CH605984A5 - Antibiotic N-substd. aminomethyl-contng methoxyheterocyclic cpds - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   6P-Acylamino-6a-methoxy-penam-3-carbon-    säureverbindungen und   7ss-Acylamino-7e-methoxy-3-ce-    phem-4-carbonsäureverbindungen der Formel
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 worin Am für eine Aminogruppe der Formel
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 steht, in welcher eine der Gruppen Ra und Rb für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl und die andere für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl steht, oder in welcher Ra und Rb zusammen gegebenenfalls substituiertes Niederalkylen bedeuten, und X für Schwefel oder Sauerstoff oder für Äthenylen der Formel -CH = CH- steht, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel
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 bedeutet, in welchem R1 Wasserstoff;

   eine verätherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel -CH2-R2 darstellt, worin R2 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine unter physiologischen Bedingungen in eine Hydroxylgruppe spaltbare Acyloxymethoxygruppe darstellt, sowie von Salzen davon, und die Weiterverwendung von solchen Verbindungen.



   Niederalkyl Ra und/oder Rb enthält vorzugsweise bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht in erster Linie für Methyl, sowie Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl. Substituenten sind insbesondere gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, wie gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy,   Athoxy,    n-Propyloxy, Isopropyloxy oder Isobutyloxy, oder Halogen, wie Chlor oder Brom, (wobei gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Hydroxy vorzugsweise durch mindestens zwei Kohlenstoffatome eines Niederalkylrestes Ra und/ oder Rb vom Stickstoffatom der Aminogruppe getrennt ist), oder gegebenenfalls funktionell abgewandelt es Carboxyl, wie verestertes oder amidiertes Carboxyl, z.B.

  Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, oder Carbamoyl, ferner Cyan.



   Ein durch Ra und Rb zusammen gebildetes Niederalkylen ist z.B. 1,2-Äthylen, 1.3-Propylen und in erster Linie   1,4-Bu-    tylen oder 1,5-Pentylen,   ferner3-Methyl-1,5-pentylen    oder 1,6-Hexylen. Substituenten von solchen Niederalkylenresten sind z.B. die obgenannten, gegebenenfalls funktionell abgewandelten Hydroxy- und/oder Carboxylgruppen.



   Die Gruppe X ist in erster Linie Schwefel, kann aber auch Sauerstoff, ferner Äthylen der Formel -CH = CH- sein. Der Am-Methyl-substituierte Rest stellt deshalb das entsprechende Am-Methyl-thienyl, z.B. 4- oder   (-Am-Methyl-2-    oder -3-thienyl, ferner auch 3-Am-Methyl-2-thienyl oder 2-Am-Methyl -3-thienyl, oder entsprechendes Am-Methyl-furyl, z.B. 4- oder 5-Am-Methyl-2-furyl, ferner entsprechendes Am-Methyl-phenyl, z.B. 2- oder 4-Aminomethylphenyl, dar.



   Eine verätherte Hydroxygruppe   R1    ist eine, durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxygruppe. Eine solche Gruppe ist insbesondere Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methoxy, sowie Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder   verzweigte    tes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy.



   Eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R2 ist z.B.



  eine, durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe. Eine verätherte Mercaptogruppe R2 kann ferner eine, durch einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel verätherte Mercaptogruppe darstellen.



   Eine veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R2 ist durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe verestert. Eine Mercaptogruppe kann ferner durch Benzoesäure oder durch eine heterocyclische Carbonsäure verestert sein, worin der heterocyclische Teil einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt.



   Quaternäre Ammoniumgruppen R2 sind von tertiären organischen Basen, vorzugsweise von entsprechenden aliphatischen Aminen oder in erster Linie von entsprechenden heterocyclischen Stickstoffbasen abgeleitete, über das Stickstoffatom mit dem Methylkohlenstoffatom verbundene,   quaternä-    re Ammoniumgruppe.



   Mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy- und Mercaptogruppen R2 sind insbesondere Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methoxy, sowie Äthoxy, n Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy, oder Niederalkylthio, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methylthio, sowie Äthylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butylthio, Pentylthio, Hexylthio oder Heptylthio.



   In einer durch den genannten heterocyclischen Rest ver ätherten Mercaptogruppe R2 hat dieser aromatische Eigenschaften oder kann partiell gesättigt sein. Substituenten sind u.a. Niederalkyl, insbesondere Methyl, sowie Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl oder Hexyl, Hydroxy-niederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Aryl, wie gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor, oder Nitro substituiertes Phenyl; Arylniederalkyl, z.B. Benzyl, oder Heterocyclyl, wie Furyl, z.B. 2-Furyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder Oxazolyl, z.B. 2 Oxazolyl, oder funktionelle Gruppen, wie Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, gegebenenfalls substituiertes Amino, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes Amino, z.B. Amino, Methylamino oder Dimethylamino, Nitro, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B.

  Methoxy, Äthoxy, n-Butyloxy oder 2-Äthylhexyloxy, oder gegebenenfalls funktionell abge  wandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie N-mono- oder N,N-diniederalkyliertes Carbamoyl, z.B. N-Methylcarbamoyl, oder N,N-Dimethylcarbamoyl, oder Cyan, sowie Oxo oder Oxido, wobei einer oder mehrere solcher Substituenten, die in erster Linie mit Ringkohlenstoffatomen, aber auch, insbesondere Niederalkyl und Oxido, mit Ringstickstoffatomen verbunden sind, vorhanden sein können.



   Solche heterocyclischen Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, insbesondere Niederalkyl, z.B. Methyl, enthaltende, mono cyclische, fünfgliedrige diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thia   diaza-, thiatriaza-, oxaza- oder oxadiazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, gegebenenfalls    substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, enthaltende Reste mit ankondensiertem Benzolring, wie benzodiaza- oder    benzooxazacyclische Reste, gegebenenfalls substituierte, z.B.



  die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxido enthal-    tende, monocyclische, sechsgliedrige monoaza- oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo, enthaltende Reste, oder gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten enthaltende, bicyclische triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo, enthaltende Reste.



   Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R2, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden monocyclischen, fünfgliedrigen Rest oder einen entsprechenden benzoheterocyclischen Rest darstellt, sind u.a. Imidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl und/ oder Phenyl substituiertes Triazolylthio, z.B. 1-Methyl-   lH-    -   l,2,3-triazol-4-ylthio,      1 H-      1,2,-Triazol-3-ylthio,    5-Methyl- IH   - 1,2,4-triazol-3-ylthio, 3 -Methyl- 1 -phenyl- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-    -ylthio, 4,5-Dimethyl-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio oder 4-Phenyl -4H-1,2,4-triazol-3-ylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl oder Halogenphenyl substituiertes Tetrazolylthio, z.B.



     1H-Tetrazol-5-ylthio,      1 -Methyl- 1 H-tetrazol-5-ylthio,    1 -Phe   nyl- I H-tetrazol-5-ylthio    oder   1 -(4-Chlorphenyl)- 1 H-tetrazol-    -5-ylthio gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Thienyl substituiertes Thiazolylthio oder Isothiazolylthio, z.B.

   2-Thiazolylthio, 4-(2-Thienyl)-2-thiazolylthio,   4,5-Dimethyl-2-thia-    zolylthio, 3-Isothiazolylthio, 4-Isothiazolylthio oder 5-Isothiazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Thiadiazolylthio z.B.   1 ,2,3-Thiadiazol-4-ylthio,    1,2,3-Thiadiazol-5-ylthio, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 2-Methyl- 1 ,3,4-thiadiazol-5-ylthio,   1 ,2,4-Thiadiazol-5-ylthio    oder 1,2,5-Thiadiazol-3-ylthio, Thiatriazolylthio, z.B.   1,2,3,4-Thiatriazolyl-5    -ylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Oxazolylthio oder Isoxazolylthio, z.B.

   5-Oxazolylthio, 4-Methyl-5-oxazolylthio, 2-Oxazolylthio, 4,5-Diphenyl-2 -oxazolylthio oder 3-Methyl-5-isoxazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl, Nitrophenyl oder Thienyl substituiertes Oxadiazolylthio, z.B.   1 ,2,4-Oxadiazol-5-ylthio,    2-Me   thyl- 1      ,3,4-oxadiazol-5-ylthio,    2-Phenyl-   1 ,3,4-oxadiazol-5-yl    thio,   5-(4-Nitrophenyl)- 1 ,3,4-oxadiazol-2-ylthio    oder 2-(Thie   nyl)- 1 ,3,4-oxadiazol-5-ylthio,    gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzimidazolylthio, z.B. 2-Benzimidazolylthio oder 5-Chlor-2-benzimidazolylthio, oder gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substituiertes Benzoxazolylthio, z.B. 2 Benzoxazolylthio, 5-Nitro-2-benzoxazolylthio oder 5-Chlor -2-benzoxazolylthio.



   Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R2, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden monocyclischen, sechsgliedrigen Rest oder einen entsprechenden partiell gesättigten Rest darstellt, sind u.a. gegebenenfalls durch Halogen substituiertes   l-Oxido-pyridylthio,    z.B.   1 -Oxi-    do-2-pyridylthio oder   4-Chlor-l-oxido-2-pyridylthio,    gege benenfalls durch Hydroxy substituiertes Pyridazinylthio, z.B.



   3-Hydroxy-6-pyridazinylthio, gegebenenfalls durch Nieder alkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes N-Oxido -pyridazinylthio, z.B. 2-Oxido-6-pyridazinylthio, 3-Chlor-l  -oxido-6-pyridazinylthio, 3-Methyl-2-oxido-6-pyridazinylthio,
3-Methoxy-   l-oxido-6-pyridazinylthio,      3-Äthoxy- l-oxido-6-     -pyridazinylthio,   3-n-Butyloxy- 1 -oxido-6-pyridazinylthio    oder 3-(2-Äthylhexyloxy)-   1 -oxido-6-pyridazinylth io,    oder gegebe nenfalls durch Niederalkyl, Amino, Diniederalkylamino oder
Carboxy substituiertes   2-Oxo-1,2-dihydro-pyrimidinylthio.   



  z.B. 2-Oxo- 1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio. 6-Methyl-2-oxo - 1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio,   5-Methyl-2-oxo- l,2-dihydro-    -4-pyrimidinylthio,   6-Amino-2-oxo- 1 ,2-dihydro-4-pyrimidi    nylthio,   6-Dimethylamino-2-oxo- 1 ,2-dihydro-4-pyrimidinyl-    thio, 5-Carboxy-2-oxo- 1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio oder 6-Carboxy-2-oxo- 1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio.



   Bevorzugte heterocyclische verätherte Mercaptogruppen
R2, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden bicyclischen, gegebenenfalls partiell gesättigten Rest darstellt, sind u.a. Triazolopyridylthio, z.B. s-Triazolo[4,3-a]pyrid-3 -ylthio oder 3H-v-Triazolo[4,5-b]pyrid-5-ylthio, oder gegebe nenfalls durch Halogen und/oder Niederalkyl substituiertes Purinylthio, z.B. 2-Purinylthio, 6-Purinylthio oder 8-Chlor-2 -methyl-6-purinylthio, ferner 2-Oxo-   1      2-dihydro-pruinylthio,    z.B.   2-Oxo- l,2-dihydro-6-purinylthio.   



   Mit aliphatischen Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppen R2 sind insbesondere Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, ferner Formyloxy, Propionyloxy, Valeryloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy oder Pivalyloxy.



   Eine veresterte Hydroxygruppe R2 ist ferner eine, durch ein gegebenenfalls N-substituiertes Halbamid der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe. N-Substituenten sind gegebenenfalls Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Niederalkyl, z.B.



  Methyl, Äthyl oder 2-Chloräthyl, oder Niederalkanoyl, z.B.



  Acetyl oder Propionyl. In dieser Art veresterte Hydroxygruppen R2 sind z.B. Carbamoyloxy, N-Methylcarbamoyloxy, N-Äthylcarbamoyloxy, N-(2-Chloräthyl)-carbamoyloxy oder N-Acetylcarbamoyloxy.



   Eine, durch eine heterocyclische Carbonsäure veresterte Mercaptogruppe enthält als heterocyclischen Rest z.B. einen der oben, im Zusammenhang mit den verätherten Mercaptogruppen genannten und auch als bevorzugt bezeichneten heterocyclischen Reste. In dieser Art veresterte Mercaptogruppen sind insbesondere gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Phenyl substituiertes Triazolylcarbonylthio, z.B.   1 -Methyl- 1 H-      -1,2,3-triazol-4-ylcarbonylthio,    gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Thienyl substituiertes Thiazolylcarbonylthio oder Isothiazolylcarbonylthio, z.B.

   3-Isothiazolylcarbonylthio, 4 Isothiazolylcarbonylthio oder 5-Isothiazolylcarbonylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Thiadiazolylcarbonylthio, z.B.   1 ,2,3-Thiadiazol-4-ylcarbonylthio,    1,2,3 -Thiadiazol-5-ylcarbonylthio oder   1 ,2,5-Thiadiazol-3 -ylcar-    bonylthio, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Oxazolylcarbonylthio oder Isoxazolylcarbonylthio, z.B. 3-Methyl-5-isoxazolylcarbonylthio.

 

   In einer   quarternären    Ammoniumgruppe R2, die von einer tertiären organischen Base abgeleitet wird, ist das Stickstoffatom an das Methylkohlenstoffatom gebunden und liegt demgemäss in quaternisierter, positiv geladener Form vor. Quarternäre Ammoniumgruppen sind u.a. Triniederalkylammonium, z.B. Trimethylammonium, Triäthylammonium, Tripropylammonium oder Tributylammonium, insbesondere aber gegebenenfalls substituierte, z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Amino, substituiertes Sulfonamido, wie 4-Aminophenylsulfonamido, Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Halogennieder  alkyl, wie Trifluormethyl, Sulfo, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Cyan, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, oder Hydroxyniederalkyl, z.B.



  Hydroxymethyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl, z.B. Carbamoyl, N-Methyl-carbamoyl oder N,N-Dimethyl-carbamoyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl N-substituiertes Hydrazinocarbonyl, z.B. Hydrazinocarbonyl, Carboxyniederalkyl, wie Carboxymethyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder   1-N iederalkyl-pyrrolidinyl,    wie   l-Methyl-2-pyrroli-    dinyl, mono- oder polysubstituierte, monocyclische oder bicyclische azacyclische Ammoniumgruppen aromatischen Charakters, mit 1 oder 2 Ringstickstoff- und gegebenenfalls einem Ringschwefelatom, wie Pyrimidinium, Pyridazinium, Thiazolium, Chinolinium und in erster Linie Pyridinium.



   Heterocyclische Ammoniumgruppen R2 sind in erster Linie gegebenenfalls Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, substituiertes Sulfonamido, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Sulfo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Niederalkanoyl,    1 -Niederalkyl-pyrrolidinyl    oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Hydroxyniederaikyl N-substituiertes Carbamoyl enthaltendes Pyridinium z.B.

  Pyridinium, 2-, 3- oder 4-Methyl-pyridinium, 3,5-Dimethyl-pyridinium, 2,4,6-Trimethyl -pyridinium, 2-, 3- oder 4-Äthyl-pyridinium, 2-, 3- oder 4-Propyl-pyridinium oder insbesondere 4-Hydroxymethyl-pyridinium, ferner 2-Amino- oder 2-Amino-6-methyl-pyridinium, 2-(4-Aminophenylsulfonylamido)-pyridinium, 3-Hydroxy -pyridinium, 3-Fluor-, 3-Chlor-, 3-Jod- oder insbesondere 3 -Brom-pyridinium, 4-Trifluormethyl-pyridinium, 3-Sulfo -pyridinium, 2-, 3- oder 4-Carboxy- oder 2,3-Dicarboxy-pyridinium, 4-Methoxycarbonyl-pyridinium, 3- oder 4-Cyan-pyridinium, 3-Carboxymethyl-pyridinium, 3- oder 4-Acetyl-pyridinium, 3-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-pyridinium, und insbesondere 4-Carbamoyl-, sowie 3-Carbamoyl-, 3- oder 4-N -Methylcarbamoyl-,   4-N,N-Dimethylcarbamoyl-,    4-N-Äthylcarbamoyl-, 3-N,N-Diäthylcarbamoyl, 4-N-Propylcarbamoyl-,

   4-Isopropylcarbamoyl- und 4-Hydroxymethyl-carbamoyl -pyridinium, ferner gegebenenfalls entsprechend substituiertes Pyrimidinium, Pyridazinium,   Thiazolium    oder Chinolinium.



   In einer, unter physiologischen Bedingungen spaltbaren, veresterten Carboxylgruppe der Formel   -C( =    O)-R ist R in erster Linie eine Acyloxymethoxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. Solche Gruppen R2 sind   Niederalkanoyloxymethyl,    z.B. Acetyloxymethyl oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere   a-Amino-niederalkanoyloxymeth-    oxy, z.B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy oder L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy, z.B. 2-Phthalidyloxy, oder Indanyloxy, z.B. 5-Indanyloxy.



   Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxygruppe   -C( =    O)-R, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Dioder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Tri   äthylamin,    Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl) -amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B.



     SAminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester,    Niederalkylenamine, z.B.   1 -Äthyl-piperidin,    Cycloalkylamine, z.B. Dicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie   Salz    säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, sowie mit Aminosäuren, wie Arginen und Lysin   -bilden.    Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze sind wertvolle, antibiotisch wirksame Substanzen, die insbesondere als antibakterielle Antibiotika verwendet werden können. Beispielsweise sind sie gegen Mikroorganismen, wie gegen gram-positive Bakterien, z.B. gegen Staphylococcus aureus (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,0005 mg/ml), inkl. gegen Penicillinresistente   Staphylococciis    aureus (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,001 mg/ml), ferner gegen Bacillus subtilis (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,0002 mg/ml), und gegen gram-negative Bakterien, z.B. gegen Escherichia coli (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,001 mg/ml), inkl.

   gegen Ampicillin-, Carbenicillin- und Rifamycinresistente Escherichia coli (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,002 mg/ml), ferner gegen   Klebsiella    pneumoniae und Salmonella   typhimurium,    inkl. gegen Ampicillin-, Carbenicillin- und Rifamycin-resistente Salmonella   typhimunum    (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,0006 mg/ml), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, inkl. Carbenicillin-resistente Proteus   mirabilis,    und Proteus rettgeri (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,005 mg/ml) sowie Proteus morganii (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,03 mg/ml) wirksam.

  Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgezeichnete Stabilität gegenüber   ss-    Lactamasen, wie Cephalosporinasen, insbesondere von gramnegativen Bakterien aus, was anhand der Hydrolysegeschwindigkeiten in Gegenwart von isolierten   ss-Lactamasen    aus verschiedenen gram-negativen Keimen, wie Escherichia coli,   A erobacter    cloacae, Proteus   morganii    und Pseudomonas aeruginosa nachgewiesen werden kann. Die Hydrolysegeschwindigkeiten der neuen Verbindungen gegenüber   ,8-Lactamasen    sind z.B. mehr als hundertmal kleiner als diejenigen von Cephalothin und Cephaloridin.

  Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursachten Infektionen Verwendung finden.



   Die vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Am für Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, oder für Niederalkylenamino steht, worin Niederalkylen 4 bis 6 Kettenkohlenstoffatome enthält, X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel, ferner für Äthenylen der Formel -CH= CH- steht, und der Am-Methyl-substituierte Rest Am-Methyl-2-thienyl, wie 4- oder 5-, sowie 3-Am-Methyl-2-thienyl, ferner Am-Methyl-3-thienyl, oder Am-Methyl-2-furyl, wie 4- oder 5-, sowie 3-Am-Methyl-2-furyl, sowie Am-Methyl-3-furyl, oder Am -Methyl-phenyl-, z.B. 

   2- oder 4-Am-Methyl-phenyl, darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A- für einen Rest der Formel Ia, insbesondere aber für einen Rest der Formel Ib steht, worin R1 Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder die Gruppe der Formel -CH2-R2 bedeutet, und R2 Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyloxy, veräthertes Mercapto oder quaternäres Ammonium darstellt, und worin R für Hydroxy steht, sowie der Salze, insbesondere der nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, besonders der Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie der inneren Salze von solchen Verbindungen.  



   In erster Linie betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Am Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeutet,   worin    Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel, ferner für Äthenylen der Formel -CH = CH- steht, und der Am-Methyl-substituierte Rest   Am-Methyl-2-    oder   -3-thienyl,    z.B. 4- oder 5-, sowie   3-Am-Methyl-2-thienyl,    ferner   Am-Methyl-2-furyl,    z.B. 4oder 5-Am-Methyl-2-furyl, sowie Am-Methyl-phenyl, z.B.

   2oder   4-Am-Methyl-phenyl,    darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib darstellt,   worin      R    Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder die Gruppe der Formel -CH2-R2 bedeutet, und   R2    Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, gegebenenfalls Nniederalkyliertes, sowie N-halogen-niederalkyliertes Carbamoyloxy, z.B. Carbamoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Äthylcarbamoyloxy oder 2-Chloräthyl-carbamoyloxy, Niederalkylthio, z.B.

  Methylthio, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen, fünfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoffatome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoff-, Ringschwefel- oder Ringstickstoffatom enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl einen ungesättigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome enthält, wobei entweder ein   Ringstickstoffatom    eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält,

   und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Halogen, z.B.



  Chlor oder   Brom,    Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl   (vor-    zugsweise in   4-Stellung),    Carboxy, Carbamoyl oder   Hydrazi-    nocarbonyl substituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht, sowie der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze, besonders der Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie der inneren Salze von solchen Verbindungen.



   Die   Erfindung    betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von   3-Cephem-Verbindungen    der Formel I, worin Am Methylamino oder Dimethylamino darstellt, X in erster Linie Schwefel, ferner Sauerstoff darstellt, und der Am   Methyl-substituierte    Rest   Am-Methyl-2-thienyl    oder -2-furyl, z.B. 4- oder vorzugsweise 5-, ferner   3-Am-Methyl-2-thienyl    oder 4- oder   5-Am-Methyl-2-furyl    bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib bedeutet, worin   R    für Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, besonders
Methoxy, oder den Rest der Formel -CH2-R2 steht, wobei   R2   
Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy,   N-Niederalkyl-carba-    moyloxy, z.B.

  Methylcarbamoyloxy oder Äthylcarbamoyloxy,   N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxy, z.B. 2-Chloräthylcarba-    moyloxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl,   substituiertes,    über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio, z.B. 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 5-Methyl  -1,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder 5-Methyl-1,2,4-thiadiazol-2-yl thio oder Tetrazolylthio, z.B. 1-Methyl-5-tetrazolylthio, gege benenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B.



   Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes, über ein
Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunde- nes   N-Oxido-pyridazinylthio,    z.B.   3-Methyl-2-oxido-6-py-       ridazinylthio,    3-Methoxy- 1-oxido-6-pyridazinylthio oder 3    -Chlor- I -oxido-6-pyridazinylthio,    oder gegebenenfalls durch
Carbamoyl substituiertes Pyridinium, z.B. Pyridinium oder   3-Carbamoyl-pyridinium,    bedeutet, und worin die Gruppe R Hydroxy   darstellt,    sowie der Salze, insbesondere der nicht- toxischen, pharmazeutisch   verwendbaren    Salze, besonders der Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie der inneren Salze von solchen Verbindungen.



   In erster Linie   betriR    die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von   3-Cephem-Verbindungen    der Formel I, worin Am Methylamino oder Dimethylamino bedeutet, X in erster Linie Schwefel, ferner auch Sauerstoff darstellt, und der Am-Methyl-substituierte Rest   Am-Methyl-2-thienyl    oder -2 -furyl, z.B.

   4- oder vorzugsweise 5-, ferner 3-Am-Methyl-2 -thienyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib bedeutet, worin R1 für Methoxy oder den Rest der Formel   -CH2R2    steht, wobei   R2    Wasser- stoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Äthyl- carbamoyloxy,   2-Chloräthylcarbamoyloxy,    Methyl-thio, 5 -Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder   1-Methyl-5-tetrazolyl-    thio bedeutet, und   worin    R Hydroxy darstellt, sowie der Salze, insbesondere der nicht-toxischen, pharmazeutisch   verwend-    baren Salze, insbesondere der Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie der inneren Salze von solchen Verbindungen.



   Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung der in den Beispielen   beschriebenen    Verbindungen. sowie deren Salze, insbesondere der nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie der Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, und in erster Linie deren innere Salze, die bei den angegebenen Dosen hervorragende antibiotische Wirkungen aufweisen und entsprechend in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten Verwendung finden.

 

   Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
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   worin    die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert ist, und worin die   Gruppierung der Formel -S-Ao- einen Rest der Formel   
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 bedeutet, worin Ro die Bedeutung von R hat oder für einen.



  mit der Carbonylgruppe der Formel -C(=O)- einc geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutztest steht, oder in einem Salz davon, die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel
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  worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter Form vorliegt, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat davon od. mit einem Salz einer solchen Verbindung acyliert, und in einer erhaltenen Verbindung, wenn notwendig oder erwünscht, eine geschützte Aminogruppe im Am-Methylrest in die Gruppe Am, und, wenn erwünscht oder notwendig, eine geschützte Carboxylgruppe in eine freie Carboxylgruppe überführt, und, wenn erwünscht. ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.



   Gegebenenfalls vorhandene, die Aminogruppe substi tuierende und deren Acylierung erlaubende Reste in einem Ausgangsmaterial der Formel II sind beispielsweise organische Silyl- oder Stannylgruppen, ferner auch Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine   Schiff'sche    Base bilden. Die genannten organischen Silyl- oder Stannylgruppen sind z.B. die gleichen, die auch mit der Carboxylgruppe am
Penam- oder Cephemring eine geschützte Carboxylgruppe -C(=   O)-Ro    zu bilden vermögen. Bei der Silylierung oder Stannylierung einer Carboxylgruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann, bei Verwendung eines Überschusses des Silylierungs- oder Stannylierungsmittels, die Aminogruppe ebenfalls silyliert oder stannyliert werden.



   Die genannten Ylidengruppen sind in erster Linie Arylmethylengruppen, worin Aryl insbesondere für einen carbocyclischen, in erster Linie monocyclischen Arylrest, z.B. für gegebenenfalls, wie durch Nitro oder Hydroxy, substituiertes
Phenyl steht; solche Arylmethylengruppen sind z.B. Benzyliden, 2-Hydroxybenzyliden oder 4-Nitrobenzyliden, ferner gegebenenfalls, z.B. durch Carboxyl substituiertes Oxacycloalkyliden, z.B. 3-Carboxy-2-oxacyclohexyliden.



   Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-Ro    in einem Ausgangsmaterial der Formel II ist in erster Linie eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, worin Ro für eine verätherte Hydroxygruppe steht, oder eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe, worin   Ro    eine veresterte und insbesondere eine phosphorylierte Hydroxy gruppe bedeutet.



   Eine verätherte Hydroxygruppe   R,,    die im Ausgangsma terial der Formel II mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=O)- eine, vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carb oxylgruppe bildet, ist z.B. eine vorzugsweise, in erster Linie in   z-,    ferner auch in   13-Stellung    substituierte und/oder in   e-Stel-    lung verzweigte Niederalkoxygruppe. Substituenten einer solchen Gruppe sind z.B. carbocyclisches Aryl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenyl, Furyl, wie 2-Furyl, Aryloxy, wie gegebenenfalls, z.B.



  durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Phenyloxy, Arylcarbonyl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie
Brom, substituiertes Benzoyl, Cyan oder Acylamino, wie Di acylamino, z.B. Phthalimino oder Succinylimino; solche Sub stituenten befinden sich vorzugsweise in   z-Stellung    der Nie deralkoxygruppe   R,,    wobei diese, je nach Art der Substituen ten, einen, zwei oder mehrere solcher Reste enthalten kann.



   Weitere Substituenten, die sich vorzugsweise in   13-Stellung    des
Niederalkoxyrestes Ro befinden sind Halogen, z.B. Chlor,
Brom oder Jod, wobei sich in solchen Resten ein einzelnes
Chlor oder Brom vor der Freisetzung einer so geschützten
Carboxylgruppe leicht in Jod überführen lässt. Beispiele der obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkoxy gruppen   Ro    sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls im Phenylrest, z.B. wie ange geben, substituiertes   a-Phenylniederalkoxy,    wie Benzyloxy,
4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzoyloxy, 2-Biphenylyl-2-pro pyloxy,   4-Methoxy-benzyloxy,    4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl oxy oder 4-Nitro-benzyloxy, gegebenenfalls in den Phenyl resten, z.B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy, z.B.

  Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, wie Benzhydryloxy oder   4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy,    sowie Trityloxy, gegebenenfalls in den Phenylresten, z.B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy, substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, wie   Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy,    gegebenenfalls, insbesondere durch Halogen substituiertes Phenacyloxy, wie Phenacyloxy oder   4-Brom-phenacyloxy,.Cyanmeth-    oxy, Diacyliminomethoxy, wie Phthalyliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy.



   Weiter kann eine verätherte Hydroxygruppe   R,,    welche mit der Carbonylgruppierung der Formel   -C( =    0)- eine, vorzugsweise leicht, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, auch eine Cycloalkoxygruppe bedeuten, deren   z-Stellung    vorzugsweise ein Brückenkopfkohlenstoffatom darstellt. Eine solche Cycloalkoxygruppe   Ro    ist z.B. I-Adamantyloxy.



   Weitere, den Rest   Ro    darstellende, verätherte Hydroxygruppen sind organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppen, worin organische Reste, von welchen 1 bis 3 vorhanden sein können, insbesondere gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder tert.-Butyl, oder Halogenniederalkyl, z.B.



  Chlormethyl oder 2-Chloräthyl, sowie gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, ferner organisch-substituierte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxygruppen, z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, sind, und welche gegebenenfalls als weitere Substituenten z.B. Halogen, wie Chlor, enthalten können. Solche Reste   Ro    sind u.a. Triniederalkylsilyloxy, z.B.



  Trimethylsilyloxy oder   tert.-Butyldimethylsilyloxy,    Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyloxy, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Tri-n-butylstannyloxy.



   Die Gruppe   Ro    kann auch für eine Phosphoryloxygruppe stehen, die ein substituiertes trivalentes oder pentavalentes Phosphoratorn enthält, und die zusammen mit der Carboxylgruppierung der Formel   -C( =    0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildet. Substituenten des trivalenten Phosphors, die gleich oder verschieden sein können, sind u.a. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechende aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B.



  Niederalkyl oder Halogen-niederalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Chlormethyl, oder Phenylniederalkyl, wie Benzyl, ver ätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. Niederalkoxy oder Niederalkylthio, wie Methoxy, Äthoxy, Methylthio oder n-Butylthio, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenyloxy oder Phenylthio, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenylniederalkoxy oder Phenylniederalkylthio, z.B.

 

  Benzyloxy oder Benzylthio, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, und/oder ein bivalenter, gegebenenfalls substituierter und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochener Kohlenwasserstoffrest, wie ein entsprechender aliphatischer od. araliphatischer Rest, z.B. Niederalkylen, wie 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, I-Oxa-niederalkylen, worin auch die zweite, mit dem Phosphoratom verbundene Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann, z.B.   I-Oxa- 1,4-pentylen,      l-Oxa-l,5-    -pentylen oder 1,5-Dioxa-1,5-pentylen, oder zwei, durch einen bivalenten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie einen entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest, wie Niederalkylen oder 1,2-Phenylen, verätherte Hydroxygruppen.

  Substituenten des penta  valenten Phosphors sind diejenigen des trivalenten Phosphors und zusätzlich eine Oxogruppe.



   In einem Ausgangsmaterial der Formel II liegen gegebenenfalls ausser der Carboxylgruppe der Formel   -C( =      O)-Ro    vorhandene, weitere freie funktionelle Gruppen, wie eine freie Hydroxygruppe R2, wenn erwünscht oder notwendig, während der Acylierungsreaktion üblicherweise in geschützter, vorzugsweise leicht spaltbarer Form vor; eine freie Hydroxygruppe kann z.B. in leicht spaltbarer verätherter oder veresterter Form, z.B. in der Form einer Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, oder einer 2-Oxacycloalkoxy-, z.B. 2-Tetrahydropyranyloxygruppe, bzw. einer Acyloxy-, wie einer Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy-, oder geeigneten verätherten Hydroxycarbonyloxygruppe, vorliegen.



   In einem Ausgangsmaterial der Formel III ist insbesondere eine sekundäre Aminogruppe Am vorteilhafterweise durch irgendeine der in der Peptid- oder in der Penicillin- und Cephalosporinchemie bekannten, vorzugsweise leicht abspaltbaren Aminoschutzgruppen geschützt. Solche Schutzgruppen können beispielsweise Acyl-, Arylmethyl-,   2-Carbonyl-1-    -vinyl-, Arylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfo   nyl-    sowie organische Silyl- oder Stannylgruppen sein. Das Ausgangsmaterial der Formel III kann auch in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden, in welchem die Aminogruppe Am in ionischer Form geschützt ist.



   Eine leicht abspaltbare Acylgruppe ist beispielsweise die Formylgruppe oder der Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in   cu-Stel-    lung zur Oxygruppe mehrfach aliphatisch substituierte oder verzweigte und/oder aromatisch oder heteroaromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder durch einen Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylrest substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder eine in   13-Stellung    durch Halogen substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B.

  Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenäthoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder eine in letzteres überführbare Gruppe, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro, substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, insbesondere   a-Phenylniederalkoxycarbonyl,    z.B.



     4Methoxy- benzyloxycarbonyl, 4-Hydroxy-3,5- bis-tert.-butyl-    -benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder   (x-4-Bi-      phenylyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl,    ferner gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie   c-Furylnieder-    alkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl. Eine Acylgruppe zum Schutz einer Aminogruppe Am kann auch der entsprechende Rest einer geeigneten Carbonsäure, wie einer Aryldicarbonsäure, z.B. der Phthaloylrest, oder einer Halogenniederalkancarbonsäure, z.B. der   Trifluoracetylrest,    sein.



   Als leicht abspaltbare Arylmethylgruppen sind beispielsweise zu nennen: gegebenenfalls substituierte Polyarylmethyl-, wie Di- oder Triarylmethylgruppen, z.B. gegebenenfalls, wie durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Niederalkoxy, wie Methoxy, besonders gegebenenfalls o- und oder p-Methoxy-substituiertes Trityl.



   Leicht abspaltbare 2-Carbonyl- I-vinylgruppen, die zusammen mit der Aminogruppe ein Enamin bilden, sind beispielsweise   2-Niederalkoxycarbonyl- 1 -niederalkylvinylgruppen,    insbesondere die   2-Methoxycarbonyl- 1    -methyl- 1 -vinylgruppe.



   Leicht abspaltbare Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppen sind beispielsweise substituierte, z.B. durch Nitro oder Halogen, z,B. Chlor, substituierte, Phenylthiogruppen, wie die 2-Nitrophenylthio-, die 2,4-Dinitrophenylthio- oder die Pentachlorphenylthiogruppe, ferner Triarylm ethylthiogruppen, beispielsweise die Triphenylmethylthiogruppe.



   Eine leicht abspaltbare organische Silyl- oder Stannylgruppe kann vorzugsweise gegebenenfalls substituierte, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder tert.-Butyl, oder Halogen-niederalkyl, z.B. 2-Chloräthyl, ferner funktionelle   Gruppen;z.B.   



  verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten tragen. Solche Silyl- oder Stannylreste sind u.a.



  Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Chlor -methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkyl-stannyl, z.B. Tri-n -butyl-stannyl.



   Die Acylierung der freien oder durch einen, die Acylierung erlaubenden Rest substituierten Aminogruppe kann in bekannter Weise durch Behandeln mit einer Säure der Formel III oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon durchgeführt werden.



   Falls eine freie Säure der Formel III, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Am, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel.



  wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'Diäthyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- oder N-Äthyl -N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Ä thyl-5 -phenyl -isoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine Acylaminoverbindung, z.B.   2-Äthoxy- 1-      -äthoxycarbonyl- 1 .2-dihydrochinolin.   



   Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, wenn erwünscht oder notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt.



   Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure der Formel III, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Am, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive und vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid, aber auch ein inneres Anhydrid, d.h. das entsprechende Keten. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, oder mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B.



  Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, insbesondere Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.

 

   Weitere, zur Reaktion mit der Aminogruppe geeignete Säurederivate einer Säure der Formel III sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützter Aminogruppe Am in der Am Methylgruppierung, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h.



  Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, wie 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazol-, z.B. 2-Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.



   Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in   Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B.



  eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Äthyl-diisopropylamin, oder N,N Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.



   Die obige Acylierung kann in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie einem Formamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z.B.



  Acetonitril, oder Mischungen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.



   In einer Säure der Formel III oder in einem Säurederivat davon liegt die Aminogruppe Am üblicherweise in geschützter Form vor, wobei in einem Ausgangsmaterial der Formel III eine geschützte Aminogruppe Am auch in ionischer Form vorliegen kann, d.h. das Ausgangsmaterial der Formel III wird in Form eines Säureadditionssalzes, vorzugsweise mit einer starken anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure, oder Schwefelsäure verwendet.



   Ferner kann ein Säurederivat, wenn erwünscht, in situ gebildet werden. So erhält man z.B. ein gemischtes Anhydrid durch Behandeln einer Säure der Formel III oder eines geeigneten Salzes davon, wie eines Ammoniumsalzes, z.B. mit einem organischen Amin, wie 4-Methylmorpholin, oder eines Metall-, z.B. Alkalimetallsalzes, mit einem geeigneten Säurederivat, wie einem entsprechenden Säurehalogenid einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, z.B. Trichloracetylchlorid, oder mit einem Halbester eines Kohlensäurehalbhalogenids, z.B. Chlorameisensäureäthylester oder -isobutylester, und verwendet das so erhältliche gemischte Anhydrid ohne Isolierung.



   In einer erhaltenen Verbindung können, wenn erwünscht oder notwendig, funktionelle, gegebenenfalls geschützte Gruppen in an sich bekannter Weise in andere funktionelle, z.B. freie funktionelle Gruppen übergeführt werden. In erster Linie muss in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung eine geschützte Aminogruppe im Am-Methylsubstituenten der Acylaminogruppierung freigesetzt und/oder eine, von einer Carboxylgruppierung der Formel   -C( =    O)-R verschiedene, geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=   O)-Ro    in eine Gruppe der Formel -C(= O)-R übergeführt werden;

   ferner kann man, wenn erwünscht. in an sich bekannter Weise eine freie Carboxylgruppe der Formel-C(=O)-R in eine physiologisch spaltbare Carboxylgruppe der Formel   -C( =    O)-R umwandeln und/oder eine Gruppe R1 in einer Gruppierung der Formel Ib in eine andere Gruppe R1 umwandeln. Diese Umwandlungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei die Reihenfolge bei Mehrfachumwandlungen beliebig sein kann und üblicherweise von der Art der umzuwandelnden oder abzuspaltenden Reste, sowie von den dazu benützten Reaktionen abhängt. Ferner ist es möglich mehr als eine geschützte funktionelle Gruppe gleichzeitig in die entsprechenden freien funktionellen Gruppen umzuwandeln.

  So kann man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Anisol, in einer erhaltenen Verbindung gleichzeitig eine tert.-Butyloxycarbonylamino- oder Diphenylmethoxycarbonylaminogruppe im Am-Methyl-Substituenten des Acylaminorestes in 6- bzw. 7-Stellung und eine, den Rest der Formel   -C( =      O)-Ro    darstellende Diphenylmethoxycarbonylgruppe in 3- bzw. 4 Stellung einer erhaltenen Penam- bzw. 3-Cephem-Verbindung gleichzeitig in die Amino- bzw. Carboxygruppe überführen.



   Die Umwandlung einer geschützten Aminogruppe Am in eine Aminogruppe Am kann in an sich bekannter Weise, üblicherweise durch Solvolyse oder Reduktion, erfolgen.



   Eine Formylgruppe als Aminoschutzgruppe kann z.B.



  durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, mit einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder mit einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.



   In einer erhaltenen Verbindung kann aus einer Acylaminogruppe eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie eine o-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, ferner eine polycyclische Cycloalkoxycarbonylgruppe, z.B.   l-Adamantylcxycarbonyl,    eine gegebenenfalls substituierte Diphenylmethoxycarbonylgruppe, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, oder eine   a-Furylniederalkoxycarbonyl-    gruppe z.B. durch Acidolyse, wie Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie einer starken, vorzugsweise aliphatischen Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls halogenierten, insbesondere fluorierten Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines nucleophilen Reagens, wie Anisol, und eine Formylgruppe durch Behandeln mit einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B.

  Chlorwasserstoffsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. 4-Methylphenylsulfonsäure, ferner auch durch Behandeln mit einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-triphenylphosphin-rhodiumchlorid, abgespalten werden, während man z.B. eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppe, wie 4-Hydroxy-3,5-bis-tert.-butyl -benzyloxycarbonyl, z.B. durch Behandeln mit einer gegebenenfalls wasserfreien, schwachen Base, wie einem Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z.B. dem Natriumoder Kaliumsalz der 2-Äthyl-pentancarbonsäure, mit einem Alkalimetallsalz eines Thiophenols, z.B. dem Natriumsalz von Thiophenol, oder mit einem geeigneten organischen Amin, z.B. Äthylamin oder Cyclohexylamin, oder eine geeignet substituierte Niederalkanoylgruppe, z.B. Trifluoracetyl, durch Hydrolyse unter schwach-basischen Bedingungen entfernen kann.

  Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2 Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, üblicherweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden. Eine Phenacyloxycarbonylgruppe kann auch durch Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, durch Wasserstoff ersetzt werden.

 

   Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung eine, durch eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe, wie 4-Methoxy- oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, reduktiv, wie hydrogenolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. Palladium, und, insbesondere 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. Natriumdithionit, gespalten werden.



   Eine Polyarylmethyl-, wie die Tritylgruppe, kann z.B.



  durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.  



   Eine in der Form eines Enamins geschützte Aminogruppe, sowie durch Arylthio, Arylniederalkylthio oder Arylsulfonyl geschützte Aminogruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, vor allem einer wässrigen Säure, wie einer organischen Carbonsäure, z.B. Ameisen-, Essig- oder Propionsäure, oder einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran, oder auch einem Nitril, z.B. Acetonitril, gespalten werden. Die Abspaltung der genannten Thioschutzgruppen kann besonders rasch in Gegenwart von zusätzlichen Reagentien, wie   Natriumthiosulfat,    schwefliger Säure, Thioacetamid, Thioharnstoff und Kaliumjodid erfolgen.



   Eine mit einer organischen Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Aminogruppe in einer erhaltenen Verbindung kann durch Behandeln mit einem wässrigen oder alkoholischen Mittel, z.B. mit einem Niederalkanol, wie Methanol, oder einem Gemisch davon, freigesetzt werden; üblicherweise findet die Spaltung einer so geschützten Aminogruppe schon während der Aufarbeitung des Acylierungsproduktes statt.



   Die bei der erfindungsgemässen Acylierung von Verbindungen der Formel II, worin die Aminogruppe durch eine Silyl- oder Stannylgruppe substituiert ist, entstehenden Reaktionsprodukte, worin sich die organische Silyl- oder Stannylgruppe noch am Amidstickstoff befindet, werden üblicherweise bei der Aufarbeitung, insbesondere unter hydrolytischen und/oder alkoholytischen Bedingungen, z.B. wie sie bei der Abspaltung vor organischen Silyl- oder Stannylgruppen aus Aminogruppen üblich sind, in Verbindungen der Formel I übergeführt.



   Die bei der erfindungsgemässen Acylierung von Verbindungen der Formel II, worin die Aminogruppe durch eine Ylidengruppe substituiert ist, entstehenden Reaktionsprodukte werden ebenfalls üblicherweise bei der Aufarbeitung, insbesondere durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasser, in Verbindung der Formel I übergeführt.



   In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=   O)-Ro    kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. durch Solvolyse, Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, Bestrahlen oder Reduktion, d.h. je nach Art der Gruppe   R,,    in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl-, wie 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Jodäthyl, oder eine Arylcarbonylmethylgruppe, wie Phenacyl, veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B.



  Chrom-II-acetat, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, gespalten werden; eine durch eine Arylcarbonyl- z.B. Phenacylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.

  Eine durch eine geeignet substituierte Arylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290   mull,    wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/ oder Nitrogruppe   substituiersten    Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290   mp,    wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet; in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Aus einer, mit einer geeignet verzweigten Niederalkylgruppe, z.B. tert.-Butyl, mit einer geeigneten Cycloalkylgruppe, wie   l-Adamantyl,    oder mit einer Diphenylmethylgruppe, z.B.

  Benzhydryl, veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe eines nucleophilen Reagens, wie Phenol oder Anisol, die Carboxylgruppe freigesetzt werden. Eine hydrolytisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, wie eine durch einen geeignet substituierten Phenylrest oder einen Diacyliminomethylrest veresterte Carboxylgruppe, ferner auch eine mit dem 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzylrest veresterte Carboxylgruppe kann, je nach Art der Ester gruppierung, z.B.

   durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe, wie eine gegebenenfalls im Arylrest substituierte   a-Arylniederalkyl-    gruppe, z.B. Benzyl, 4-Methoxy-benzyl   oder4-Nitrobenzyl,    durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.



   Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung, sowie durch Phosphorylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.



   In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, die eine freie Carboxylgruppe der Formel   -C( =    O) R enthält, und in der eine Aminogruppe Am gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine, unter physiologischen Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden. So kann beispielsweise in einer Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe oder in einem Salz davon, beispielsweise in einem   A'kalimetall-,    wie Natrium- oder Kaliumsalz, oder einem Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumsalz, oder einem gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalz, wie dem Triäthylammoniumsalz davon, die Carboxylgruppe durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenid, z.B.

  Chlorid oder Bromid, in die entsprechende, veresterte Carboxylgruppe   -C( =    O)-R übergeführt werden.



   In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, worin Am eine monosubstituierte Aminogruppe darstellt, kann eine solche in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines gegebenenfalls substituierten Niederalkanols oder mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanal oder Niederalkanon in Gegenwart eines Reduktionsmittels in eine entsprechende disubstituierte tertiäre Aminogruppe umgewandelt werden. Ferner kann aus einer disubstituierten Aminogruppe Am, insbesondere aus einer entsprechenden, eine Methylgruppe enthaltenden disubstituierten Aminogruppe Am ein Substituent, in erster Linie eine Methylgruppe in an sich bekannter Weise abgespalten werden, z.B. durch Behandeln mit einem   Halogenameisensäure-nie-    deralkylester, z.B. 

  Chlorameisensäureäthylester, oder einem Halogencyan, z.B. Bromcyan, und Abspalten einer so eingeführten Niederalkoxycarbonyl- bzw. Cyangruppe unter sauren Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäure in Anwesenheit von Ameisensäure oder mit Chlorwasserstoffsäure.



   Ferner kann man eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, geschützt ist, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einem Rest der Formel Ib entspricht, dazu verwenden, um in dieser Verbindung in an sich bekannter Weise eine Gruppe R1 durch einen anderen Rest R1 zu ersetzen oder in einen anderen Rest R1 umzuwandeln. So ist es z.B. möglich, in  einer Verbindung der-Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, worin R1 eine Gruppe der Formel -CH2-R2 bedeutet, und R2 eine veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppe gemäss Patentanspruch 1 darstellt, oder in einem Salz davon, durch Behandeln mit einer Mercaptanverbindung einen solchen Rest R2 durch eine verätherte Mercaptogruppe R2 zu ersetzen.

  Ein geeigneter, durch eine ver ätherte Mercaptogruppe ersetzbarer Rest ist beispielsweise eine veresterte, z.B. durch eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder vorzugsweise durch eine organische Carbonsäure, wie eine aliphatische (inklusive die Ameisensäure), cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Carbonsäure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat, wie einen Kohlensäurehalbester, veresterte Hydroxygruppe. Solche veresterte Hydroxygruppen sind z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituiertes Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, sowie auch   Halogenniederalkanoyloxy,    wie Halogenacetyloxy, z.B.

  Trifluoracetyloxy, sowie Dichloracetyloxy, ferner Formyloxy, oder auch gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, wie 4-Chlorbenzoyloxy.



   Die Reaktion einer solchen Verbindung mit einer geeigneten Mercaptanverbindung kann unter neutralen oder schwach basischen Bedingungen in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die basischen Bedingungen können beispielsweise durch Zugabe einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats, z.B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können z.B. mit Wasser mischbare Alkohole, z.B. Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol, Ketone, z.B. Niederalkanone, wie Aceton, Amide, z.B. Niederalkancarbonsäureamide, wie Dimethylformamid, und ähnliche verwendet werden.



   Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der   a-    -Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man in üblicher Weise, z.B.



  durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen
Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.



   Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Ausgangsstoffe der Formel II, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert ist, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.



   So kann man Verbindungen der Formel II erhalten, wenn man in entsprechenden Verbindungen der Formel
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 die Aminogruppe, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Diazotierungsmittel, insbesondere mit salpetriger Säure oder mit Stickstofftetroxid, in die Diazogruppe überführt, die Diazoverbindung mit einem Halogenazid, z.B. Bromazid, behandelt und die so erhältliche 6-Azido-6-halogen-penam- bzw.



  7-Azido-7-halogen-3-cephem-Verbindung, worin Halogen in erster Linie für Brom steht, und die gegebenenfalls in Form des 6- bzw. 7-Epimerengemisches vorliegen kann, mit einem geeigneten Silbersalz, wie Silber-I-bortetrafluorid, in Gegenwart von Methanol umsetzt. Man erhält so die 6ss-Azido-6a -methoxy-penam- bzw.   7P-Azido-7a-methoxy-3-cephem-    verbindung, in welcher man die Azidogruppe reduktiv, z.B.



  durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxid oder Palladium-auf-Kohle, und, wenn notwendig, eines Aktivierungsmittels, wie eines Cobaltsalzes, z.B. Cobalt-II-acetat, in die Aminogruppe überführt.



  Diese Reaktionsfolge wird u.a. z.B. von Cama et al, J. Am.



  Chem. Soc., Bd. S. 1408 (1972) beschrieben.



   In einem erhaltenen Ausgangsmaterial der Formel II kann die freie Aminogruppe z.B. durch Silylieren oder Stannylieren, wie durch Behandeln mit einem geeignet substituierten Silylhalogenid, z.B.   Trimethylsilylchlorid,    oder durch Behandeln mit einem Aldehyd, insbesondere mit einem Arylcarboxaldehyd, z.B. einem gegebenenfalls substituierten Benzaldehyd, in eine, die Acylierung zulassende, substituierte Aminogruppe umgewandelt werden.



   Ausgangsstoffe der Formel III sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man z.B. die 5-Am-Methyl-2-thienyl- oder 5-Am-Methyl-2 -furylessigsäure-Verbindungen erhalten, indem man ein entsprechendes Am-Methylthiophen oder -furan, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, z.B. durch eine der genannten Schutzgruppen geschützt ist, oder ein Säureadditionssalz davon, wie das Hydrochlorid, durch Behandeln mit einem geeigneten Acetylierungsmittel, z.B. mit einem Essigsäureanhydrid, inkl. einem Acetylhalogenid, wie Acetylchlorid, oder bevorzugt mit Acetanhydrid, in Gegenwart eines ge eigneten Katalysators, wie einer Lewissäure, z.B. Aluminium chlorid oder -bromid, oder einer Säure, wie Polyphosphor säure, oder bevorzugt Trifluoressigsäure, sowie deren An hydrid acetyliert. 

  Die Reaktion kann in einem wasserfreien
Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, oder einem Überschuss der eingesetzten flüssigen
Reagentien, z.B. einem Überschuss an Trifluoressigsäure oder
Essigsäure und/oder deren Anhydride durchgeführt werden.



   Bei Verwendung von Trifluoressigsäure bzw. Trifluoressigsäureanhydrid kann gleichzeitig eine freie Aminogruppe durch den Trifluoracetylrest acyliert werden.



   Eine acetylierte Am-Methylthiophen- oder furan-verbindung, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, z.B.



  durch den Trifluoracetylrest, geschützt ist, kann beispielsweise nach der Methode von Willgerodt oder Willgerodt-Kindler, z.B. durch Erhitzen mit Ammoniumpolysulfid oder mit einem  primären oder sekundären Amin, wie Morpholin, und anschliessende Hydrolyse des intermediär gebildeten Thioamids, in eine Verbindung der Formel (III) umgewandelt werden.



   Andererseits kann eine acetylierte Am-Methyl-thiophenoder -furan-Verbindung, insbesondere eine solche Verbindung, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in der angegebenen Weise, z.B. durch den   Trifluoracetylrestrge-    schützt ist, durch Erwärmen mit   Thallium-(IIl)-nitrat    in Gegenwart eines Niederalkanols, insbesondere Methanol, und einer Säure, z.B. Perchlorsäure, in einen Niederalkylester, z.B.



  den Methylester, einer Säure der Formel III umgewandelt werden, aus dem durch Hydrolyse die freie Säure hergestellt werden kann.



   Bei der Hydrolyse eines nach Willgerodt oder Willgerodt Kindler erhaltenen Thioamids oder eines nach der Thallium -(III)-nitrat-Methode erhaltenen Esters können je nach den Hydrolysebedingungen und der Art einer gegebenenfalls vorhandenen Aminoschutzgruppe, diese ebenfalls abgespalten oder, wenn erwünscht, umgewandelt werden. Die vollständige Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel III und gegebenenfalls eine anschliessende Einführung einer Aminoschutzgruppe kann auch in einem Schritt erfolgen.

  Beispielsweise kann ein erhaltener Methylester einer Verbindung der Formel III, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, z.B. mit der Trifluoracetylgruppe acyliert ist, durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, in Wasser oder Wasser zusammen mit einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, zunächst hydrolysiert und, wenn erwünscht oder notwendig, hierauf im gleichen Reaktionsgemisch, z.B. mit tert.-Butyloxycarbonylazid, behandelt werden, worauf nach Ansäuren und üblicher Aufarbeitung die gewünschte Thiophen- oder Furanessigsäure mit einer, durch tert.-Butyloxycarbonyl geschützten Am-Methylgruppe erhalten werden kann.



   Ferner kann man z.B. 4-Am-Methyl-2-thienyl- oder 4-Am -Methyl-2-furylessigsäure-Verbindungen erhalten, wenn man 2-Acetyl-thiophen oder 2-Acetyl-furan, z.B. durch Behandeln mit Formaldehyd oder einem Derivat davon, wie Paraform aldehyd, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, wie
Chlorwasserstoffsäure, halogenmethyliert, insbesondere chlormethyliert, in der so erhältlichen 2-Acetyl-4-halogenmethyl -thiophen- oder 2-Acetyl-4-halogenmethyl-furan-Verbindung, worin Halogen in erster Linie Chlor bedeutet, Halogen in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Amin der Formel Am-H (XI) in eine Aminogruppe Am umwandelt und dann den Acetylsubstituenten, z.B. nach dem oben be schriebenen Verfahren, in den gewünschten Carboxymethyl rest umwandelt.



   In einer Verbindung der Formel III mit einer ungeschütz ten Aminogruppe Am kann diese, wenn notwendig, nach ir gendeiner bekannten Methode in eine der genannten ge schützten Aminogruppen Am umgewandelt werden. So kann man in eine sekundäre Aminogruppe Am z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, ferner auch durch Be handeln mit einer Kohlensäurehalogenid- oder Kohlensäure azidverbindung, wie tert.-Butyloxycarbonylazid, einen Acyl rest als Aminoschutzgruppe einführen. Ferner kann eine se kundäre Aminogruppe Am mit einer Di- oder Triarylmethyl gruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen
Ester eines Di- oder Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vor zugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, substituiert werden.



   Eine Aminogruppe Am kann auch durch Einführen einer
Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkylsilyl-halo genid, z.B. Dichlor-dimethylsilan oder Trimethyl-silylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N -d-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkyl-silyl) -amin (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder   init    einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri -niederalkylzinn)-oxyd, z.B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem   Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd,    z.B.

  Triäthyl-zinnhydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetraniederalkoxy -zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift   67/11107).   



   Eine Aminogruppe Am kann auch durch Einführung einer 2-Carbonyl-   I-vinylgruppe    geschützt werden, wobei Enaminverbindungen gebildet werden. Solche Gruppen können beispielsweise durch Behandeln des Amins mit einer 1,3-Dicarbonylverbindung, z.B. mit Acetessigsäuremethylester oder Acetessigsäure-N,N-dimethylamid, in einem wasserfreien Medium, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, erhalten werden.



   Arylthio oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonylschutzgruppen können in geeignete Aminogruppen Am durch Behandeln mit einem entsprechenden Arylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonylhalogenid, z.B.



  -chlorid, eingeführt werden.



   Die reaktionsfähigen funktionellen Säurederivate einer Säure der Formel III können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Säurehalogenide werden z.B. erhalten, indem man eine Verbindung der Formel III, wenn notwendig mit geschützter Aminogruppe, oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise mit einem Säurehalogenid, wie -fluorid oder -chlorid, einer anorganischen, phosphoroder schwefelhaltigen Säure, z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, umsetzt. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie einem Carbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, durchgeführt.

  Das erhaltene Säurehalogenid braucht nicht weiter gereinigt zu werden, sondern kann direkt mit dem Ausgangsmaterial der Formel II zur Reaktion gebracht werden, wobei z.B. die gleichen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet werden können, die bei der Herstellung des Säurehalogenids angewendet werden.



   Symmetrische Anhydride oder von Halogeniden verschiedene gemischte Anhydride von Verbindungen der Formel III, wenn notwendig, mit geschützter Aminogruppe, können z.B.



  hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B.   Triäthylammoniumsalz    davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer geeigneten Säure, z.B. einem Halogenameisensäureniederalkylester, z.B. Chlorameisensäure-isobutylester, oder einem Niederalkancarbonsäurehalogenid, z.B. Trichloressigsäurechlorid, umsetzt.



   Aktivierte Ester von Verbindungen der Formel III, wenn notwendig, mit geschützter Aminogruppe, können z.B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit freier Carboxylgruppe in Gegenwart eines Carbodiimids, z.B.

 

  N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem gegebenenfalls, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierten Phe   triol,    wie einem Nitrophenol, z.B. 4-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol, oder einem Polyhalogenphenol, z.B. 2,3,4,5,6 Pentachlorphenol, umsetzt.



   Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, ferner in der Herstellung der Ausgangsstoffe, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen wie oben beschrieben, z.B. freie Aminogruppen durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie   Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise durch Solvolyse oder Reduktion freigesetzt werden.



   Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch   verwendbaren    Trägerstoffen enthalten, die sich vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung eignen.



   Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z.B. intravenös, verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netzund/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B.



  mittels konventioneller Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa   0,1%    bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu   100%    des Aktivstoffes. Je nach Art der Infektion und Zustand des infizierten Organismus verwendet man tägliche Dosen von etwa 0,5 g bis etwa   Sg s.c.    zur Behandlung von Warmblütern von etwa 70 kg Gewicht.



   Wenn nicht anders definiert, bedeutet der im Zusammenhang mit der Definition von organischen Resten oder Verbindungen verwendete Ausdruck    nieder ,    z.B. in Niederalkyl, Niederalkanol und dergleichen, dass die betreffenden Reste bzw. Verbindungen bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen.



   Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiell
Eine Lösung von 0,247 g   3-Acetyloxymethyl-713-azido-      -7ol-methoxy-3 -cephem4-carb onsäure-diphenylmethylester    [Cama et al., J. Am. Chem. Soc. Bd. 94, S. 1408 (1972); Deutsche Offenlegungsschrift 2 129 675) in 7,6 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 0,167 g Platinoxid und 0,076 g Kobalt -II-acetat bei Raumtemperatur während   1-1X4    Stunden mit Wasserstoff unter einem Druck von 2 Atmosphären hydriert.



  Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat, enthaltend den   3-Acetyloxymethyl-7,3-amino-7e-methoxy-3-ce-    phem-4-carbonsäurediphenylmethylester, ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Acylierungsschritt verwendet.



   Eine Lösung von 0,255 g 2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl -N-methy-amino-methyl-2-thienyl)-essigsäure in 20 ml Methylenchlorid wird bei -   15     mit 0,095 ml 4-Methylmorpholin, gefolgt von 0,119 ml Chlorameisensäure-isobutylester behandelt. Man rührt während 15 Minuten bei -   15     und gibt dann bei gleicher Temperatur tropfenweise die obige Lösung des   3-Acetyloxymethyl-7 ss-amino-7ol-m ethoxy-3-cephem-4-car-    bonsäurediphenylmethylesters zu. Man rührt das Reaktionsgemisch bei   0     während 3 Stunden, verdünnt dann mit Methylenchlorid und wäscht mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid.

  Die wässrigen Waschflüssigkeiten werden mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.



  Der Rückstand wird einem Dickschichtchromatogramm (Silikagel) unterworfen, das mit einem 5 : 3-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester entwickelt wird. Man erhält den   3-Acetyloxymethyl-7ss-[2-(5-N-tert.-butyloxycarbonyl-N-me- thyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7ee-methoxy-3-    -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit Rf = 0,22.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 5,0 g   2-(5-tert.-Butyloxycarbonylamino-    methyl-2-thienyl)-essigsäure und 20,9 g Methyljodid in 100 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid versetzt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei   20-25 0    portionsweise mit 2,3 g einer etwa 55%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl. Man rührt während 7 Stunden bei   20-250.    fügt zur Reaktionslösung 5 ml Äthanol und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt; man extrahiert mit Essigsäureäthylester, stellt die wässrige Phase mit   20%der    Phosphorsäure auf pH 2 und extrahiert zweimal mitje 100 ml Essigsäureäthylester.



   Die beiden organischen Extrakte werden mit einer konzentrierten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Diäthylester kristallisiert und ergibt die 2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure, F. 100-   101 ;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,24 (System: Chloroform/ Essigsäureäthylester/Essigsäure   80:19:1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (Äthanol):   Xmax    = 242   mll (e    = 9300); Infrarotabsorptionsspektrum (Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,77   p    und 6,03   ,u.   



   Beispiel 2
Der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltene 3-Ace   tyloxymethyl-7ss -[2-(5 -N-tert.-butyloxycarbonyl-N-methyl- -aminomethyl-2-thienyD-acetylamino]-7a-methoxy-3-ce-    phem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit 20 ml Tri   fluoressigsäure    und 0,5 ml Anisol versetzt und während 30 Minuten stehengelassen.



   Das Reaktionsgemisch, enthaltend das Trifluoressigsäuresalz der   3-Acetyloxymethyl-7(X-methoxy-7ss-[2-(5-methylami-    nomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure, wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Tri äthylamin neutral gestellt. Man erhält so das innere Salz der   3-Acetyloxymethyl-7o-methoxy-713-[2-(5-methylaminomethyl.   



     -2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,28   (System: -tert.-    Butanol/Isopropanol/Wasser 35:35:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser):   X,max    = 242   mll (e    = 14800); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,67   Cm, 5,75      y,    6,01   p    und   6,55;i.   

 

   Beispiel 3
Analog Beispiel 1, kann ausgehend von   7ss-Amino-70C-    -methoxy-3-(l -methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4 -carbonsäure-tert.-butylester und 2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-essigsäure der 7ss   -[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-      -thienyi)-acetyiamino]-7a-methoxy-3-( 1    -methyl-5-tetrazolyl   thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,24 (System: Toluol/Essigsäure-äthylester 3 : 2) erhalten werden.



   Beispiel 4
Eine Lösung von 0,44 g   7ss-[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl      -N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7e-methoxy      -3-( 1   -methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-    säure-tert.-butylester in 10 ml Ameisensäure und 2 ml Trifluoressigsäure wird unter Feuchtigkeitsausschluss während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter Zugabe von Toluol am Wasserstrahlvakuum eingedampft.



  Der Rückstand wird mit Diäthyäther verrieben und das so erhältliche Trifluoressigsäuresalz der   7ss-[2-(5-Methylamino-    methyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-( 1 -methyl-5 -tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure am Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet und dann in 20 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 6 gestellt und unter Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 2 ml eingeengt. Man verdünnt durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Aceton, lässt während 2 Stunden bei   4"    stehen und filtriert den Niederschlag ab.

  Dieser wird mit Aceton gewaschen und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet; man erhält so das innere Salz der   7ss-[2-(5-Methyl-    aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-( 1 -me   thyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,12 (System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 45:45: 10).



   In analoger Weise kann man bei geeigneter Wahl der Ausgangsstoffe folgende Verbindungen "erhalten:    3-Acetyloxymethyl-713-[2-(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-      -acetylamino]-7(X-methoxy-3    -cephem-4-carbonsäure;    7al-Methoxy-7ss-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetyl-    amino]-3-(5-methyl- 1   ,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-    -cephem-4-carbonsäure;   7ss-[2-(5 -Dimethylaminomethyl-2-thienyl)- acetylamino]-701-    -methoxy-3-(5-methyl- 1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3 -cephem-4-carbonsäure;    7ss-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7-    -methoxy-3-(l   -methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-    -carbonsäure;    3-Carbamoyloxymethyl-7a:

  :-methoxy-7ss-[2-(5 -methylamino-      methyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure;    und    713-[2-(5-Äthylaminomethyl-2-thienyl)-acetyl-amino]-7a- -methoxy-3-(l -methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-    -carbonsäure; Schmelzpunkt   145     (Zers.); UV-Spektrum   (0,1    N-NaHCO3):   Xmax    = 239   mll (e    = 15 000); IR-Spektrum (Nujol): Banden bei 5,65; 5,92; 6,23; 7,73; 8,15; 8,55; 8,97; 9,22; 9,62; 9,81   mp;    die üblicherweise in Form ihrer inneren Salze erhalten werden.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von   6ss-Acylamino-6e-meth-    oxy-penam-3-carbonsäureverbindungen und 7ss-Acylamino   -7e-methoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen    der Formel
EMI12.1     
 worin Am für eine Aminogruppe der Formel
EMI12.2     
 steht, in welcher.

   eine der Gruppen   Ra    und   Rt    für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl und die andere für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl steht, oder in welcher Ra und   Rb    zusammen gegebenenfalls substituiertes Niederalkylen bedeuten, und X für Schwefel oder Sauerstoff oder für Äthenylen der Formel -CH = CH- steht, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel
EMI12.3     
 bedeutet, in welchem R1 Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel -CH2-R2 darstellt, worin R2 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine unter physiologischen Bedingungen in eine Hydroxylgruppe spaltbare Acyloxymethoxygruppe darstellt, sowie Salzen davon, 

   dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI12.4     
 worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende   Treppe    substituiert ist, und worin die Gruppierung der Formel -S-A,- einen Rest der Formel
EMI12.5     
 bedeutet, worin   Ro    die Bedeutung von R hat oder für einen, mit der Carbonylgruppe der   Formel      -C(=O)-    eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest steht, oder in einem Salz davon, die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel
EMI12.6     
 worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter Form vorliegt, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. -3-( 1 -methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon- säure-tert.-butylester in 10 ml Ameisensäure und 2 ml Trifluoressigsäure wird unter Feuchtigkeitsausschluss während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter Zugabe von Toluol am Wasserstrahlvakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird mit Diäthyäther verrieben und das so erhältliche Trifluoressigsäuresalz der 7ss-[2-(5-Methylamino- methyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-( 1 -methyl-5 -tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure am Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet und dann in 20 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 6 gestellt und unter Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 2 ml eingeengt. Man verdünnt durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Aceton, lässt während 2 Stunden bei 4" stehen und filtriert den Niederschlag ab.

   Dieser wird mit Aceton gewaschen und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet; man erhält so das innere Salz der 7ss-[2-(5-Methyl- aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-( 1 -me thyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,12 (System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 45:45: 10).

   In analoger Weise kann man bei geeigneter Wahl der Ausgangsstoffe folgende Verbindungen "erhalten: 3-Acetyloxymethyl-713-[2-(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)- -acetylamino]-7(X-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure; 7al-Methoxy-7ss-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetyl- amino]-3-(5-methyl- 1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3- -cephem-4-carbonsäure; 7ss-[2-(5 -Dimethylaminomethyl-2-thienyl)- acetylamino]-701- -methoxy-3-(5-methyl- 1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3 -cephem-4-carbonsäure; 7ss-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7- -methoxy-3-(l -methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4- -carbonsäure; 3-Carbamoyloxymethyl-7a:

   :-methoxy-7ss-[2-(5 -methylamino- methyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure; und 713-[2-(5-Äthylaminomethyl-2-thienyl)-acetyl-amino]-7a- -methoxy-3-(l -methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4- -carbonsäure; Schmelzpunkt 145 (Zers.); UV-Spektrum (0,1 N-NaHCO3): Xmax = 239 mll (e = 15 000); IR-Spektrum (Nujol): Banden bei 5,65; 5,92; 6,23; 7,73; 8,15; 8,55; 8,97; 9,22; 9,62; 9,81 mp; die üblicherweise in Form ihrer inneren Salze erhalten werden.

   PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 6ss-Acylamino-6e-meth- oxy-penam-3-carbonsäureverbindungen und 7ss-Acylamino -7e-methoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel EMI12.1 worin Am für eine Aminogruppe der Formel EMI12.2 steht, in welcher.

   eine der Gruppen Ra und Rt für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl und die andere für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl steht, oder in welcher Ra und Rb zusammen gegebenenfalls substituiertes Niederalkylen bedeuten, und X für Schwefel oder Sauerstoff oder für Äthenylen der Formel -CH = CH- steht, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel EMI12.3 bedeutet, in welchem R1 Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel -CH2-R2 darstellt, worin R2 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine unter physiologischen Bedingungen in eine Hydroxylgruppe spaltbare Acyloxymethoxygruppe darstellt, sowie Salzen davon,

   dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI12.4 worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Treppe substituiert ist, und worin die Gruppierung der Formel -S-A,- einen Rest der Formel EMI12.5 bedeutet, worin Ro die Bedeutung von R hat oder für einen, mit der Carbonylgruppe der Formel -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest steht, oder in einem Salz davon, die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel EMI12.6 worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter Form vorliegt, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen

   Säurederivat davon oder mit einem Salz einer solchen Verbindung acyliert und in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Aminogruppe im Am-Methylrest in die Gruppe Am überführt, und, falls man von einer Verbindung mit geschützter Carboxylgruppe ausgegangen ist, diese in eine freie Carboxylgruppe überführt, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II gegebenenfalls vorhandene, die Acylierung der Aminogruppe erlaubende de Reste organische Silyl- oder Stannylgruppen, Arylmethylen- oder gegebenenfalls durch Carboxyl substituierte Oxa- cycloalkylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiffsche Base bilden, sind.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C( = O)-R, in einem Ausgangsmaterial eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, worin R0 für eine verätherte Hydroxygruppe steht, darstellt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial gegebenenfalls ausser einer Carboxylgruppe der Formel -C( = O)-R, vorhandene, freie funktionelle Gruppen in geschützter, vorzugsweise leicht spaltbarer Form'vorliegen.

   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial eine Aminogruppe Am, wenn notwendig oder erwünscht, durch eine, vorzugsweise leicht abspaltbare Aminoschutzgruppe geschützt ist.

   5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einer Säure der Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einem Anhydrid, inkl. einem gemischten oder inneren Anhydrid, einer Säure der Formel III, insbesondere dem Anhydrid einer solchen Säure mit einer Halogenwasserstoffsäure, StickstoffwasserstoffsäurP, einer phosphor- oder schwefelhaltigen Säure, Cyanwassers El,ffsäure, mit einer gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, subs iç uierten Niederalkancarbonsäure oder mit einem Halbester der Kohlensäure, durchführt.

   7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einem aktivierten Ester einer Säure der Formel III durchführt.

   8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin Am für Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, oder für Niederalkylenimino steht, worin Niederalkylen 4 bis 6 Kettenkohlenstoffatome enthält, X die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung hat, und der Rest der Formel -S-A- für die Teilformel Ia oder Ib steht, worin R die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung hat, und R1 für Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder die Gruppe der Formel -CH2-R2 steht, worin R2 Wasserstoff, Hydroxy, eine durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine durch einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen,

   heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel verätherte Mercaptogruppe, eine, durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine, durch Benzoesäure ober durch eine heterocyclische Carbonsäure, worin der heterocyclische Teil einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt, veresterte Mercaptogruppe oder eine, von einer tertiären organischen Base abgeleitete, über das Stickstoffatom mit dem Methylkohlenstoffatom verbundene, quaternäre Ammoniumgruppe darstellt.

   9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin Am Methylamino oder Dimethylamino darstellt, X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, u. der Am-Methyl-substituierte Rest Am-Methyl-2-thienyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib bedeutet, worin R1 für Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für den Rest der Formel -CH2-R2 steht, wobei R2 Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, N-Niederalkyl-carbamoyloxy, N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes,

   über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxidopyridazinylthio, oder gegebenenfalls durch Carbamoyl substituiertes Pyridinium bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.

   10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin Am Methylamino oder Dimethylamino darstellt, X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und derAm-Methyl-sub- stituierte Rest Am-Methyl-2-thienyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib bedeutet, worin R1 für Methoxy oder den Rest der Formel -CH2-R2 steht, wobei R2 Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Äthylcarbamoyloxy, 2-Chloräthylcarbamoyloxy, Methylthio, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder l-Methyl-5-tetrazÏlylthio bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.

   11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acetyl oxymethyl-7a-methoxy-7ss-[2-(5-methylaminomethyl-2- -thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -S-A- die Teilformel Ib darstellt und R1 eine Gruppe -CH2-R2 bedeutet, worin R2 eine veresterte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe darstellt, oder deren Salzen, zur Herstellung entsprechender Verbindungen, worin die Gruppe R2 eine verätherte Mercaptogruppe ist oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung gegebenenfalls unter intermediärem Schutz funktioneller Gruppen mit einem Mercaptan umsetzt.

   UNTERANSPRUCH 12. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Acctyloxymethyl-7ss-[2-(5-amino- methyl-2-thienyl)-acetylamino]-7α-methoxy-3-cephem-4-car- bonsäure durch Behandeln mit 5-Mescapto-I-methyl-(bzw. 1 -äthyl-)tetrazol in die 7ss-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-ace- tylamino]-7α-methoxy-3-[1-methyl-(bzw. 1-äthyl-) 5-tetrazolyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure überführt.