CH593924A5

CH593924A5 - Cephalosporin carbamates - from alcohols and isocyanates

Info

Publication number: CH593924A5
Application number: CH1186572A
Authority: CH
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1971-08-25
Filing date: 1972-08-10
Publication date: 1977-12-30
Also published as: CA1010021A; AT326816B; ATA727572A; DD110261A5; DD102143A5; SU589922A3; NL7210941A; JPS5418275B2; JPS4832829A; HU167805B; CS193015B2; PL89700B1; HU165406B; ES405967A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-unsubstituierten Carbamaten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Alkohol der Formel ROH, in der R den organischen Rest des Alkohols darstellt, mit einem Isocyanat der Formel R1NCO, in der Rr einen labilen, leicht durch Wasserstoff ersetzbaren Rest aus der Gruppe gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, unsubstituierter Kohlenwasserstoffoxycarbonyl- oder substituierter Kohlenwasserstoffoxycarbonyl- oder Carbonsäureacylrest darstellt, zu dem entsprechenden N-substituierten Carbamat der Formel ROCONHR1 umsetzt, und dieses Zwischenprodukt mit einem den Rest R1 ab spaltenden Mittel behandelt.

Es wurde gefunden, dass Alkohole erfindungsgemäss in die entsprechenden Carbamoyloxyverbindungen übergeführt werden, indem man sie mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R1NCO, in der R1 eine labile Gruppe, die leicht unter Bildung des entsprechenden substituierten Carbamats durch Wasserstoff ersetzt werden kann, umsetzt, und dann die labile Gruppe durch Wasserstoff ersetzt. Dieses Verfahren kann wie folgt veranschaulicht werden:
EMI1.1

Die als R1 bezeichnete Gruppe ist eine labile Gruppe, die leicht abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden kann.

R1 ist eine Kohlenwasserstoffgruppe oder substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, wie die Benzhydrvlgruppe oder eine substituierte Benzhydrylgruppe, eine Carbonsäureacylgruppe, wie die Trifluoracetyl-, oder eine Kohlenwasserstoffoxycarbonyl- oder substituierte Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe. Dabei ist z. B. unter einer substituierten Kohlenwasserstoffgruppe eine Gruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen oder einen organischen Rest, wie Alkoxy, Alkyl und dgl., ersetzt sind, zu verstehen.

In diesem Verfahren wird der Alkohol I, in dem R den organischen Rest des Alkohols darstellt, mit dem substituierten Isocyanat II, in dem Rr eine labile Gruppe darstellt, zu dem N-substituierten Zwischenprodukt III umgesetzt, und dieses Zwischenprodukt wird mit einem den Rest R1 abspaltenden Mittel behandelt. Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird vorzugsweise ein substituiertes Isocyanat mit einer Re-Oxycarbonylgruppe der Formel R20CONCO, in der R2 eine Kohlenwasserstoff- oder substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, die labil und leicht unter Bildung des gewünschten Carbamats abtrennbar ist, ist, verwendet. R2 kann also beispielsweise eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe, wie eine Halogenalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine substituierte Aralkylgruppe sein.

Isocyanate, die sich besonders gut für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eignen, sind beispielsweise 2,2,2-Trichlor-(oder Tribrom)-äthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycar- bonyl, Benzoylmethoxycarbonyl, Trifluoracetyl und o-Nitrobenzyloxycarbonyl. Diese sind besonders bevorzugt, weil die erhaltenen N-substituierten Carbamate leicht gespalten und unter Bildung des gewünschten Carbamats durch Wasserstoff substituiert werden können. Beispielsweise werden die 2,2,2 Trihalogenäthoxycarbonylgruppe und die Benzoylmethoxycarbonylgruppe leicht durch Umsetzen mit Zink in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, abgetrennt.

Die Benzyloxycarbonylgruppe wird durch Umsetzen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, abgetrennt. Die t-Butyloxycarbonylgruppe, die Benzhydryloxycarbonylgruppe und die p-Methoxybenzylgruppe werden leicht durch Umsetzen mit Tri fluoressigsäure und Anisol, die Trifluoracetylgruppe durch Hydrolyse und die o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe durch Bestrahlen mit UV abgetrennt.

Alternativ wird gemäss einer weiteren Durchführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ein Kohlenwasserstoffisocyanat, wie ein Aralkylisocyanat, beispielsweise Benzhydrylisocyanat, zu der N-Benzhydrylcarbamoyloxyverbindung umgesetzt. Der Benzhydrylsubstituent kann dann, vorzugsweise mit sauren Reagentien, abgespalten werden.

Die erste Stufe des oben beschriebenen Verfahrens, nämlich die Herstellung der Imidodicarboxylatzwischenverbindungen oder der N-Kohlenwasserstoffcarbamoyloxyverbindung III wird gewöhnlich durchgeführt, indem man den Alkohol innig mit dem Isocyanat, vorzugsweise in einem nicht protischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dgl., in Kontakt bringt. Im allgemeinen wird die Umsetzung unter Wasserausschluss und unter Verwendung eines Überschusses an dem Isocyanat durchgeführt, damit maximale Ausbeuten an der gewünschten Zwischenverbindung erhalten werden. Die Umsetzung kann im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 0 C und 1000 C durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt aber die anfängliche Zugabe des Isocyanats bei niedriger Temperatur, da die Reaktion offensichtlich exotherm ist.

Die besonderen Bedingungen für die Durchführung dieses Verfahrens hängen teilweise von dem umzusetzenden Alkohol ab. Die Abtrennung der schützenden Gruppe und ihr Ersatz durch Wasserstoff ist leicht nach den oben angegebenen Verfahren durchführbar.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist wertvoll für die Herstellung von Cephalosporinverbindungen mit einem 3 Carbamoyloxymethylsubstituenten. Diese Durchführungsform des Verfahrens kann wie folgt dargestellt werden:
EMI1.2
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, R2 Wasserstoff oder ein Acylrest ist und R3 Wasserstoff oder eine Gruppe wie Methoxy ist. In diesem Verfahren wird das 3 Hydroxymethylcephalosporin (V) mit dem Isocyanat (II) unter Bildung der N-substituierten Carbamoyloxyzwischenverbindung (VI) umgesetzt, und diese Zwischenverbindung wird dann unter Bildung der 3-Carbamoyloxymethylverbindung gespalten. Der Acylrest R2 kann eine Acylgruppe einer Carbonsäure oder ein substituierter Sulfonylrest, wie Phenylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Benzylsulfonyl, 2,5-Dimethylphenylsulfonyl, 4-Chlorphenylsulfonyl, 4-Methoxyphenylsulfonyl und dergleichen, sein. D.

h. R2 kann ein aliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer, araliphatischer oder heterocyclylaliphatischer Carbonsäurerest, wie der Acylrest der bekannten Cephalosproine und Penicilline, sein. Die Acylsubstituenten der allgemeinen Formel RltRroCHCO, in der Rio und Rdl die unten angegebene Bedeutung haben, stellen wegen ihrer allgemein wertvollen antibiotischen Wirkung eine bevorzugte Gruppe von Substituenten dar. Rio bedeutet Wasserstoff, Halogen, Amino, Guanidino, Phosphono, Hydroxy, Tetrazolyl, Carboxy, Sulfo oder Sulfamino. RÜ bedeutet Phenyl, substituiertes Phenyl, einen monocyclischen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome im Ring enthält, substituierte Heterocyclen, Phenylthio,

heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppen; oder Cyano. Die Substituenten können Halogen, Carboxymethyl, Guanidino, Guanidinomethyl, Carboxamidomethyl, Aminomethyl, Nitro, Methoxy oder Methyl sein. Beispiele für diese bevorzugten Substituenten sind Phenacetyl, 3-Bromphenacetyl, p-Aminomethylphenylacetyl, 4-Carboxylmethylphenylacetyl, 4-Carbox amidomethylphenylacetyl, 2-Furylacetyl, 5-Nitrofurylacetyl, 3-Furylacetyl, 2-Thienylacetyl, 5-Chlorthienylacetyl, 5-Methoxythienylacetyl, a-Guanidino-2-thienylacetyl, 3-Thienyl acetyl, 4-Methylthienylacetyl, 3-Isothiazolylacetyl, 4-Methoxyisothiazolylacetyl, 4-Isothiazolylacetyl, 3-Methylisothiazolylacetyl, 5 -Isothiazolylacetyl, 3-Chlorisothiazolylacetyl, 3-Methyl,1,2,5-oxadiazolylacetyl,

1,2,5-Thiadiazolyl-4-acetyl, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, 3-Chlor-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, 3-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, Phenylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, Cyanoacetyl, Tetrazolylacetyl, a-Fluorphenylacetyl, D-Phenylglycyl, 3-Hydroxy-D-phenyl- glycyl, 2-Thienylglycyl, 3-Thienylglycyl, Phenylmalonyl, 3 Chlorphenylmalonyl, 2-Thienylmalonyl, 3-Thienylmalonyl, a-Phosphonphenylacetyl, a-Sulfaminophenylacetyl, a-Hydroxyphenylacetyl, a-Tetrazolylphenylacetyl und a-Sulfophenyl- acetyl.

Besonders bevorzugte 3Hydroxymethylcephalosporine, die erfindungsgemäss in die entsprechenden 3-Carbamoyloxymethylcephalosporine umgewandelt werden können, sind diejenigen, in denen Rlo Wasserstoff, Amino oder Carboxy und Rro Phenyl oder ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring mit einem Sauerstoff- oder einem Schwefelheteroatom ist, und insbesondere diejenigen, in denen R" Benzylcarbonyl, 2- und 3-Thienylmethylcarbonyl oder 2- oder 3-Furylmethylcarbonyl ist.

Die Cephalosporincarbamate werden vorzugsweise durch Umsetzen von Cephalosporinen, die einen 3-Hydroxymethylsubstituenten haben, oder einem Salz oder Ester eines solchen Cephalosporins mit dem Isocyanat und anschliessender Spaltung des erhaltenen Reaktionsproduktes, wie oben beschrieben, erhalten. Wenn das umgesetzte Cephalosporin andere Substituenten, die mit dem Isocyanat reagieren, wie weitere Hydroxygruppen oder Aminogruppen, enthält, so werden diese Substituenten gewöhnlich durch Gruppen, wie Trityl, t-Butyloxycarbonyl, N-Trichloräthoxycarbonyl und dgl., blockiert oder abgeschirmt und dann nach Einführen der
Carbamoyloxygruppe abgetrennt.

Beispielsweise wird 7-Tri- tylaminocephalosporansäure unter Bildung von 7-Tritylaminodesacetylcephalosporansäure innig mit Citrus-acetylesterase in Kontakt gebracht, und das dabei erhaltene Produkt ergibt durch Umsetzung mit dem Isocyanat und Hydrolyse des Reaktionsproduktes die 3-Carbamoyloxymethylverbindung. Durch Abtrennen der schützenden Tritylgruppe nach an sich bekannten Methoden wird die 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodesacetylcephalosporansäure erhalten, und diese kann nach bekannten Methoden zu 3-Carbamoyloxymethyldesacetylcephalosporinen acyliert werden.

Alternativ können 3 -Hydroxymethyl-7-acylamido-3-cephem-4-carbonsäure und die entsprechenden Verbindungen mit einem Substituenten in der 7-Stellung, wie Methoxy, anstelle von Wasserstoff, nach dem erfindungsgemässen Verfahren zu den entsprechenden 3-Carbamoyloxymethylcephalosporinen übergeführt werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 3-Carbamoyloxymethylcephalosporine sind wertvolle An tibiotika, die bei geringen Dosierungen gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Phatogene, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes, Proteus vulgaris, Escherichia coli und dgl., wirksam sind. Diese neuen Cephalosporine können daher für die Behandlung von Infektionen bei Menschen und Tieren angewandt werden. Sie können auch in verdünnten wässrigen Lösungen, die weniger als 100 Teile Antibioticum je Million Teile Lösung enthalten, zur Entfernung entsprechender Organismen von pharmazeutischen, medizinischen und dentalen Geräten und Anlagen sowie zur Isolierung von Mikroorganismen aus Gemischen von Mikroorganismen verwendet werden.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform wurde gefunden, dass die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Isocyanate durch Umsetzen des entsprechenden Carbamats mit Oxalylchlorid, vorzugsweise in einem nicht protischen Lösungsmittel, wie Äthylendichlorid, erhalten werden.

D. h die Isocyanate werden hergestellt, indem man einer gekühlten (etwa 0 C) 1 bis 2m Lösung des Carbamats in Athy- lendichlorid langsam eine 1,5m Oxalylchloridlösung in Äthylendichlorid zusetzt. Hierfür sind 1,5 bis 2 Moläquivalente Oxalylchlorid erforderlich. Nach Beendigung der Zugabe des Oxalylchlorids wird die Lösung 10 bis 20 Stunden am Rückfluss gekocht, wonach das Lösungsmittel abgedampft und das Isocyanat durch Vakuumdestillation isoliert wird.

Die Benzyl-, t-Butyl- und p-Methoxybenzylcarbamate können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die 2,2,2-Trihalogenäthylcarbamate werden hergestellt, inman das Trihalogenäthoxycarbonylchlorid mit Ammoniak in einem wässrigen Medium bei einem pH von etwa 9,8 umsetzt. Das Benzhydrylcarbamat wird zweckmässig hergestellt, indem man Benzhydrol mit 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyliso- cyanat umsetzt und das gebildete Imidocarboxylat mit Zink/ Kupfer (zinc-copper couple) in Gegenwart von Essigsäure behandelt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die oben beschriebenen Verfahren gemäss der Erfindung.

Beispiel 1
Herstellung von 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylisocyanat
A. Herstellung von 2,2,2-Trichloräthylcarbamat
In ein Gemisch von 17 ml konzentriertem wässrigem NH8 und 17 ml Wasser werden unter Rühren-und Kühlen in einem Eisbad 10 ml 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylchlorid in einzelnen Anteilen von je 1 bis 2 ml derart zugegeben, dass die Temperatur unter 200 C gehalten wird. Es bildet sich einweisser Niederschlag. Weitere 4 ml konzentriertes Ammoniak werden zugesetzt, um das pH bei etwa 9,8 zu halten. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde gerührt, wonach der Niederschlag abfiltriert und durch Auf lösen in Methylenchlorid und Versetzen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Durch Eindampfen werden 12,9 g 2,2,2-Trichloräthylcarbamat erhalten.

Umkristallisieren aus Cyclohexan ergibt eine analytische Probe (Nadeln), F62bis640C.

B. Herstellung von 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylisocyanat
25,1 g (131 mMol) 2,2,2-Tnchloräthylcarbamat werden in 100 ml trockenem Äthylendichlorid gelöst, auf 100 C gekühlt und mit 15,5 ml Oxalylchlorid in 100 ml Äthylendichlorid versetzt Die Lösung wird auf Raumtemperatatur erwärmen gelassen und dann 16 Stunden am Rücljiuss gekocht. Ein Feststoff scheidet sich ab. Dann werden 185 ml =2ithylendi- chlorid abdestilliert, und der Rest wird filtriert und im Vakuum destilliert. Die bei 60 bis 690 C/7 bis 9 mm übergehende Fraktion wird gesammelt.

Man erhält 12,38 g Trichloräthoxycarbonylisocyanat (D = 1,6) als bewegliche, ausserordentlich feuchtigkeitsempfindliche Fiüssigkeit [IR (CCl4): 4,55 y (N=C=O), Zwillingscarbonyl bei 5,62 jet, 5,70 M Das Material ist unbegrenzt stabil, wenn es trocken im Kühlschrank gehalten wird.

Nach dem Verfahren dieses Beispiels und unter Verwendung von 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylchlorid als Ausgangsmaterial statt der Trichlorverbindung wird 2,2,2-Tribrom äthoxycarbonylisocyanat erhalten.

Beispiel 2
Herstellung von Benzyloxycarbonylisocyanat, t-Butyloxycarbonylisocyanat, Benzhydryloxycarbonyl isocyanat, p-Methoxybenzyloxycarbonylisocyanat,
Benzoylmethoxycarbonylisocyanat und o-Nitro benzyloxycarbonylisocyanat
Nach den in Beispiel 1B beschriebenen Verfahren und unter Verwendung einer mol äquivalenten Menge an Benzylcarbamat, p-Butylcarbamat, Benzhydrylcarbamat, p-Methoxybenzylcarbamat, 2-Hydroxyacetophenoncarbaminsäureester (CGHsCOCH2OCONH2) oder o-Nitrobenzylcarbamat statt des 2,2,2-Trichlormethylcarbamats werden die entsprechenden oben angegebenen Isocyanate erhalten.

Das Benzylcarbamat, das t-Butylcarbamat und das p Methoxybenzylcarbamat sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Das Benzylcarbamat kann auch wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt werden. Der 2-Hydroxyacetophenoncarbaminsäureester wird wie folgt hergestellt:
13,6 g 2-Hydroxyacetophenon werden in 200 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, und diese Lösung wird zu 13,0 g Natriumcyanat in einem Kolben zugegeben. Das Gemisch wird langsam gerührt, und 16 ml Trifluoressigsäure werden mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur unter 500 C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch 2 Stunden gerührt, wonach die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.

Durch Eindampfen der organischen Lösung wird als Produkt der 2 Hydroxyacetophenoncarbaminsäureester erhalten.

Das Benzhydrylcarbamat wird wie folgt hergestellt:
Zu 368 mg Benzhydrol (Diphenylmethanol), in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und in einem Eisbad gekühlt, werden tropfenweise 0,3 ml Trichloräthoxycarbonylisocyanat zugesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Dann wird sie im Vakuum zu einem öl eingeengt, das bei Verreiben mit Hexan kristallisiert. Man erhält 720 mg Benzhydryl-2,2,2-trichlor äthylimidodicarboxylat, IR (CHCls): 2,92, 5,50; 5,70 ; F 142 bis 1430 C.

225 mg Benzhydryl-2,2,2-trichloräthylimidodicarboxylat werden in 4 ml Eisessig gelöst, und die Lösung wird bei Raumtemperatur mit 400 mg Zink/Kupfer (zinc-copper couple) und 600 mg eines nicht wässrigen Kationenaustauschers 4 Stunden gerührt. Dann wird die Lösung filtriert und eingeengt, wobei das gewünschte Benzhydrylcarbamat, F 1230 C, erhalten wird.

Das o-Nitrobenzylcarbamat wird wie folgt hergestellt:
15,3 g (0,1 Mol) o-Nitrobenzylalkohol werden in 200 ml Chloroform in einem Glasbombenrohr gelöst. Das Rohr wird in einem Eisbad gekühlt, und Phosgen wird eingeleitet, bis 20 g kondensiert sind. Dann wird das Rohr verschlossen und 4 Stunden auf 650 C erwärmt. Dann werden Lösungsmittel und überschüssiges Reagens abdestilliert, und das Produkt, o-Nitrobenzylchlorformiat, wird als gelb es öl erhalten.

Dieses gelbe öl wird in kleinen Anteilen unter Rühren zu einer gekühlten konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung zugegeben, derart, dass die Temperatur unter 150 C gehalten wird. Es wird so viel Ammoniak verwendet, dass das pH nicht unter 9 absinkt. Der sich abscheidende weisse Feststoff wird in Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen und Kristallisieren aus Benzol/Cyclohexan wird das o Nitrobenzylcarbamat erhalten.

Beispiel 3
Herstellung von Benzylcarbamat
A. Herstellung von Benzyl-2,2,2-trichloräthyl imidodicarboxylat
Benzylcarbamat wird hergestellt, indem 354 mg (3,28 mMol) Benzylalkohol in 3 ml Methylenchlorid in einem 10ml-Zweihalskolben mit einem Kühler mit einem Trockenrohr an seinem oberen Ende und Serumkappe (serum cap) auflöst.

Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, und 0,48 ml (770 mg, 3,5 mMol) Trichloräthoxycarbonyisocyanat werden durch die Serumkappe mit einer Spritze eingeführt. Es wird festgestellt, dass eine exotherme Umsetzung erfolgt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 40 Minuten wird die Lösung zu einem öl eingeengt und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 980 mg Benzyl-2,2,2-trichloräthylimidodicarboxylat, F 88,5 bis 89,50 C. Eine analytische Probe hat einen F von 89,5 bis 90,50 C.

B. Herstellung von Benzylcarbamat
300 mg aktiviertes Zink werden mit 5 ml 900/obiger wässriger Essigsäure bedeckt. 200 mg Benzyl-2,2,2-trichloräthyl- imidodicarboxylat werden zugesetzt, und das Gemisch wird 2V Stunden gerührt. Dann wird das Zink abfiltriert und das Filtrat wird mit H2S gesättigt. Das ausgefallene Zinksulfid wird abzentrifugiert und mit 900/obiger wässriger Essigsäure gewaschen. Die vereinigten essigsauren Lösungen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Cyclohexan verrieben. Man erhält 97 mg eines kristallinen Materials, dessen IR-Spektrum identisch ist mit demjenigen von authentischem Benzylcarbamat.

Beispiel 4
Herstellung von Phenylcarbamat über das Phenyltrichloräthoxycarbonylimidodicarboxylat
A. Herstellung des Imidodicarboxylats
Zu einer Lösung von 87 mg (0,925 mMol) Phenol in 2 ml Dichlormethan werden 0,150 ml (1,1 mMol) 2,2,2-Trichlor- äthoxycarbonylisocyanat zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein weisser Feststoff erhalten wird. Nach Umkristallisieren aus Athanol/Was- ser (1:1) erhält man Phenyl-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl- imidodicarboxylat in einer Ausbeute von 80 /0, F 143 bis 1440 C.

B. Herstellung von Phenylcarbamat
0,599 g des gemäss A. erhaltenen Imidodicarboxylats werden in 25 ml 900/obiger Essigsäure gelöst. 0,4 g Zinkstaub wird zugesetzt, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei rohes Phenylcarbamat erhalten wird. Durch Umkristallisieren aus Wasser erhält man das reine Phenylcarbamat vom F 147 bis 1480 C. Das Infrarotspektrum (in Acetonitril) ist identisch mit demjenigen einer authentischen Probe.

Beispiel 5
Herstellung von 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2 thienylacetamido) -3-cephem-4-carbonsäure
A. Herstellung von 3-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl) carbamoyloxymethyl]-7-(2-thienylacetamido) -3 cephem-4-carbonsäure
641 mg (1,62 mMol) Kaliumsalz der 3-Hydroxymethyl-7 (2-thienylacetamido)-3 -cephem-4-carbonsäure werden in 25 ml 0,05 m Phosphatpuffer gelöst und mit 25 ml Äthylacetat bedeckt. Das Gemisch wird gerührt und in einem Eisbad gekühlt, und das pH wird mit etwa 1,4 ml 2,5n HC1 auf 2,2 eingestellt. Das Äthylacetat wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird zweimal mit 25 ml kaltem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 488 mg der freien Säure.

Dieses Material wird in einem Rundkolben mit einem Trockenrohr und Magnetrührer mit 10 ml (trockenem) Methylenchlorid bedeckt und in einem Eisbad gekühlt, und 0,205 ml 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylisocyanat werden mittels einer Spritze zugesetzt. Dann werden 5 ml trockenes Tetrahydrofuran zugesetzt, und nach Erwärmen auf Raumtemperatur geht der Feststoff rasch in Lösung. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Trockne eingedampft, wobei man 927 mg rohes Produkt erhält. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Wasser und anschliessend aus Methanol/Ather/Cyclohexan erhält man 600 mg 3-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-carbamoyloxyme- thyl]-7-(24hienylacetamido)-3-cephem-4carbonsäure, F 114 bis 1160 C.

Das Produkt ist in wässriger NaHCOa-Lösung löslich und wird mit verdünnter HC1 gefällt. Das Infrarotspektrum (Nujol) zeigt NH bei 2,87 und 3,05 ; CO (Lactam) bei 5,56 y; Imidodiester und saures CO bei 5,75 und eine Schulter bei 5,85 y; und Amid bei 5,98 p.

B. Herstellung von 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2 thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
10 g eines nicht wässrigen Kationenaustauscherharzes (Amberlyst 15) werden mit 50 ml Eisessig in einem mit einem Trockenrohr und Magnetrührer ausgestatteten Kolben bedeckt. 4,1 g (50 mMol) wasserfreies Natriumacetat, das in Lösung geht, und 850 mg (1,485 mMol) 3-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl) -carbamoyloxymethyl] -7- (2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure werden zugesetzt. Man erhält eine gelbe Lösung. 2,6 g aktivierter Zinkstaub werden zugesetzt, und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren durch Diatomeenerde und Waschen des Rückstandes mit 50 ml Essigsäure werden die vereinigten Filtrate im Vakuum zu einer Aufschlämmung eingeengt und mit 100 ml Äther verrieben.

Der nicht lösliche Rückstand wird in 35 ml Wasser und 35 ml Äthylacetat gelöst, und das pH der Lösung wird mit 7,5 ml 2,5n HCl auf 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 400 mg rohes Produkt. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 125 mg eines weissen kristallinen Feststoffs, dessen IR-Spektrum NH bei 2,92, 3,05,u; Lactam bei 5,63 u; Carbamat bei 5,85 leu und Amid bei 6,03 leu zeigt. Die NMR zeigt ausser den unten angegebenen Peaks etwa 0,8 Mol Isopropanol an.

Chem Shift, Multiplizität (Hz) Zuordnung Anzahl ppm
2 3,51 3,55 gespaltenes Peak - C-2 Methylen
2 3,77 Singlett - Thienylacetyl methylen
2 4,77 AB Dublett 13 C-3 exocyclisches
Methylen
1 5,21 Dublett 4,5 C-6-H
1 5,68 Doppeldublett 8 C-7-H
4,2
1,7 6,57 breites Singlett - NH2
2 6,95 Multiplett - Thienyl
1 7,37 Multiplett - Thienyl
1 9,07 Dublett 8 NH
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete Kalium-3-hydroxymethyl-7- (2-thienylacetamido) -3-cephem-4- carboxylat wird hergestellt, indem man das bekannte Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat mit Citrusesterase nach an sich bekannten Verfahren bebrütet.

Beispiel 6
Wenn das Verfahren von Beispiel 5A unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Benzyloxycarbonylisocyanat, t-Butyloxycarbonylisocyanat, Benzhydryloxycarbonyl- isocyanat, p-Methoxybenzyloxycarbonylisocyanat oder Benz oylmethoxycarbonylisocyanat statt dem 2,2,2-Trichloräthoxy- carbonylisocyanat durchgeführt wird, wird das entsprechend substituierte Carbamoylcephalosporin der Formel
EMI4.1
in der R CsH5CH2 (CH3)-C- (CGH5)2CH- p-CHsOCsH4CH2- oder CsH5COCH2- ist, erhalten.

Beispiel 7
Die wie in Beispiel 6 beschrieben erhaltene 3-[N-(Benzyl- oxycarbonyl)carbamoyloxymethylj-7-(2-ihienylacetamido)-3- cephem-4-carbonsäure wird in 5 bis 15 Volumen Alkohol gelöst, und 10 bis 200 Gew.-O/o Palladiumkatalysator werden zugesetzt. Das Gemisch wird bei Drücken in dem Bereich von 1 bis 150 Atmosphären, vorzugsweise 3 Atmosphären, 15 Minuten bis 16 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator von dem Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei die 3 Carbamoyloxymethyl-7-(2-thienylacetamido) -3 -cephem-4carbonsäure erhalten wird.

Beispiel 8
600 mg der wie in Beispiel 6 beschrieben erhaltenen 3-[N (tButyloxycarbonyl)carbamoyloxymethylJ7-(2-thienylacet- amido)-3-cephem-4-carbonsäure werden in 1 ml Anisol gelöst, und die Lösung wird auf 0 C gekühlt. Dieser Lösung werden 5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, und das so erhaltene Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei 0 bis 50 C gehalten. Dann wird die Trifluoressigsäure im Hochvakuum ( < 0,1 mm Hg) abgetrennt, und nachdem die gesamte Säure abgetrennt ist, wird 1 ml Anisol zugesetzt, und das Gemisch wird unter vermindertem Druck auf 300 C erwärmt, bis alle flüchtigen Produkte abgetrennt sind. Dann wird der Rückstand in einer geringen Menge wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Äthylacetat extrahiert.

Die extrahierte wässrige Lösung wird mit Phosphorsäure bis zum pH 2,5 angesäuert, und das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die getrocknete Lösung wird eingedampft, wobei die 3-Carb amoyloxymethyl-7-(2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carbon- säure erhalten wird.

Beispiel 9
Wenn die wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellte 3-[N (B enzhydryloxycarbonyl) -carbamoyloxymethylj-7-(2-thienyl- acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure oder 3-[N-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-carbamoyloxymethyl]-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen mit Tri fluoressigsäure und Anisol nach den in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren gespalten werden, wird die 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Beispiel 10
Die wie in Beispiel 6 beschrieben erhaltene 3-[N-(Benzoylmethoxycarbonyl) -carbamoyloxymethyl]-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure wird in Eisessig gelöst und mit einem 10fachen molaren Uberschuss an aktiviertem Zinkstaub versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 21/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das überschüssige Zink abfiltriert und mit Eisessig gewaschen wird. Die vereinigten Essigsäurefraktionen werden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in Wasser und Äthylacetat aufgenommen und 15 Minuten mit H2S behandelt. Durch Filtration durch Diatomeenerde wird das Zinksulfid entfernt. Das pH des Filtrats wird mit Phosphorsäure auf 2,5 eingestellt und die Athyl- acetatschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Äthylacetat extrahiert.

Dann wird eine Schichtbildung mit Wasser, das mit Kaliumhydroxyd auf ein pH von 6,0 eingestellt ist; herbeigeführt, und die wässrige Schicht wird abgetrennt. Dann wird die wässrige Schicht wieder mit Phosphorsäure bis zum pH 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und eingeengt, um das gewünschte Produkt, 3-Carbamoyloxyme thyl-7-(2-thienylacetamido) -3 -cephem-4-carbonsäure zu erhalten.

Beispiel 11
Herstellung von 3 -Carbamoyloxymethyl-7-amino-
3-cephem-4-carbonsäure
A. Herstellung von 7-(t-Butoxycarbonyl) aminocephalosporansäure
27,2 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure werden in 250 ml Wasser gelöst, und das pH der Lösung wird mit 150/ob igem Natriumhydroxyd auf 8,7 eingestellt. Dieser Lösung werden 16 g 0,11 Mol) t-Butyloxycarbonylacid tropfenweise unter raschem Rühren innerhalb einer Stunde zugesetzt, während das pH der Lösung unter Verwendung eines pH-Stat bei 8,7 gehalten wird.

Das Ende der Umsetzung ist daran erkennbar, dass das Reaktionsgemisch von selbst bei einem konstanten pH von 8,7 bleibt. Das pH der Lösung wird mit Phosphorsäure auf 2 eingestellt, und die Lösung wird dreimal mit je 500 ml Athyl- acetat extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 7-(t Butoxycarbonyl) -aminocephalosporansäure.

B. Herstellung von Kalium-3-hydroxymethyl-7-[N- (t-butoxycarbonyl)-amino] -3-cephem-4-carboxylat
18,5 g 7-(t-Butoxycarbonyl)-aminocephalosporansäure werden in 1000 ml einer Citrusacetylesterase enthaltenden Zubereitung gelöst, während die Temperatur bei 300 C und das pH durch Zugabe von 1n NaOH zwischen 6,5 und 6,8 gehalten wird. Wenn das pH des Reaktionsgemisches von selbst konstant bleibt, wird das Gemisch noch 2 Stunden gerührt und dann bis zum pH 2 angesäuert und dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen und dann mit Wasser, das so viel Kaliumbicarbonat enthält, dass das pH 7,5 beträgt, extrahiert.

Die wässrige Phase wird gefriergetrocknet, und der Rückstand wird aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert, wobei Ka lium-3-hydroxymethyl-7- [N-(t-butoxycarbonyl) -aminoj-3 -ce- phem-4-carboxylat erhalten wird.

C. Herstellung von 3-Carbamoyloxymethyl-7-[N (t-butoxycarbonyl)-amino] -3 -cephem-4-carbonsäure
5 g Kalium-3-hydroxymethyl-7-[N- (t-butoxycarbonyl)- amino]-3-cephem-4-carboxylat werden mit 2,2,2-Trichlor äthoxycarbonylisocyanat umgesetzt, und nach den in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wird die abschirmende Gruppe abgespalten, wobei die 3 -Carbamoyloxymethyl-7- [N-(t-butoxycarbonyl)-amino]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird.

D. Herstellung von 3-Carbamoyloxymethyl-7-amino
3-cephem-4-carbonsäure
1,5 g der t-Butoxycarbonylverbindung von Teil C. dieses Beispiels in 15 ml Anisol und 25 ml Trifluoressigsäure werden 10 Minuten bei 0 C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei 0,1 mm und 300 C eingedampft. 5 ml Anisol werden zugesetzt, und das Gemisch wird bei 0,1 mm und 300 C eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgenommen, und das pH der Lösung wird mit 0,1n NaOH auf 7,5 eingestellt. Die wässrige Lösung wird dreimal mit je 10 ml CH2Cl2 extrahiert und dann durch sorgfältige Zugabe eines stark sauren Kationenaustauscherharzes des Sulfonattyps mit einer Styrol/Divinylbenzol-Matrix (Dowex 50) (H + -Cyclus) auf ein pH von 2,5 eingestellt. Das feste Harz wird abfiltriert, und das Filtrat wird gefriergetrocknet.

Man erhält 3-Carbamoyloxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure. Dieses Produkt kann nach an sich bekannten Verfahren in die 7 Acylamidoderivate, wie das 7-(D-a-Aminophenylacetamido)cephalosporin übergeführt werden.

Beispiel 12
Wenn 3-Hydroxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure mit 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylisocyanat umgesetzt und die abschirmende Gruppe von dem Imidodicarboxylat nach dem Verfahren von Beispiel 5 abgetrennt wird, erhält man 3-Carbamoyloxymethyl 7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.

Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel wird hergestellt, indem man Natrium-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat nach dem Verfahren von Beispiel 12B mit Citrusesterase behandelt.

Das Natrium-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat wird hergestellt, wie in der USA Patentanmeldung Serial No. 149 364 vom 2. Juni 1971 beschrieben.

Beispiel 13
Trifluoracetylisocyanat (hergestellt wie in der Literatur beschrieben) wird bei -100 0 in trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird bei - 100 C einer Lösung von 3-Hydroxymethyl-7-(2-furylacetamido) -3-cephem-4-carbon- säure gelöst. Das Gemisch wird sehr langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt und man erhält die 3-[N-(Trifluoracetyl)-carbamoyloxy- methyl] -7-(2-furylacetamido) -3-cephem-4-carbonsäure.

Diese wird in einem 2m Natriumacetat/Essigsäure-Puffer, dessen pH zwischen 4 und 6 variiert werden kann, gelöst, und die Lösung wird 10 bis 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit Phosphorsäure bis zum pH 2,5 angesäuert und mit Athylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird dann gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die gewünschte 3 -Carbamoyloxymethyl-7-(2-furyl acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird hergestellt, indem man 7-Methoxy-7-(2-furylacetamido) - cephalosporanat nach den in Beispiel 12B beschriebenen Verfahren mit Citrusesterase behandelt. Das Natrium-7-methoxy7-(2-furylacetamido)-cephalosporanat wird hergestellt, wie in der USA-Patentanmeldung Serial No. 149 364 vom 2. Juni 1971 beschrieben.

Beispiel 14
510 mg (1,58 mMol) 3-Hydroxymethyl-7-(2-phenylacet amido)-3-cephem-4-carbonsäure, hergestellt aus dem Kaliumsalz wie in Beispiel 5, werden in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Dem Gemisch werden unter Rühren 355 mg (1,70 mMol) Benzhydrylisocyinat in 1 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt.

Durch Kristallisation erhält man das gewünschte Produkt,
3-[N-(Diphenylmethyl)-carbamoyloxymethyl]-7-(2-phenyl acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.

500 mg des Produktes werden mit 1 ml Anisol vermischt, und das Gemisch wird auf 0 0 gekühlt. Dann werden 5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird
12 Minuten bei 0 bis 50 C gehalten. Die Trifluoressigsäure wird im Hochvakuum abgetrennt, und nachdem alle Säure abgetrennt ist, wird 1 ml Anisol zugesetzt, und das Gemisch wird unter vermindertem Druck auf 300 C erwärmt, bis alle flüchtigen Produkte abgetrennt sind. Der Rückstand wird in einer geringen Menge wässrigem Natriumbicarbonat gelöst und die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Phosphorsäure bis zum pH 2,5 angesäuert und mit Athylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Man erhält die 3 -Carbamoyloxymethyl-7-(2-phenylacetamido)-3 -cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 15
Nach den in Beispiel 5A beschriebenen Verfahren wird o-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat mit 3-Hydroxymethyl-7 (2-thianaphthen-2-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure zu 3 [N- (o-Nitrobenzyloxycarbonyl) -carbamoyloxymethyl]-7-(2- thianaphthen-2-acetamido) -3 -cephem-4-carbonsäure umgesetzt.

Die so erhaltene 3-[N- (o-Nitrobenzyloxycarbonyl)- carbamoyloxymethyl]-verbindung wird in 10 bis 20 Volumen Dimethoxyäthan gelöst, Phosphatpuffer vom pH 5 wird zugesetzt, und die Lösung wird in einem Pyrex-Kolben zwischen 1 und 24 Std. mit UV bestrahlt. Die erhaltenen Lösungen werden zwischen einem Puffer vom pH 7,5 und Äthylacetat aufgetrennt. Die wässrige Lösung wird mit Phosphorsäure bis zum pH 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Trocknen des Extraktes mit Natriumsulfat und Eindampfen wird die 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-thianaphthen-2-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel wird hergestellt, indem man das entsprechende Cephalosporanat nach den in Beispiel 12B beschriebenen Verfahren mit Citrusesterase behandelt. Das Cephalosporanat wird hergestellt wie in der USA Patentanmeldung Serial No. 149 364 vom 2. Juni 1971 beschrieben.

In der gleichen Weise werden weitere 7-substituierte Cephalosporansäuren, die in dieser Arimeldung beschrieben sind, und andere, bekannte 3-Hydroxymethyl-7-acylamido-3cephem-4-carbonsäuren nach den oben beschriebenen Verfahren in die entsprechenden 3 -Carbamoyloxymethyl-ce- phalosporine übergeführt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von N-unsubstituierten Carbamaten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der Formel ROH, in der R den organischen Rest des Alkohols darstellt, mit einem Isocyanat der Formel R1NCO, in der R1 einen labilen, leicht durch Wasserstoff ersetzbaren Rest aus der Gruppe gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, unsubstituierter Kohlenwasserstoffoxycarbonyl- oder substituierter Kohlenwasserstoffoxycarbonyl- oder Carbonsäureacylrest darstellt, zu dem entsprechenden N-substituierten Carbamat der Formel ROCONHR1 umsetzt, und dieses Zwischenprodukt mit einem den Rest R1 abspaltenden Mittel behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkohol eine 3-Hydroxymethylcephalo sporinverbindung verwendet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat Benzhydrylisocyanat verwendet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat Trifluoracetylisocyanat verwendet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat ein unsubstituiertes Kohlenwasserstoffoxycarbonyl- oder substituiertes Kohlenwasserstoffoxycarbonylisocyanat verwendet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat 2,2,2-Trichlor- (oder Tribrom)-äthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, t-Butyloxycarbonyl-, B enzhydryloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, o-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder Benzoylmethoxycarbonylisocyanat verwendet.

6. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die N-Benzhydrylcarbamat-zwischenverbindung durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure und Anisol spaltet.

7. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Trifluoracetylcarbamat durch Hydrolyse spaltet.

8. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylisocyanat oder Benzoylmethoxycarbonylisocyanat verwendet und die Imidodicarboxylat-zwischenverbindung mit Zink in Gegenwart von Säure oder mit einer Zinklegierung umsetzt 9. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat B enzyloxycarbonylisocyanat verwendet und die Imiddicarboxylat-zwischenverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators reduziert.

10. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat t-Butyloxycarbonylisocyanat, Benzhydryloxycarbonylisocyanat oder p-Methoxybenzyloxycarbonylisocyanat verwendet und die Imidodicarboxylat-zwischenverbindung mit Trifluoressigsäure und Anisol umsetzt.

11. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat o-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat verwendet und die Imidodicarboxylat-zwischenverbindung mit UV bestrahlt.

12. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Hydroxymethylcephalosporin der Formel EMI7.1 in der R3 Wasserstoff oder Methoxy und R" eine Acylgruppe ist, mit einem Isocyanat der Formel R2OCONCO in der R2 ein Kohlenwasserstoff- oder substituiertes Kohlenwasserstoffrest ist, zu einem Imidodicarboxylat der Formel EMI7.2 umsetzt und dieses Produkt mit einem Reagens, das die Gruppe COOR2 durch Wasserstoff unter Bildung einer Verbindung der Formel EMI7.3 zu ersetzen vermag, umsetzt.

13. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, o-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder Benzoylmethoxycarbonylisocyanat verwendet.

14. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylisocyanat oder Benzoylmethoxycarbonylisocyanat verwendet und die Imidodicarboxylat-zwischenverbindung mit Zink in Gegenwart von Säure oder mit einer Zinklegierung (zinc couple) umsetzt.

15. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat Benzyloxycarbonylisocyanat verwendet und die Imidodicarboxylat-zwischenverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators reduziert.

16. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat t-Butyloxycarbonylisocyanat, Benzhydryloxycarbonylisocyanat oder p-Methoxybenzyloxycarbonylisocyanat verwendet und die Imidodicarboxylat-zwischenverbindung mit Trifluoressigsäure und Anisol umsetzt.

17. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat o-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat verwendet und die Imidodicarboxylat-zwischenverbindung mit UV bestrahlt.

18. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cephalosproin 3-Hydroxymethyl-7-(2thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure verwendet.

19. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cephalosporin 3-Hydroxymethyl-7methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure verwendet.