CH593952A5 - 4-Acyloxy-3-imino-1,2,4-benzotriazine 1-oxide derivs - prepd by reacting 3-amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-dioxides with acylating agents - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,4-Benzotriazinoxide der   Forrnel    I:
EMI1.1     

In dieser Formel bedeuten:
R einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl-Rest, einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogen oder Hydroxy substituierten Phenyl- oder Aralkyl-Rest,
X und Y unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, einen Alkyl- oder Alkoxy-Rest, oder eines   der beiden    Symbole einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Halogenalkyl und/oder Alkoxy substituierten Phenoxy- oder Phenylsulfonyl Rest.



   In Formel I werden unter Alkyl-Resten R   vorzugsweise    solche mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen in gerader Kette verstanden; in Betracht kommen Methyl, Aethyl,   n-Propyl, Iso-    propyl, sowie die Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl- und Octadecyl-Reste, welche durch Methyl- oder Aethyl ein oder mehrfach substituiert sein   können.    Als Alkenyl-Reste sind für R solche mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wie   z. B.    die Propenyl-, Methylpropenyl-, Butenyl-Reste, es kommen aber auch solche mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen in gerader Kette in Frage, Die   z. B.    ein Heptadecenyl-Rest.

  Steht R für einen Aralkyl-Rest, so sind darunter in erster Linie der Benzyl-, ein   Phenäthyl-    oder Phenylpropyl-Rest zu verstehen, aber auch solche welche eine   verzweigte      Alkylenbrücke    aufweisen. Als   Halogenalkyl-Rest    kann R einen ein- oder mehrfach durch Brom, Chlor, Fluor und Jod substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;   z. B.    den Trifluormethyl-, ss-Halogenäthyl-Rest etc..



   Für X und Y kommen hauptsächlich niedere Alkyl-Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader Kette in Frage. Die bilden auch den Alkyl-Teil eines Alkoxy-Restes; wie z. B.



  Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy. Phenyl-Reste, worunter auch der für X oder Y genannte Phenoxy- oder Phenylsulfonyl-Rest sowie die für R genannten Dialkyl-Reste zu verstehen sind, können bis zu 3 untereinander gleiche oder   verschiedene    Substituenten tragen, wie z. B. die genannten niederen Alkyl und Alkoxy-Reste, als Halogenalkyl-Rest den Trifluormethyl-Rest, als Halogen vorzugsweise Brom, Chlor oder Fluor. Halogen als Substituent eines   1,2,4-Benztriazin-1-    oxids kann Brom, Chlor,   FluoroderJod    sein.



   Die neuen 1,2,4-Benzotriazinoxide der Formel I werden gemäss der   vorliegenden    Erfindung hergestellt, indem man ein 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-   1,4-dioxid    der Formel II
EMI1.2     
 in   Gegenwart    eines   Lösungs-    oder   Verdünnungsmittels    entweder mit einem Carbonsäurehalogenid der   Fonnel    III
R-CO-Hal   (III)    in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder mit einem den Bedeutungen von R entsprechenden Carbonsäureanhydrid umsetzt.



   Als   Lösungs-    und/oder   Verdünnungsmittel    kommen für die Umsetzungen gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerte Stoffe, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Xylole; Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aether und   ähterartige    Verbindungen, wie   Dialkyläther    und cyclische Aether, wie Di   oxan;    Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon; Gemische solcher Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser (Zweiphasensysteme), insbesondere das Gemisch   Methyläthyl-    keton/Wasser in Frage.



   Als säurebindende Mittel sind anorganische Basen bevorzugt, wie z. B. die Hydroxide von Alkali- und Erdalkalimetallen. Es können aber auch organische Basen, wie tertiäre Amine, z. B. Pyridin und Pyridinbasen, Trialkylamine, wie Tri äthylamin verwendet werden.



   Als   Carbonsäurehalogenide    sind die Chloride und Bromide bevorzugt. Bei den für die Umsetzung   verwendbaren      Anhydri-    den handelt es sich um solche von Mono- oder   Dicarbonsäuren.   



  Es kommen in Betracht: Acetanhydrid,   Propionsäureanhydrid,      Butters ureanhydrid,    sowie die Anhydride der entsprechenden halogenierten   Alkancarbons uren.   



   Die Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt und werden nach den von   Arndt    und Eistert in Chem. Ber. 46   (1913)      3522,    Robinson und Schofield in J. Chem.   Soc.1957,3186-94    und Ley und Seng in Angew.   Chem.84,21    (1972) beschriebenen Verfahren hergestellt.



   Die folgenden Beispiele dienen zur   Erl uterung    des   erfindungsgemässen    Verfahrens.



   Beispiel   1    3-Imino-4-acetoxy-1,2,4-benztriazin-1-oxid
17,8 g 3-Amino-1,2,4-benztriazin-   1,4-di-N-oxid    werden bei   80     C in 200 ml Eisessig gelöst. Zu der Lösung werden 15,3 g   Essigs ureanhydrid    getropft und anschliessend 3 Stunden bei   90     C gerührt. Man kühlt auf   15     C, saugt den gelben Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum.



   Ausbeute: 13 g,   Fp.:      194-196     C.



   Beispiel 2 3-Imino-4-benzoyloxy-1,2,4-benztriazin-1-oxid
13,5 g 3-Amino-1,2,4-benztriazin- 1,4-di-N-oxid und 45,2 g   Benzolcarbons ureanhydrid    werden bei Raumtemperatur in 75 ml Trifluoressigsäure gelöst und anschliessend 3 Stunden bei   70     C gerührt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen, giesst auf 200 ml Wasser und saugt den gelben Fest   kör,oer    ab. Der Rückstand wird in 25 ml Eisessig bei   45     C gerührt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man trocknet im Vakuum.   Fp.177179     C.

 

   Beispiel 3 3-Imino-4-(3',4',5'-trimethoxy)-benzoyloxy-7-methoxy-1,2,4    benztriazin-l -oxid
20,8 g 3-Amino-7-methoxy- 1,2,4-benztriazin- 1,4-di-N-    oxid werden bei Raumtemperatur in 400 ml Dioxan vorgelegt.



  Nun werden 8 g Pyridin und anschliessend 34,5 g 3,4,5-Tri   meCoxybenzoylchlorid    portionenweise zugegeben, die   Temperatursteigt    dabei von   20       Cauf      30     C an. Man rührt 24 Stunden bei   50     C, lässt dann auf Raumtemperatur abkühlen und saugt ab. Der Rückstand wird in 400 ml kaltem Wasser aufgerührt, abgesaugt, getrocknet und aus 900 ml   Methylcell,o-    solve umkristallisiert.   Fp.:      206-208     C.  



   Beispiel 4 3-Imino-4-phenylacetoxy-   1,2,4-benzrnazin-1 -oxid   
17,8 g 3-Amino-1,2,4-benztriazin- 1,4-di-N-oxid werden in 250 ml Wasser und 4 g Natriumhydroxid gelöst und in einen Sulfierkolben filtriert. Die Lösung wird auf   0     C   gekühlt.   



  Während 20 Minuten werden eine Mischung aus 27,6 g Phenylacetylchlorid und 40 ml Methyläthylketon zugetropft. Dabei bildet sich ein schmieriger Niederschlag. Nach dem Zutropfen werden 60 ml Aethanol zugegeben und iiber Nacht ausgerührt.



  Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet.



   Ausbeute: 9 g, Fp.: 165-167  C.



   Die folgenden Verbindungen wurden analog den in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt.



     3-Imino-4-propionyloxy-7-methoxy-    1,2,4-benztriazin-1-oxid.



  Fp.:   181-183     C.



     3-Imino-4-caprylyloxy-7-methoxy    1,2,4-benztriazin- 1 -oxid.



  Fp.:   1700    C, Zersetzung.



      3-Imino-4-crotonyloxy-7-methyl- 1 ,2,4-benztriazin-1 -oxid.   



  Fp.: 202-204  C.



  3-Imino-4-acetoxy-7-methyl-1,2,4-benztriazin-1-oxid.



  Fp.: 196-197  C.



  3-Imino-4-(4'-chlorbenzyloxy)-1,2,4-benztriazin-1-oxid.



  Fp. 168-171  C.



  3-Imino-4-(2',4'-dichlorbenzyloxy)-1,2,4-benztriazin-1-oxid.



  Fp.: 210-214  C.



  3-Imino-4-(4'-methylbenzyloxy)-1,2,4-benztriazin-1-oxid.



  Fp.: 158-161  C.



   3-Imino-4-lauroyloxy- 1,2,4-benztriazin- 1-oxid.



   Fo.:   164-168    C.



  3-Imino-4-(3'-trifluoromethylbenzyloxy)-1,2,4-benztriazin-1oxid. Fp.: 173-176  C.



   3-Imino-4-acetoxy-7-phenoxy-1,2,4-benztriazin-1-oxid.



   Fp.:   177-180     C.



  3-Imino-4-acetoxy-6-phenylsulfonyl-1,2,4-benztriazin-1-oxid.



  Fp.: 207-209  C.



  3-Imino-4-chloracetoxy-1,2,4-benztriazin-1-oxid.



  Fp.: 142-144  C.



   Die neuen 1,2,4-Benzotriazinoxide der Formel I zeichnen sich durch gute antimikrobielle Wirkung aus und können dementsprechend in breitem Umfang zur Bekämpfung von Mikroorganismen verwendet werden. Dabei ist eine gute hemmende und   abtötende    Wirkung gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie gegen Pilze hervorzuheben, weiterhin sind sie gut wirksam gegen tierpathogene Keime. Sie eignen sich besonders zur Bekämpfung der durch E. coli hervorgerufenen   Luftwegerkrankungen    (CRD) beim Geflügel, wie z. B.



  airsacculitis.



   Infolge ihres breiten mikrobiziden Wirkungsspektrums erfindungsgemäss hergestellten können die Verbindung - wie erwähnt - in der Veterinärmedizin zur Bekämpfung von pathogenen Mikroorganismen am und im Tier, insbesondere auf der Haut, im Intestinal- und Urogenitalsystem,   venvendet    werden. Zur Bekämpfung von pathogenen Mikroorganismen in der   Veterinärmedizin    und/oder zur Erzielung einer wachstums   fördernden    Wirkung bei Nutztieren, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit folgenden Stoffen kombiniert werden: 1. Antibiotika: Penicillin und dessen Derivate Cephalosporin und dessen Derivate Chloramphenicol Tetracycline (z. B. Chlortetracyclin, Oxytetracyclin) Rifamycin und dessen Derivate (z. B.

  Rifampin) Lincomycin Bacitracin und dessen Salze Pyrrolnitrin Myxin Streptomycin Nigericin Parvulin Spiramycin Thiopeptin Tylosin 2. Sulfonamide N'-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamid N'-2-Pyrazinylsulfanilamid 2,4-Dimethoxy-6-sulfamylamido- 1,3-diazin N'-(4-Methyl-2-pyrimidyl)- sulfanilamid 3.   Nitrofurane:    3-(5-Nitrofurfurylidenamino)- 2-oxazolidinon 5-Morpholinomethyl-3- (5-nitrofurfurylidenamino)- 2-oxazolidinon   3-Amino-6-[2-(nitro-2-furyl)-vinyl]-    pyridazin 1,5-di-(5'-Nitro-2'-furyl)-penta-1,4-dien-on-(3)-2''-amidinohydrazon-hydrochlorid 4. Diaminopyrimidine: 2,4-Diamino-5- (3,4,5 -trimethoxybenzyl)- pyrimidin 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin 5.

  Hydroxychinoline: 5,7-Dichlor-8-hydroxychinaldin 5-Chlor-7   -jod-8-hydroxychinolin    6.   Hydroxychinolincarbonsäuren    und   Hydrnxynaphthyridin-    sauren: 1-Aethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3carbonsäure Oxolinsäure 7.   Chinoxalin-di-N-oxide      Chinoxalin-1 ,4-di-N-oxid    3-(1,4-dioxo-2-chinoxalinmethylen)- carbazinsäuremethylester 8. Halogenierte Hydroxydiphenyläther: 2-Hydroxy-2Ä,4,4-trichlor-diphenyläther 9. Nitrohydroxydiphenyläther 10. gegebenenfalls halogenierte   Salicylsäureanilide    11. Triarylmethylimidazole: Di-(phenyl)-2-chlorphenyl-imidazolyl-(1)-methan 12. Vitamine 13. 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron 14. 2-Mercaptoimidazol 15. AethoxylierteAlkohole: wie   RO(CH2CH2O)nH    16. 2-Brom-5-nitrothiazol 17.

  Guanidine 18. N-substituierte Aminoessigsäureen 19.   P-Nitropropionsiiure    20. Phenylcyclopropylamin 21. 2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol 22. Piperazin und dessen Salze 23. Benzdiazepinonderivate 24. Dihydroxydiphenylsulfide 25. 4,5-Dihydroxy- 2,4, 6-octatriendicarbonsäuren 26. 2-Formyl-4-chlorphenoxyessigsäuren 27. geradkettige aliphatische Alkohole 28.   2-Chlor-1O-    (3-dimethylaminopropyl)- phenothiazin 29.   Acetoxybenzoesiiure    30. Auxine:    3,5-Di-sec.butyl-α,ss,#-hydroxy-ss-oxo-1-cyclopenten-valerianazure      3,5-Di-sec.butyl-6-hydroxy-      P-oxo- 1 -cyclopenten-    valeriansäure.  



   Die   Elmittlung    der mikrobiziden   Wirkung    auf für Geflügel pathogenen Mikroorganismen erfolgt anhand des folgenden Versuches:
Isoliert aufgezogene Hühner werden mit einer Coccidiostatica- und Antibiotica-freien Basis Diät gefüttert. Die Infektion erfolgt mit einer standardisierten Suspension eines für Hühner pathogenen Escherichia coli-Stammes in   Brain-ESeart-    Infusion direkt in den hinteren thoraklen Luftsack.   Gleichzeitig    werden die Tiere mit einer Wirkstoffsuspension in physiologischer   Kochsalzlösung    unter Zusatz von 1 % Tween 80 behandelt.



     Pro      Wirkstoff    werden Gruppen zu je 10 Tieren eingesetzt.



  Als Kontrolle dienen Tiere, a) welche nicht infiziert und nicht behandelt b) welche infiziert aber unbehandelt sind.



   Nach 7 Tagen wird der Versuch ausgewertet. Die   überle-    benden Tiere werden seziert. Die Bewertung erfolgt aufgrund der Mortalität und der bei der Sektion feststellbaren Läsionen der   Luftsäcke.    Die Ausbreitung der über die lokale Reaktion   an    der   Impfstelle    hinausgehenden Läsionen wird in Prozenten ausgedrückt.



   Behandlung mit 100   mg/l.g    Unbehandelte Kontrolle
Wirkstoff Wirkstoff: Mortalität: Lsionen: Mortalität: Läsionen:  % % nicht infiz. infiz. nicht infiz. infiz.



     3-Imino-4-benzoyloxy-1,2,4-benzo-      0      10    0 50 0 100   triazin-1-oxid    3-Imino-4-acetoxy-1,2,4-benzo- 0 20 0 80 0   10û      triazin- 1-oxid    3-Imino-4-propionyloxy-7-methoxy 0 20 0 60 0 100 1,2,4-benzotriazin-1-oxid
Weiterhin können die Wirkstoffe der Formel I in Form von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen zur Konservierung von organischen Materialien, wie Holz, Papier, Kunststoffen, Anstrichmitteln, usw.   sovaie    als   Desinfektionsmittel,    z. B.   in    Seifen, Waschmitteln und Spülbädern verwendet werden.

  Die Verbindungen können auch in bekanter Weise unter Verwendung der üblichen Zusätze wie   Trägermaterialien,      lFüll-      und    Zusatzstoffen verwendet werden.



   Die Verwendung der antimikrobiellen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist auf   seho      breiter    Basis möglich, insbesondere zum Schutz von organischen Substraten gegen den Befall durch schädigende oder pathogene Mikroorganismen.



  Die erwähnten Antimikrobika eignen sich demnach als Konservierungs- und Desinfektionsmittel für technische Produkte aller Art. Unter den technischen Produkten, welche mit   Hilfe    der erfindungsgemässen   Verbindungen    der Formel   T    konserviert werden   können,    seien die folgenden als Beispiele genannt: Leime, Bindemittel, Anstrichmittel,   Textilhilfsmittel    bzw. Veredlungsmittel, Farb- bzw. Druckpasten und ähnliche Zubereitungen auf der Basis von organischen und anorganischen Farbstoffen bzw. Pigmenten, auch solche, welche als Beimischungen Casein oder andere organische Verbindungen enthalten. Auch Wand- und Deckenanstriche, z.

  B. solche, die ein eiweisshaltiges Farbbindemittel enthalten,   werden    durch einen Zusatz der erfindungsgemässen Verbindungs vor dem Befall mit Schädlingen geschützt. Die Verwendung zum   Holz-    schutz ist gleichfalls möglich.



   Auch in der Zellstoff- und Papierindustrie können die Verbindungen der Formel I als   Konservierungsmittel    eingesetzt werden, u. a. zur Verhütung der bekannten, durch Mikroorganismen hervorgerufenen Schleimbildung in den zur Papiergewinnung verwendeten Apparaturen.



   Die   Wirkung    der   erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen kann auch in konservierenden und desinfizierenden Ausrüstungen von Kunststoffen ausgenützt werden. Bei Verwendung von Weichmachern ist es vorteilhaft, den   anti-    mikrobiellen Zusatz dem Kunststoff im Weichmacher gelöst bzw. dispergiert uzusetzt. Zweckmässig ist, für eine möglichst   gleichmässige    Verteilung im Kunststoff Sorge zu tragen. Die Kunststoff mit antimikrobiellen Eigenschaften können für   Gebrauchsgegenstände      alley      Art,    bei   dened    eine Wirksamkeit gegen verschiedenste Keime, wie z.B.

  Bakterien und Pilze, erwünscht ist, Verwendung finden, so z.B. für Fussmatten, Badezimmervorhänge, Sitzgelegenheiten, Trittroste in Schwimmbädern Wandbespannungen, etc. Durch Einverleibung in entsprechende Wachs- und Bohnermassen erhält man Fussboden- und Möbelpflegemittel mit desinfizierender Wirkung.



   Wegen der besseren Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln eignen sich die Wirkstoffe auch gut zur Applikation aus nichtwässerigen Medien. Dabei können die auszurüstenden bzw. zu schützenden Materialien einfach mit den Lösungen imprägniert werden. Als organischen Lösungsmittel kommen beispielsweise Trichloräthylen, Methylenchlorid, Kohlenwasserstoffe, Propylenglykol, Methoxyäthanol, Aethoxyäthanol, Dimethylformamid in Frage, denen noch Verteilungsmittel (z.B. Emulgatoren wie sulfiertes Rizinusöl, Fettalkoholsulfate, usw.) und/oder andere Hilfstoffe zugesetzt werden können.



   Der Gehalt an Wirkstoffen gemäss vorliegender Erfindung kann je nach Anwendungszweck zwischen 0,1 und 50 g, vorzugsweise zwischen 1 und 30 g Wirksubstanz pro Liter   Behandlungsflüssigkeit    liegen.



   Durch Kombination der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen mit grenzflächenaktiven, insbesondere waschaktiven Stoffen, gelangt man zu Wasch- und Reinigungsmitteln mit ausgezeichneter antibakterieller bzw. antimykotischer Wirkung. Wässrige Zubereitungen solcher Wasch- und Reinigungsmittel, welche   erfindungsgemässe    Verbindungen enthalten, eignen sich als antimikrobielle Reinigungsmittel in der   Lebensmittel-    und   Getränkeindustrie,    z. B. Brauereien, Molkereien und   Schlachthöfen.   

 

   Die Wasch- und Reinigungsmittel knnen in beliebiger, z.   E;.   



  flüssiger, breiartiger, fester, flockiger oder körniger Form vorliegen. Die   erfindungsgemässen    Verbindungen können sowohl in anionenaktive Verbindungen, wie Seifen   und    andere Carboxylate (z.B. Alkalisalze höherer Fettsäuren), Abkömmlinge von Schwefel-Sauerstoff-Säuren (z. B. Natriumsalz der   Dodecylbenzolsulfonsäure,    wasserlösliche Salze von   Schwefel-    säuremonoestern   höhermolekularer      Alkohole    oder ihrer Polyglykoläther, wie etwa lösliche Salze von Dodecylalkoholpolyglykoläther-sulfat), Abkömmlinge von Phosphor-Sauerstoff Säuren (z.B. Phosphate), Abkömmlinge von sarem (elektro  philem) Stickstoff in der hydrophilen Gruppe (z. B. Disulfinsalze), als auch in kationenaktive Tenside, wie Amine und ihre Salze (z. B.

  Lauryldiäthylentriamin), Oniumverbindungen, Aminoxide oder nichtionogene Tenside, wie Polyhydroxyverbindungen, Tenside auf Mono- und Polysaccharidbasis, höhermolekulare Acetylenglykole, Polyglykoläther (z.B. Polyglykoläther höher Fettalkohole, Polyglykoläther höhermolekulararalkylierter Phenole), bzw. Gemische aus verschie denartigen Tensiden eingearbeitet   'verden.    Dabei bleibt ihre antimikrobielle Wirksamkeit in vollem Umfang erhalten. Der
Wirkstoffgehalt der Wasch- und Reinigungsmittel, bezogen auf das Gewicht dieses Mittels, beträgt im allgemeinen 0,01 bis   5%,    meistens 0,1 bis 3%.



   Weiter kann man die Verbindungen der Formel I in Form ihrer organischen Lösungen, zum Beispiel als sogenannte   Sprays  oder als Trockenreiniger oder zum Imprägnieren von
Holz verwenden, wobei als organische Lösungsmittel vorzugs weise mit Wasser nicht-mischbare Lösungsmittel, insbesondere
Petrolfraktionen, aber auch mit Wasser mischbare   Lösungs-    mittel, wie niedere Alkohole, zum Beispiel Methanol oder
Aethanol oder Aethylenglykolmonomethyläther oder -mono    äthyläther,    in Frage kommen. Ein Teil der neuen   Verbindungen    kann auch in wässriger Lösung verwendet werden.



   Ferner kann man sie, zusammen mit Netz oder Dispergier mitteln, in Form ihrer wässrigen Dispersionen verwenden, zum
Beispiel zum Schitzen von Leder, Papier usw.



     Hm    weiteren lassen sich die Verbindungen auch in kosmeti sche Präparate, wie z. B. ätherische   dle,    Badesalze, Brillanti nen, Salben, Gesichtswasser, Haafärbemittel,   Haaröle,   
Haarwässer, Hautcremes, Hautöle, Kölnischwasser, Parfüme,
Puder, Schminken, Depilatoren, Sonnenbrandmittel, Zahnpfle gemittel usw., einarbeiten, womit diesen Mitteln zusätzlich antimikrobielle Wirkung verliehen wird. Dabei genigt im allgemeinen, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, ein
Wirkstoffgehalt von 0,01 bis   5%,    vorzugsweise von 0,1 bis   3%.   



     Fir    Desinfektions- und   Konservierungszwecke    können die
Verbindungen der Formel I auch in Kombination mit bekann ten antimikrobiellen Mitteln verwendet   'verden:   
Halogenverbindungen mit aktivem Halogen z. B.   Natriumhypochlorid,    Calciumhypochlorid, Chlorkalk,
Natrium-p-toluolsulfochloramid, p-Toluolsulfodichlorid, N
Chlorsuccinimid, 1,3-Dichlor- 5,5-dimethyl-hydantoin, Tri chlorisocyanursäure,   Kaliumdichlorisocanurat,    Jod, Jodtri chlorid, Komplexverbindungen von Jod und Jodtrichlorid mit oberflächenakiven Mitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Alkyl    phenoxypolyglykolen,    Polyoxypropylenglykolen, Alkylamino  äthansulfonsäuren und -sulfonaten, Alkylarylsulfonaten, quaternären Ammoniumverbindungen.



   Borverbindungen z. B. Borsäure, Borax.



   Metallorganische   Verb in dun gen    z. B. Bis-tributylzinnoxid, Triphenylzinnhydroxid, Tributylzinn salicylat, Tributylzinnchlorid.



   Quaternäre Phosphoniumverbindungen z. B. Dodecyl-triphenyl- phosphoniumbromid.



   Amphotere   Verbindungen    z.B. Dodecyl-di)aminoäthyl)-glycin.



   Heterocyclische   Verb in dun gen    z.B. 2-Mercaptopyridin-N-oxid, Na- und Zn-Salz von 2    Mercaptopyridin-N-oxid, 2,2'-Dithiopyridin- 1,1 '-di-N-oxid, 8-   
Hydroxychinolin, 5-Chlor-8-hydroxychinolin, 5-Chlor-7-jod
8-hydroxychinolin, 5,7-Dichlor-8-hydroxychinolin, 5,7-Dichlor-8-hydroxychinaldin, Bis-2-Methyl-4-aminochinolyl   carbamid-hydrochlorid, 2-Mercaptobenzthiazol, 2-(2'-Hydro-    xy-3',5'-dichlorphenyl)-5-chlorbenzimidazol, 2-Aminoacri   din-hydrochlorid, 5,6-Dichlorbenzoxazolon, i -Dodecyl-2-    iminoimidazolin- hydrochlorid, 6-Chlor-benzisothiazolon.



  Alkohole z.B. Hexylalkohol, Trichlorisobutylalkohol, 1,2-Propylenglykol, Triäthylenglykol, Benzylalkohol, 4-Chlorbenzylalkohol, 2,4- und   3,4-Dichlorbenzylalkohol,2-Phenyläthylalkohol,2-    (4-Chlorphenyl)-   athylalkohol,    Aethylenglykolmonophenyl äther, Menthol, Linalool, 2-Brom-2-nitro-propandiol-1,3.



  Aldehyde z. B. Formaldehyd, Paraformaldehyd, Glutaraldehyd, Benzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, 2,4- und 3,4-Dichlorbenzaldehyd, Zimtaldehyd,   Salicylaldehyd, 3,5-Dibromsalicylaldehyd, 4-    Hydroxybenzaldehyd, Anisaldehyd, Vanillin.



  Carbonsäuren und Derivate z.B. Trichloressigsäure, Monobromessigsäure-glykolester, Naund Ca-Propionat,   Caprylsäure,    Undecylensäure, Zn-Undecylenat,   Sorbinsiure,    K- und Ca-Sorbat,   Milchsiure,    Malonsäure, Aconitsäure, Citronensäure, Benzoesäure, 4-Chlorbenzoesäure, Benzoesäure-benzylester, Salicylsäure, 4-Chlor-salicylsäure-n-butylamid, Salicylanilid, 3,4',5-Tribromsalicylanilid, 3,3',4',5-Tetrachlorsalicylanilid, 4-Hydroxybenzoesäure, 4 Hydroxybenzoesäure-äthylester, Gallussäure, Mandelsäuren, Phenylpropiolsäure, Phenoxyessigsäure, Dehydracetsäure, Vanillinsäure-propylester.



  Phenole z. B. Phenol,   Mono-    und Polychlorphenole, Kresole, 4-Chlor-3   methylphenol, 4-Chlor-3,5-dimethylphenol, Thymol, 4- Chlorthymol, 4-t-Amylphenol, Saligenin, 4-n-Hexylresorcin,    Carvacrol, 2-Phenylphenol, 2-Benzyl-4-chlorphenol, 2,2'-Dihydroxy-   5,5'-dichlordiphenylmethan, 2,2'-Dihydroxy-    3,3',5,5',6,6'-hexachlordiphenylmethan, 2,2'-Dihydroxy-5,5'dichlor-diphenylsulfid,   2,2'-Dihydroxy-    3,3',5,5'-tetrachlordi   phenylsulfid, 2-Hydroxy-2=4,4'-trichlor-      diphenylither,    Di   bromsalicyl.   



  Chinone z.B. 2,5-Dimethylchinon, 2,3,5,6-Tetrachlor-benzochinon, 14-2,3-Dichlor-1,4-naphthochinon.



  Kohlensäurederivate z. B.   Pyrokohlensiure-diithylester.    Tetramethylthiuramdisulfid, 3,4,4'-Trichlor-N,N'-diphenylharnstoff, 3-Trifluormethyl- 4,4'-dichlor-   N,N'-diphenylharnstoff,    N-3-Trifluormethylphenyl-   N'-2-ithylhexyl-harnstoff,      1,6-Bis-(4'-chlorphe    nyl- di-guanidino)-hexan, Dodecylmethyl-guanidinacetat,   Ammoniumrhodanid, 4,4'-Diamidono-α,#-diphenoxyhexan.   

 

  Amine z. B. Dodecylpropylendiamin,   DodecyldiHthylentriamin,      Diaminobenzol-dihydrojodid.   



  Quaternäre Ammoniumverbindungen z. B. Alkyl-dimethyl-benzyl- ammoniumchlorid, Alkyl-di   methylithylbenzyl-    ammoniumchlorid, Dodecyl-dimethyl- 3,4dichlorbenzyl- ammoniumchlorid, Dodecyl-di-(2-hydroxy   äthyl)-    benzyl-ammoniumchlorid, Dodecyl-di- (2-hydr   oxyithyl)-    benzyl-ammonium- pentachlorphenolat, Dodecyl   di-(2-hydroxyäthyl)-    benzyl-ammonium-4-methylbenzoat, Dodecyl-dimethyl-phenoxyäthyl-ammoniumbromid 4-Diisobutylphenoxyäthoxyäthyl-dimethylbenzyl-ammoniumchlorid, 4-Diisobutyl-kresoxyäthoxyäthyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlo  rid, Dimethyl-didecyl- ammoniumchlorid, Cetyl-trimethylammoniumbromid, Dodecyl-pyridiniumchlorid, Cetyl-pyridiniumchlorid, Dodecyl-isochinoliniumchlorid, Dekamethylenbis- 4-aminochinaldinium- dichlorid, a-(p-Tolyl)- dodecyl-trimethyl- ammoniummethosulfat,

   (Dodecanoyl-N-methyl   aminoathyl)-    (phenylcarbamoyl-methyl)- dimethyl-ammoniumchlorid.



  Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) gegen Bakterien und Pilze
Mit den Verbindungen der Formel I werden 1,5%ige Stammlösungen in Methylcellosolve hergestellt und diese anschliessend derart   verdant,    dass die Inkorporation von je 0,3 ml der Stammlösungen und deren   Verdinnungen    in je 15 ml warmen Nutrient-Agar eine Konzentrationsreihe von   300,100,30,10,3,1      usf.ppm. Wirksubstanz    imAgarergibt.

  Die noch warmen Mischungen werden in Platten gegossen und nach dem Erstarren mit folgenden Testorganismen beimpft:   Gramposidve    Bakterien Staphylococcus aureus Sarcina ureae Streptococcus faecalis Streptococcus agalactiae Corynebacterium diphteroides Bacillus substilis Mycobacterium phlei   Gramnegative    Bakterien   Escherichia coli    Salmonella pullorum Salmonella chloerae-suis Bordetella bronchiseptica Pasteurella multocida Proteus vulgaris Proteus   rettgeri    Pseudomonas fluorescens Pseudomonas aeroginosa Pilze:

  : Trichophyton gypseum Trichophyton gallinae Trichophyton verrucosum Candida albicans Candida krusci Aspergillus niger Aspergillus flavus Penicillium funiculosum Penicillium expansum Trichoderma viride Fusarium oxysphorum Chaetonium globosum Alternaria tenuis Paecilomyces varioti Stachybotrys atra
Nach einer Bebrütung von 48 Stunden bei 37  C (Bakterien) resp. 5 Tagen bei 28  C (Pilze) wird die minimale Grenzkonzentration (ppm) der Wirksubstanzen bestimmt, bei der das Wachstum der Testorganismen unterbunden wird.



   Als MIC werden fir Verbindungen der Formel I Werte ermittelt, die deutlich unter der Anfangskonzentration von 300 ppm liegen.



  Bestimmung der mikrobiziden Wirkung A. Um festzustellen, ob die Wirkstoffe die im vorstehenden Versuch eingesetzten Testkeime   abgetötet    (biozider Effekt) oder lediglich in ihrem Wachstum gehemmt haben (biostatischer Effekt), werden auf die Impfstellen der Keime, die kein Wachstum zeigen, sterile Filterpapierrondellen von 20 mm Durchmesser gelegt und nach einer Kontaktzeit von 30 Minuten die Keime mittels dieser Rondellen auf sterilen, bezüglich der Wirkstoffe mit Tween 80 blockierten Agar übertragen. Die Kontaktzeit beträgt wiederum 30 Minuten.



  Falls auf der sekundären Agar-Platte kein Wachstum der übertragenen Keime beobachtet wird, sind die Keime auf der ersten Platte durch den Wirkstoff   abgetötet    worden, d.h. der Wirkstoff   ibt    in den betreffenden Konzentrationen einen bioziden Effekt auf die   gepriften    Keime aus.



   Zur   Besta..n.gung    der vorstehenden Bestimmung wird folgender zusätzlicher Test   ausgefihrt:    B. Mit Wirkstoffen der Formel I werden   Lösungen    folgender Zusammensetzung hergestellt:    5%    Wirkstoff
5%   Na-N-cocos-,8-aminopropionat       20%    Permutitwasser
70% Aethylcellosolve   (Aethylenglykolmonoäthyläther).   

 

   Aliquote Teile dieser   Ldsungen    werden mit sterilem destilliertem Wasser in Emulsionen von 1000 ppm, 500 ppm, 250 ppm und 125 ppm Wirkstoffgehalt   ibergefihrt.   



   Proben von 9,9 ml der Emulsionen werden mit 0,1 ml Keimsuspensionen   (ca. 107      Keime/ml    beimpft.



   Testorganismen: Staphylococcus aureus Streptococcus faecalis Bacillus substilis Proteus vulgaris
Nach einer Einwirkungszeit von einer Minute wird je eine Öle der beimpften Emulsionen in 10 ml sterile Brain-Heart Infusion-Broth gebracht, worauf 24 Stunden bei 37    bebritet    und hierauf die Brain-Heart-Infusion-Broth auf   Tribung    (Keimwachstum) beurteilt wird.



   Die   gepriften    Verbindungen der Formel I zeigten bei den obigen Versuchen eine biozide Wirkung. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 3-Imino-1,2,4-benzotriazin-1-oxiden der Formel I EMI5.1 in der R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Halogenalkyl-Rest, oder einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogen oder Hydroxy substituierten Phenyl- oder Aralkyl Rest, X und Y unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, einen Alkyl- oder Alkoxy-Rest, oder eines der beiden Symbole einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Halogenalkyl und/oder Alkoxy substituierten Phenoxy- oder Phenylsulfonyl Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid der Formel II EMI6.1 in Gegenwart eines Lösungs- und/oder Verdinnungsmittels entweder mit einem Carbonsäurehalogenid der Formel III:

   : R-CO-Hal (III) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid umsetzt.