CH646437A5 - Kristallines hemi-saeuresalz eines cephalosporins. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich einerseits auf ein kristallines Hemi-Säuresalz, welches 1 Molekül 7ß-[2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(l-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, nachstehend als Verbindung (I) bezeichnet, und Vi Molekül HCl oder HBr enthält, sowie andererseits auf ein Verfahren zur Herstellung eines solchen sauren Salzes.

Die Verbindung (I) ist eine stark antibiotische Verbindung [Ochiai, Aki, Morimoto, Okadaund Matsushita: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 25,3115 (1977)]. Diese Verbindung und andere Cephalosporinderivate sind üblicherweise gegen Hitze, Licht, Säuren, Alkali und dergl. unbeständig, so dass man allgemein weiss, dass man für die Handhabung solcher Verbindungen, z.B. für deren Isolierung, Reinigung, Lagerung usw., äusserste Sorgfalt anwenden muss. Ausgedehnte Versuche haben nun zum Ergebnis geführt, dass beim Umsetzen einer Verbindung (I) mit HCl oder HBr ein kristallines Salz anfällt, welches 1 Molekül der Verbindung (I) und Vi Molekül HCl bzw. HBr aufweist, wobei sich dieses kristalline Salz als äusserst beständig erwiesen hat.

Die kristallinen Hemi-Säuresalze, welche 1 Molekül der Verbindung (I) und Vi Molekül HCl bzw. HBr aufweisen,

werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder eines Esters davon mit HCl bzw. HBr erhalten.

Die Verbindung der Formel (I) kann als solche, d.h. in der freien Form, verwendet werden. Man kann sie aber auch in bekannter Weise zuerst in ein Salz, z.B. mittels eines Alkali-metalles, wie z.B. Natrium, Kalium, Lithium usw., einem Erdalkalimetall, wie z.B. Calcium, Magnesium usw., einer organischen Base, wie z.B. Triäthylamin, Diäthylamin usw., oder in einen leicht spaltbaren Ester, z.B. Silylester usw., überführen. Zweckmässigerweise wird man das Natriumsalz verwenden. Die anderen Ausgangsmaterialien, d.h. die Chlorwasserstoff- bzw. Bromwasserstoffsäure, können in gasförmiger Form verwendet werden, doch wird man diese Säuren gewöhnlich in Lösung in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, verwenden. Man wird daher vorzugsweise Salzsäure und Bromwasserstoffsäure verwenden. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser, doch kann man auch eine Mischung von Wasser mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln verwenden. Als organische Lösungsmittel kommen beispielsweise Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopro-panol usw., Ketone mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Aceton, Methyläthylketon usw., Äther, wie z.B. Tetrahydro-furan, Dioxan usw., Acetonitril oder andere wasserlösliche Lösungsmittel in Frage. Äthanol und Aceton sind die bevorzugten Lösungsmittel. Das Mengenverhältnis von HCl bzw. HBr hängt vom Ausgangsmaterial, von der Art des Lösungsmittels usw. ab. Vorzugsweise wird man mindestens Vi Mol dieser Säuren pro Mol der Verbindung der Formel (I) und vorzugsweise bis zu 10 Mol pro Mol der Verbindung (I) verwenden. Wird die Verbindung (I) in der freien Form verwendet, so wird man das HCl bzw. HBr in einer Menge von 0,5 bis 10 Mol und vorzugsweise von 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) verwenden. Verwendet man andererseits ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, so wird man vorzugsweise zusätzliche 1 bis 2 Mol HCl bzw. HBr einsetzen, um ein solches Salz in die freie Form überzuführen. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 40°C und vorzugsweise von 10 bis 30°C. Die Reaktionsdauer hängt vom Reinheitsgrad der Ausgangsmaterialien und von der Art der Verunreinigungen ab. Beträgt die Reinheit der Verbindungen (I) oder eines Salzes bzw. eines Esters davon beispielsweise 80% oder mehr, so liegt die Reaktionsdauer bei 30 Minuten bis 24 Stunden und vorzugsweise bei 30 Minuten bis 16 Stunden. Das Reaktionsprodukt lässt sich beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren isolieren. Je nach der Menge von HCl bzw. HBr und der Art und der Menge des verwendeten Lösungsmittels gibt es Fälle, in welchen das erhaltene kristalline Salz 1 Molekül der Verbindung (I) und 1 Molekül HCl oder HBr aufweist. In solchen Fällen lässt sich das gewünschte Produkt leicht dadurch herstellen, dass man das kristalline Salz mit Wasser, beispielsweise durch Waschen desselben mit Wasser oder einer Mischung von Wasser und einigen oder mehreren organischen Lösungsmitteln, behandelt. In solchen Fällen wird man das kristalline Salz, welches 1 Molekül der Verbindung (I) und 1 Molekül HCl bzw. HBr aufweist, vorzugsweise mit der 5- bis 50fachen Volumenmenge Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln waschen. Man kann aber ein solches kristallines Salz auch in einer ähnlichen Menge Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln während 5 Minuten bis 2 Stunden bei 0 bis 30°C stehenlassen oder rühren, wobei man dann die gewünschte Verbindung erhält. Dabei kann man annehmen,

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dass das kristalline Salz, welches 1 Molekül der Verbindung (I) und 1 Molekül HCl oder HBr enthält, ein Salz einer schwachen Base darstellt und durch Behandeln dieses Salzes mit überschüssigem Wasser oder einem Überschuss einer Mischung von Wasser und mindestens einem organischen Lösungsmittel eine Dissoziation des Salzes in eine Verbindung der Formel (I) und HCl bzw. HBr erfolgt, worauf die Überführung in die beständige, erwünschte Verbindung stattfindet.

Das erfindungsgemäss anfallende, kristalline Hemisäure-salz, welches 1 Molekül der Verbindung (I) und Vi Molekül HCl oder HBr aufweist, kann Wasser und/oder organisches Lösungsmittel als Kristallösungsmittel oder als anhaftendes Lösungsmittel enthalten. Ein solches Salz fällt ebenfalls unter den Begriff der vorliegenden Erfindung. Die in dieser Weise vorhandene Wassermenge liegt gewöhnlich bei nicht mehr als 3%, wobei zu bemerken ist, dass mit geringerem Wassergehalt die Beständigkeit der Kristalle zunimmt. Der Wassergehalt lässt sich durch Trocknen der Kristalle an der Luft oder durch Verwendung eines Trocknungsmittels, wie z.B. Kieselgel oder Phosphorpentoxyd, unter vermindertem Druck steuern. Der bevorzugte Wassergehalt liegt bei 0,05 bis 1%, wobei mit einem Wassergehalt von 0,1 bis 0,5% noch bessere Resultate erzielt werden. Enthalten die Kristalle eine oder mehrere organische Lösungsmittel, so kann man dieselben gewünschtenfalls durch Behandeln der Kristalle mit einem feuchten Gas oder Luft, wodurch solche Lösungsmittel eliminiert werden, entfernen.

Die Richtigkeit der so erhaltenen, erfindungsgemässen Verbindung wurde durch Elementaranalyse bestätigt, wobei auf diese Weise festgestellt werden konnte, dass diese Verbindung 1 Molekül der Verbindung (I) und Vi Molekül HCl oder HBr aufweist. Durch Beobachtung mit dem Mikroskop oder dem Polarisationsmikroskop, mittels Röntgenbeugung und dergl. konnte festgestellt werden, dass es sich um eine kristalline Substanz handelt. Überdies zeigt das Infrarotabsorptionsspektrum der Kristalle scharfe Banden bzw. Peaks, welche bei amorphen Pulvern nicht beobachtet werden.

Dieses kristalline Salz, welches 1 Molekül der Verbindung (I) und Vi Molekül HCl bzw. HBr aufweist, ist beständig, verändert die kristalline Form auch beim Trocknen nicht und löst sich ausserdem in Wasser spärlich, so dass es wesentliche Vorteile mit sich bringt, wie z.B. eine lange Lagerungsdauer.

Das erfindungsgemässe, kristalline Salz lässt sich oral als solches verabreichen. Man kann es aber auch parenteral oder äusserlich in Form einer Lösung in destilliertem Wasser in Gegenwart eines nicht toxischen Alkalimetallhydroxyds oder Alkalisalzes, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat, Natrium-carbonat, Trinatriumphosphat oder dergl. anwenden, wobei man den pH-Wert, den Ionentypus oder die Ionenstärke auf, gewünschte Werte bringt. So kann man beispielsweise eine wässrige Lösung, welche 3A Mol Natriumcarbonat pro Mol des kristallinen Salzes enthält, nicht nur als äusseres Desinfiziermittel oder als Sterilisierungsmittel zum Desinfizieren von chirurgischen Ausrüstungen, Krankenzimmern, Trinkwasser usw., sondern auch als therapeutisches Mittel für die nachstehend wiedergegebenen Anwendungsbereiche verwenden. Zum Behandeln von infektiösen Erkrankungen, welche durch grampositive Bakterien, wie z.B. Staphylo-coccus aureus, etc. oder gramnegative Bakterien, wie z.B. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus morganii, etc., bei Warmblütlern, wie z.B. Menschen, Mäusen, Ratten oder Hunden, verursacht werden, kann man eine nach obigen Angaben erhaltene wässrige Lösung intramuskulär oder intravenös verabreichen. Verwendet man eine derartige wässrige Lösung als äusseres Desinfiziermittel für chirurgische Instrumente, so wird dieses Mittel 100 y des lösungsmittelfreien Salzes pro Milliliter enthalten und an chirurgischen Instrumenten angewandt. Für die Behandlung von durch Escherichia coli bei Menschen oder Mäusen verursachten Infektionen des Harntraktes kann man die wässrige Lösung intravenös bei täglichen Dosierungsmengen von s ungefähr 2,5 bis 25 mg/kg als lösungsmittelfreies Produkt in drei Einzeldosen täglich verabreichen. Ein kristallines Salz, welches die Verbindung (I) und HCl bzw. HBr und nicht toxisches Alkalihydroxyd oder Alkalimetallsalz enthält, lässt sich als solches oder in Gegenwart eines inerten Gases oder unter io vermindertem Druck in einem geschlossenen Behälter unabhängig lang lagern. Diese Produkte werden in sterilem, destilliertem Wasser oder einer äquivalenten Flüssigkeit extemporär gelöst.

In den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen, welche 15 die vorliegende Erfindung erläutern, bedeuten Microgramm = mcg, Milligramm = mg, Gramm = g, Milliliter = ml, Liter = 1, Prozent = %, Minute = Min., Teile pro Million = ppm, Kilovolt = KV, Milliampère = mA, Angstrom = Â, Hertz = Hz, Megahertz = MHz, Dimethylsulfoxyd = 20 DMSO, Figur = Fig., Infrarotspektrum = IR, Magnetisches Kernresonanzspektrum = NMR, Karl-Fischer-Methode K.F.

Bezugsbeispiel 1 25 Die antimikrobielle Aktivität des erfindungsgemässen Produktes in lösungsmittelfreier Form (Mindesthemmkonzen-trationen).

Antimicrobielles Spektrum 30 (Agarverdünnung)

Staphylococcus aureus FDA 209P; 1,56 mcg/ml

Staphylococcus aureus 1840: 3,13 mcg/ml

Escherichia coli NIHJ-2: 0,1 mcg/ml

Escherichia coli O-111: 0,024 mcg/ml

35 Escherichia coli T-7: 0,39 mcg/ml

Klebsiella pneumoniae DT: 0,024 mcg/ml

Proteus vulgaris IFO 3988: 0,024 mcg/ml

Proteus morganii IFO 3168: 0,1 mcg/ml

Proteus mirabilis GN 4359: 0,05 mcg/ml

40 Proteus rettgeri TN 336: ^0,012 mcg/ml

Citrobacter freundiiGN 1706: 0,20 mcg/ml

Bezugsbeispiel 2

250 g des kristallinen Salzes (100% rein; Zusammenset-4s zung: 1 Mol Verbindung (I) und Vi Mol HCl) und 42,7 g steriles, reines Natriumcarbonat wurden aseptisch miteinander vermischt und dann 500 mg (100% rein) aliquote Teile der Mischung in sterile Ampullen von 12 ml Fassungsvermögen eingefüllt, worauf im Vakuum bei 50 mm Hg verschlossen so wurde. Der Ampulleninhalt wurde jeweils durch Zugabe von 2 ml destillierten Wassers gelöst, um damit eine injizierbare Lösung herzustellen.

Bezugsbeispiel 3 55 500 g kristallines Salz (100% rein; Zusammensetzung: 1 Mol der Verbindung (I) und Vi Mol HCl) und 116,6 g steriles, reines Natriumcarbonat wurden vermischt. 1,000 mg (100% rein) aliquote Teile dieser Mischung wurden in sterile Ampullen von 28 ml Fassungsvermögen eingetragen, worauf 60 man die Ampullen bei 50 mm Hg im Vakuum verschmolz. Der Inhalt einer jeden Ampulle wurde durch Zugabe von 2 ml destilliertem Wasser gelöst, wobei man injizierbare Lösungen erhielt.

Es darf angenommen werden, dass das kristalline Salz, 65 welches 1 Molekül der Verbindung (I) und Vi Molekül HCl bzw. HBr enthält, bezüglich seiner 2-Aminothiazol-4-ylgruppe in tautomeren Formen vorliegen kann, d.h. in der 2-Aminothiazolform und der 2-Iminothiazolinform. Die vor

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liegende Erfindung soll beide tautoméren Formen umfassen, obgleich die 2-Aminothiazolform in sämtlichen Beispielen angesprochen wird.

Beispiel 1

In 3,31 Wasser wurden 165,0 g des Natriumsalzes der 7ß-[2-(2-AminothiazoI-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-[( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure gelöst und dann diese Lösung unter Rühren bei 25,5°C mit 0,3 1 einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung tropfenweise unter Rühren versetzt. Während der tropfenweisen Zugabe wurde die oben erwähnte Carbonsäure als farbloser Niederschlag ausgeschieden. Dann erfolgte die Auflösung. Nach dem Rühren dieser Lösung während 1 Stunde bildeten sich farblose Kristalle. Diese Kristalle wurden durch Filtrieren (pH-Wert des Filtrâtes = 1,1) gesammelt, mit Wasser gewaschen, das Wasser gründlich entfernt, das Produkt über Kieselgel (blau) bei 25°C in einem Exsiccator, welcher mit einer Vakuumpumpe (ungefähr 1 mm Hg) während 5 Stunden evakuiert wurde, getrocknet und während 24 Stunden unter vermindertem Druck stehengelassen. Auf diese Weise erhielt man 154,5 g der Kristalle der besagten Carbonsäure-Vi HCl.

Elementaranalyse für CÌ6H17N9O5S3 • Vi HCl • V2H2O:

Ber.: C 35,67; H 3,46; N 23,40; S 17,85; Cl 3,29 Gef.: C 35,78; H 3,41; N 23,46; S 17,88; Cl 3,46

Wassergehalt (K.F.): 2,1% (berechnet 1,7%)

NMR (90 MHz, DMSO-de) Ô: 3,54,3,79 G'e 1H, Doublett, J= 18 Hz), 3,89 (3H, Singulett), 3,91 (3H, Singulet), 4,18,4,36 (je 1H, Doublett, J= 13 Hz), 5,09 (je 1H, Doublett, J=5 Hz), 5,71 (1H, Quartett, J=5,9 Hz), 6,80 (1H, Singulett), 9,65 (1H, Doublett, J=9 Hz). IR(KBr) cm-1:1780 (ß-Lactam) (Fig. 2).

Das Debye-Scherrer-Röntgendiagramm (Fig. 1; CuK«, 40 KV, 45 mA) dieses Produktes bestätigte dessen Kristalli-nität mit Netzebenenabständen von 9.1 À, 6,7 Â, 6,5 Â, 5,0 Â 4,1 Â, 3,9 Â, 3,7 Â, 3,5 Â, 3,4 Â, 3,3 Â, 3,2 Â.

Ein Teil dieses Produktes wurde über P2O5 bei 25°C in einem Exsiccator, welcher mit einer Vakumpumpe (ca. 1 mm Hg) evakuiert wurde, während 5 Stunden getrocknet und dann unter vermindertem Druck während 16 Stunden stehen gelassen, wodurch der Wassergehalt bis auf 0,3% (K.F.) verringert wurde. Das Debye-Scherrer-Röntgendiagramm und das Infrarotspektrum dieser Verbindung entsprechen den entsprechenden Diagrammen und Spektren der oben erwähnten Verbindung mit einem Wassergehalt von 2,1 %. Der beim Stehenlassen während 1 Monat bei 40°C nicht zersetzte Teil dieser Verbindung betrug nicht weniger als 98%.

Beispiel 2

In 18 ml Wasser wurde 1,00 g 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure suspendiert, worauf man diese Suspension unter Rühren bei 25 °C mit 2 ml einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung versetzte. Die so erhaltene Lösung wurde bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt, worauf sich farblose Kristalle ausschieden. Die Kristalle wurden duch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 0,73 g des besagten Carbonsäure-Vi HCl-Salzes [Wassergehalt: 3,2% (K.F.)].

Das Debye-Scherrer-Röntgendiagramm und das Infrarotspektrum zeigten die Identität dieser Verbindung mit jener gemäss Beispiel 1.

Beispiel 3

In einem Gemisch von 5 ml Aceton und 1 ml Wasser wurden 0,50 g 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure gelöst. Unter Rühren der Lösung bei 23°C wurden 0,15 ml einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung hinzugegeben. Das Gemisch wurde als solches während 1Vi Stunden gerührt, worauf man die erhaltenen farblosen Kristalle durch Filtrieren sammelte, mit Aceton wusch und über P2O5 bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck (ca. 1 mm Hg) während ungefähr 3 Stunden trocknete. Auf diese Weise erhielt man 0,23 g des besagten Carbonsäure-Vi HCl-Salzes [Wassergehalt: 1,8 (K.F.)].

Elementaranalyse für C16H17N9O5S3 • Vi HCl • V2H2O •

VÖ (CH3)2CO:

Ber.: C 36,13; H 3,58; N 22,98; S 17,53; Cl 3,23 Gef.: C 36,51; H 3,41; N 23,35; S 17,51; Cl 2,81

Das magnetische Kernresonanzspektrum dieses Produktes zeigte, dass es mit Ve Mol Aceton solvatisiert war. Das Debye-Scherrer-Röntgendiagramm und das Infrarotspektrum dieser Verbindung waren in Übereinstimmung mit den Werten für die Verbindung gemäss Beispiel 1.

Beispiel 4

In 10 ml Wasser wurden 0,5 g des Natriumsalzes der 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbon-säure gelöst. Unter Rühren der Lösung bei 23°C gab man 0,3 ml einer 48%igen wässrigen HBr-Lösung hinzu. Die harzartige Substanz, welche in kleiner Menge anfiel, wurde abgetrennt und die verbliebene Lösung während 2 Stunden bei 23°C gerührt, wobei sich farblose Kristalle ausschieden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 bei 23 °C unter vermindertem Druck (ca. 1 mm Hg) während ungefähr 10 Stunden getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 0,27 g der besagten Carbonsäure-Vi HBr [Wassergehalt: 0,3% (K.F.)].

Elementaranalyse für C16H17N9O5S3 • Vi HBr:

Ber.: C 34,81; H 3,20; N 22,84; Br 7,24 Gef.: C 34,71; H 3,28; N 22,82; Br 6,90

IR(KBr)cm-1:1780 (ß-Lactam)

Das Debye-Scherrer-Röntgendiagramm dieses Produktes bestätigte seine Kristallinität.

Beispiel 5

In 20 ml Wasser wurden 0,50 g 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure suspendiert. Diese Suspension wurde hernach bei 23°C gerührt und mit 0,4 ml einer 48%igen wässrigen HBr-Lösung versetzt. Das in geringer Menge entstandene unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat während 16 Stunden bei 23°C gerührt. Die auf diese Weise erhaltenen, farblosen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 bei 23 °C unter vermindertem Druck (ca. 1 mm Hg) während ungefähr 7 Stunden getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 0,40 g des besagten Carbonsäure-Vi HBr-Salzes [Wassergehalt 0,5% (K.F.)].

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Elementaranalyse für C!6Hi7N«OsS3 • 'A HBr:

Ber.: C 34,81; H 3,20; N 22,84; Br 7,24 Gef.: C 34,46; H 3,31; N 22,60; Br 7,39

Das Debye-Scherrer-Röntgendiagramm und das Infrarotspektrum bewiesen, dass es sich um das gleiche Produkt wie beim Beispiel 4 handelte.

Beispiel 6

(1) In 720 ml Aceton wurden 78,5 g 7ß-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyimonoacetamido]-3-[(l -methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-car-bonsäure suspendiert und diese Suspension hierauf unter Kühlen auf 5°C und unter Rühren mit 72 ml Wasser versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde durch Celite filtriert und mit einer Mischung von 65 ml Aceton und 3 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden vereinigt und unter Kühlen auf 5°C und Rühren mit 23 ml 12n-HCI-Lösung versetzt. Dann wurde das Gemisch während 1 Vi Stunden gerührt und die zum Kühlen verwendete Ausrüstung beiseite gestellt. Hierauf wurde während weiteren 1 Vi Stunden gerührt. Die entstandenen farblosen Kristalle wurden auf einem Glasfilter gesammelt und mit 50 ml Aceton gewaschen. Ein feuchtes Stickstoffgas, welches man dadurch herstellte, dass man Stickstoffgas durch eine wasserhaltige Flasche leitete, wurde über die oben erwähnten Kristalle mit einer Geschwindigkeit von 1,91/Min. bis 3,31/Min. während 10 Stunden durchgeleitet. Die Kristalle (ein Wassergehalt von 8,9% wurde bei einer Probe mittels K.F. gemessen) wurden über Kieselgel (blau) in einem Exsiccator unter vermindertem Druck getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 65,0 g des besagten Carbonsäure-Monohydrochlorids.

Elementaranalyse für C16H17N9O5S3 • HCl • 1,5 H2O:

Ber.: C 33,42; H 3,68; N 21,92; S 16,73; Cl 6,17 Gef.: C 33,59; H 3,56; N 22,16; S 16,79; Cl 5,94

s Dieses Produkt enthält 4,6% Wasser (K.F., berechnet 4,7%) und 110 ppm Aceton.

NMR (90 MHz, DMSO-dö) 5:3,57,3,81 (je 1H, Doublett, J= 18Hz), 3,95 (6H, Singulett), 4,19,4,38 (je 1H, Doublett, 10 J = 13Hz), 5,12 (1H, Doublett, J=5 Hz), 5,73 (1H, Quartett, J=5,9 Hz), 6,90 (1H, Singulett), 9,78 (1H, Doublett, J=5Hz). IR(KBr)crrr': 1770 (ß-Lactam)

Das Debye-Scherrer-Röntgendiagramm dieses Produktes 's bestätigte seine Kristallinität.

(2) In 2 ml Wasser wurden 0,20 g des nach dem obigen Absatz (1) erhaltenen Carbonsäure-Monohydrochlorids suspendiert und die Suspension während 10 Minuten bei 20 26°C gerührt. Im Verlaufe des Rührens Hess sich eine Überführung in Kristallform feststellen. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 unter vermindertem Druck (ungefähr 1 mm Hg) während ungefähr 5 Stunden getrocknet. 25 Auf diese Weise erhielt man 0,17 g der besagten Carbon-säure-'A HCl [Wassergehalt 0,9% (K.F.)]

Elementaranalyse für C16H17N9O5S3 • Vi HCl • 'A H2O:

Sowohl das Debye-Scherrer-Röntgendiagramm als auch das Infrarotspektrum bewiesen die Identität dieses Produktes 35 mit der Verbindung gemäss Beispiel 1.

30 Ber.: C 35,97; H 3,40; N 23,59; Cl 3,32 Gef.: C 35,95; H 3,11; N 23,49; Cl 3,08

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1 Blatt Zeichnungen

Claims (8)

646437 PATENTANSPRÜCHE

1. Kristallines Hemi-Säuresalz eines Cephalosporins, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 Molekül 7ß-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-(Z)-2-methoximinoacetamido]-3-[(l -methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und Vi Molekül HCl oder HBr aufweist.

2. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Hemi-Säure-salzes eines Cephalosporins, welches 1 Molekül 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyI]-ceph-3-em-4-carbon-säure und Vi Molekül HCl oder HBr aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamidoj-3-[( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz davon mit HCl oder HBr umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man HCl bzw. HBr in einer Menge von 0,5 bis 10 Mol pro Mol 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das anfallende kristalline Salz aus einer wässrigen Lösungsmittellösung gewinnt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das wässrige Lösungsmittel aus Wasser besteht.

6. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Hemi-Säure-salzes eines Cephalosporins, welches 1 Molekül 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbon-säure und Vi Molekül HCl oder HBr aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäureester mit HCl oder HBr umsetzt.

7. Antibiotisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es ein kristallines Hemi-Säuresalz gemäss Anspruch 1 und ein nicht toxisches Alkalimetallhydroxyd oder ein Alkalisalz enthält.

8. Antibiotisches Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht toxische Alkalimetallsalz Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Trinatriumphosphat ist.