In neuerer Zeit werden Stoffe mit beta-adrenergisch blockierender Wirkung in steigendem Masse klinisch angewandt. Von besonderer Bedeutung ist der Stoff Pindolol, 4-(2-Hydroxy-3 -isopropylamino-propoxy) -indol, mit der Formel
EMI1.1
Das einzig bekannte Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung wird im österreichischen Patent Nr. 256 097 beschrieben. Das dort angegebene Herstellungsverfahren hat jedoch wesentliche Nachteile, da man genötigt ist, die schwer erhältliche Ausgangsverbindung 4-Hydroxy-indol anzuwenden, welche zudem ausserordentlich oxydationsempfindlich ist.
Eines der Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Hydroxy-indols fusst auf Reissert's Indol-Synthese. So kann z. B. 2-Benzyloxy-6-nitro-toluol als Ausgangsverbindung angewandt werden, wie von A. Stoll et al., Helv. Chim.
Acta 38, 1463-65 (1955) beschrieben.
Das gemäss diesem Verfahren hergestellte Indolderivat ist jedoch 4-Benzyloxy-indol-2-carbonsäure, welches nur unter drastischen Bedingungen decarboxyliert werden kann und nur unterAnwendung von Katalysatoren, welche zur Bildung eines unreinen Produktes in niedriger Ausbeute führen. Weiterhin muss die Benzylgruppe in der 4-Stellung durch katalytische Entbenzylierung unter Anwendung von Wasserstoff entfernt werden.
Es erschiene nun naheliegend, eine analoge Reaktionsfolge zu versuchen, wobei die Benzylgruppe im 2-Benzyloxy-.
6-nitro-toluol durch die bekannte Seitenkette 3-Isopropylamino-2-hydroxy-propan im Pindolol ersetzt wird. Dies erweist sich jedoch als undurchführbar, weil ein Versuch, dieses Nitrotoluolderivat mit Oxalsäureester in Gegenwart von Kaliumäthylat zu kondensieren, nur teerartige Produkte ergibt.
Selbst wenn diese Reaktion erfolgreich verliefe, wäre zu erwarten, dass die im letzten Schritt notwendige Decarboxylierung des Indol-2-carbonsäurederivates, zufolge der labilen Seitenkette in der 4-Stellung, gleichfalls Zersetzungsprodukte ergibt.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist nun die Lösung dieser Probleme. Es hat sich nämlich gezeigt, dass die die Ausbeute vermindernde Decarboxylierung des Indol-2-carbonsäurederivates dadurch vermieden werden kann, dass, statt des gewöhnlichen reduktiven Ringschlusses des primär entstehenden Brenztraubensäurederivates zur Indol-2-carbonsäure, dieses Brenztraubensäurederivat (III) durch Zusatz von Hydroxylamin in das entsprechende Oxim (IV) umgewandelt wird.
Dieses Oxim lässt sich durch Reaktion mit Essigsäureanhydrid leicht decarboxylieren, wodurch ein Acetonitrilderivat (V) entsteht, welches durch katalytische Hydrogenierung leicht ein Indolderivat (VI) gemäss folgendem Schema bildet:
EMI1.2
Es hat sich nun äusserst überraschend gezeigt, dass 2-Allyloxy-6-nitro-toluol (R = Allyl in Formel II) mit Oxalsäureester in Gegenwart von Kaliumäthylat glatt kondensiert wird. Das erhaltene Brenztraubensäurederivat (R = Allyl in Formel III) lässt sich leicht und in guter Ausbeute in 2-Allyloxy-6-nitrophenyl-acetonitril (R = Allyl in Formel IV) gemäss obigem Reaktionsschema umwandeln.
Weiterhin hat es sich überraschenderweise gezeigt, dass sich dieses letztgenannte Allylderivat leicht in die entsprechende Epoxiverbindung durch selektive Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure unter besonders milden Bedingungen umwandeln lässt. Die Epoxiverbindung hat folgende Formel:
EMI2.1
Diese Epoxiverbindung kann danach mit einem gewünschten Amin A-NH2 auf an sich bekannte Weise zu einem Aminoalkohol mit folgender Formel reagieren:
EMI2.2
Bevorzugte Amine A-NH2 können Isopropylamin, tert.
Butylamin und 3,4-Dimethoxyphenäthylamin sein.
Schliesslich hat sich überraschenderweise gezeigt, dass diese Aminoalkohole der Formel (VIII) mittels Reduktion (insbesondere katalytische Hydrierung) unter Ringschluss zu den gewünschten Indolverbindungen führen, z. B. zu Pindolol der Formel (I), ohne dass der reaktive Aminoalkohol in die Zwischenstufen der Reaktion eingreift.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens:
Beispiel a) 2-Allyloxy-6-nitrophenyl-brenztraubensäureoxim
Einer Lösung von 31,2 g Kalium in 140 ml trockenem Äthanol und 640 ml trockenem Äther wurde tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 5" C ein Gemisch von 78 g frisch destilliertem 2-Allyloxy-6-nitro-toluol, 120 ml frisch destilliertem Oxalester und 200 ml trockenem Toluol tropfenweise zugegeben. Nachdem alles zugesetzt worden war, wurde das Gemisch drei Tage lang bei etwa 20 C gerührt und danach im Vakuum zur Trockene eingedampft. Darauf wurde der.
Rückstand in 1 Liter in Natriumhydroxid und 300 ml Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wurde eine Stunde lang mit 20 g Aktivkohle behandelt und über ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis abgesaugt. Der Filterkuchen wurde gründlich mit Wasser, welchem etwas 1n Natriumhydroxid zugegeben wurde, gewaschen. Die Methylenchloridphase wurde abgeschieden und die Wasserphase, welche basisch ist, wurde weiterhin zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die gesammelte Wasserphase wird gegebenenfalls noch einmal mit 10 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Darauf wurde dem Filtrat eine Lösung von 30 g Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden hindurch bei 20 C gerührt und danach wurde vorsichtig halbkonzentrierte Salzsäure unter lebhaftem Umrühren bis zu einem pH-Wert von etwa 1 zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden hindurch umgerührt und danach unter Rühren auf etwa 2-5" C abgekühlt. Es wurde abgesaugt und bei 50 C getrocknet Ausbeute: 87 g (77,5 %) Schmelzpunkt: 157,3-159,4" C.
b) 2-Allyloxy-6-nitrophenyl-acetonitril
25 g gemäss a) erhaltenes Oxim wurden in einem Gemisch von 60 ml trockenem Benzol und 30 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Temperatur stieg recht schnell auf etwa 50-60" C und nach etwa zwei Stunden wurde eine homogene Lösung erhalten, welche über Nacht gerührt wurde. Die Lösung wurde bei maximal 80" C im Vakuum zur Trockene eingedampft und in etwas Toluol gelöst. Durch Zugabe von Petroläther wurde das Nitril auskristallisiert.
Ausbeute: 19 g (97,5 %) Öl, welches bei energischer Behandlung bei zirka 38-39 C schmilzt.
c) 2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-6-nitro phenylacetonitril-m-chlor-benzoesäuresalz
18 g Rohnitril gemäss b) wurden in 150 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Unter kräftigem Rühren wurden 18 g m-Chlor-perbenzoesäure im Laufe einer halben Stunde zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht 16 Stunden lang gerührt und danach zwei Stunden hindurch zum Rückfluss erhitzt, zwei Stunden hindurch auf 5" C gekühlt und abgesaugt.
Die abgesaugten Kristalle sind reine m-Chlor-benzoesäure.
Die Methylenchloridlösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 100 ml trockenem reinem Isopropylamin 24 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, nochmals im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand danach mit 100 ml trockenem Isopropanol gerührt, abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 50 C getrocknet.
Ausbeute: 23,0 g reine Substanz Schmelzpunkt: 163-166" C.
d) 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indol (Pindolol)
4,5 g gemäss c) erhaltenen Produktes wurden in 75 ml trockenem Dioxan gelöst und 2 g 5 %ige Palladium/Kohle wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei einem Druck von 75 at und 60 C 24 Stunden hindurch hydriert, auf 20 C abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde danach im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit 0,2n NaOH ausgeschüttelt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: zirka 95 % Umkristallisation in absolutem Äthanol ergibt einen Schmelzpunkt von 172" C.