5-Dichlorbenzonitril, 1,18 g Dicyandiamid und 0,98 g Kaliumhydroxyd werden in 35 ml Methylcellosolve 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei man 1,1 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle erhält, die oberhalb 300OC schmelzen. Analyse für CsH7NsClz: C H N Berechnet 42,20% 2,76% 27,35% Gefunden 42,56% 2,49% 27,50% Beispiel 14 (X, Y = 2-Chlor- 5-fluor) 1,0 g 2-Chlor-5-Fluorbenzonitril und 1,1 g Dicyandiamid werden in 10 ml sek.-Octylalkohol, der 0,1 g Kaliumhydroxyd enthält, gelöst, dann wird die Lösung 4 Std. auf 150OC erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,4 g der angestrebten Verbindung vom F. 215 bis 2160C erhält. Analyse für CsH7NsClF: C H N Berechnet 45,10% 2,94% 29,23% Gefunden 45,01% 2,66% 29,50% Beispiel 15 (X, Y = 3-Chlor-4-brom) 1,3 g 3-Chlor-4-brombenzonitril (F. 79 bis 80 C) und 0,8 g Dicyandiamid werden in 10 ml Methylcellosolve, welches 0,2 g Natriumhydroxyd enthält, gelöst, dann wird die Lösung 4 Std. auf 110oC erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,8 g der angestrebten Verbindung vom F. 269 bis 272OC erhält. Analyse für CsH7NsBrCl: C H N Br Berechnet 35,96% 2,35% 23,30% 26,59% Gefunden 36,37% 2,37% 22,57% 26,02%
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzoguanamin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin X und Y Halogenatome in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4oder 3,5-Stellung des Benzolkerns darstellen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dihalogenbenzonitril der allgemeinen Formel EMI4.2 worin X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Dicyandiamid umsetzt.
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