CH626624A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Totalsynthese von in der Human- und Veterinärmedizin einsetzbaren Cephalosporin-Antibiotika.

Die Cephalosporine sind wertvolle, zur Behandlung pathoge-ner Infektionen in der Human- und Veterinärmedizin ver- s wendbare Antibiotika, welche sich ausserdem für die verschiedensten industriellen Anwendungszwecke eignen. Man kann diese Produkte aus Cephalosporinen (wie Cephalosporin C und 7 a-Methoxy-7 ß-(D-5-amino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure) herstellen, io welche aus Fermentationsbrühen gewonnen werden, die man durch Züchtung geeigneter Stämme von Mikroorganismen erzeugt. Beispielsweise kann Cefalotin dadurch hergestellt werden, dass man die Aminoadipylseitenkette von Cephalosporin C durch eine 2-Thienylacetylgruppe ersetzt. Diese is Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen weisen jedoch mehrere Nachteile auf. Vor allem liefern die Fermentationsprozesse lediglich geringe Cephalosporinausbeuten; der Austausch der Aminoadipoylgruppe erfolgt ferner in mehreren Stufen, die sich im grosstechnischen Masstab nur mit Schwierigkeiten durchführen lassen. Bekannt sind ferner andere, vom Penicillinkern ausgehende Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen sowie synthetische Methoden. Diese Verfahren sind jedoch im grosstechnischen Masstab ebenfalls nur schwierig durchführbar und liefern lediglich niedrige Ausbeu- m ten an den gewünschten Produkten. Es wurden daher bereits verschiedentlich Anstrengungen unternommen, andere Methoden zu finden, welche sich für die Herstellung von Cephalo-sporinverbindungen im grosstechnischen Masstab eignen.

Im Rahmen der Erfindung wurde nunmehr gefunden, dass 3# die Totalsynthese von Cephalosporin-Antibiotika nach einer Cycloadditionsmethode vorgenommen werden kann, bei welcher man von Gylcinderivaten und Thiazinen ausgeht.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der Formel lila 35

B

R -NH-4

«y-

CQOH

CH2A

(lila)

40

gruppe oder —SR' ist, wobei R' einen Nieder-alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest darstellt, R4 einen Acylrest bedeutet und A ein Wasserstoffatom, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Cyan-, quaternäre Ammonium-, Hydroxyl-, Carbamoyloxy-, N-Nieder-alkylcarbamoyl-oxy-, N,N-Di-niederalkyl-carbamoyloxy-, tertiäre Amin-, Amino-, N-substituierte Amino-, Mercapto-, Alkylthio-, Nie-der-alkanoyloxy- oder Aroyloxygruppe oder einen 5-gliedri-gen heterocyclischen Thiorest darstellt, ist gekennzeichnet durch die Cycloaddition eines Glycinderivats der Formel I

B

I

D-CHCOR (I)

an ein Thiazinderivat der Formel IIa

(IIa)

COOR.

H

r4.

in der B ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxy- 4s worin D eine Gruppe ^NH- oder Z-C=N- ist,

worin Z ein aromatischer oder aliphatischer Rest ist, und worin A' ein Wasserstoffatom, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Cyan-, quaternäre Ammonium-, blockierte Hydroxyl-, Carbamoyloxy-, N-Nieder-alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-niederalkylcarbamoyloxy-, tertiäre Amino-, blockierte Amino-, N-substituierte Amino-, blockierte Mercapto-, Alkylthio-, Nieder-alkanoyloxy- oder Aroyloxygruppe oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Thiorest bedeutet, Ró eine die Carboxylgruppe oder die Hydroxylgruppe blockierende Gruppe ist, R eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, -O- COO-Rö, -ORö, eine Trifluormethansulfonat-, Cyan-oder Azidogruppe oder —OCOCF3 ist und R4 einen Acylrest darstellt, und Abspaltung der blockierenden Gruppen.

Das Verfahren kann z. B. nach folgendem Reaktionsschema I verlaufen:

Reaktionsschema I

B

r4-NH-CH-COR

m

B,

(II)

COOK,

(III)

626624

4

Im Reaktionsschema I bedeuten:

B ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder — SR', wobei R' ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-gruppe) oder ein Arylrest (z.B. eine Phenylgruppe) ist, A ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine geschützte Hydroxyl-, geschützte Mercapto-, Acyloxy-, Acylthio-, substituierte Hydroxyl-, substituierte Mercapto-, Azido-, Cyan-, geschützte Amino-, N-substituierte Amino- oder 5-gliedrige heterocyclische Thiogruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, welche jeweils ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom sind, Rc eine carboxyl- oder hydroxyl-blockierende Gruppe, R ein Halogenatom (Cl, Br, F, J), — O—COO—R6, -OR.6 oder eine Tri-fluormethansulfonat-, Azido- oder Cyangruppe oder -OCOCF3 und R4 eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe oder einen zur Umwandlung in eine solche Gruppe befähigten Rest.

Gemäss dem Reaktionsschema I wird die Ausgangsverbindung, ein aeyliertes Glycin (I), mit einem 6H-1,3-Thiazin (II) in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, zum entsprechenden Cephalosporin (II) kondensiert. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von —100 bis + 50°C stattfinden; man arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen von —78 bis 0°C. Beispiele für im erfindungsgemässen Verfahren einsetzbare Lösungsmittel sind Methylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Pyridin und Diäthyl-äther.

Die an der Carboxylfunktion befindliche Schutzgruppe (Ró) kann nach Bedarf abgespalten werden, wobei man die der Verbindung (II) entsprechende freie Säure erhält.

Die Abspaltung der Schutzgruppen an der Carboxylfunktion wird nach herkömmlichen Methoden durchgeführt. Man kann somit z.B. die Trichloräthoxycarbonylgruppe durch Umsetzung mit Zink und Essigsäure und die tert.-Butoxycarbonyl- und Benzhydrylgruppe durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure abspalten.

Die Umsetzung kann z.B. gemäss nachstehendem Verfahren erfolgen:

10

IS

20

30

Abspaltung eines Acylrestes des 7-Diacylamindocephalospo-rins unter Bildung wertvoller 7-Monoacylamidocephalosporin-verbindungen gemäss der belgischen Patentschrift 768 528. Nach einer Alternativmethode wird aus dem 7-DiacyIamidoce-phalosporin durch Abspaltung der Acylreste ein 7-Aminoce-phalosporin hergestellt, welches in herkömmlicher Weise aeyliert werden kann.

Die zu den 7-Acylamidocephalosporinen führende Acylie-rung der 7-Aminocephalosporine kann mit Acylierungsmitteln, wie Säurehalogenide oder Säureanhydriden, z.B. einem aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, aliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid, durchgeführt werden. Man kann auch andere Acy-lierungsmittel einsetzen, beispielsweise ein gemischtes Anhydrid einer Säure mit anderen Carbonsäuren und insbesondere niedere Alkylester von Carbonsäuren, ferner Carbonsäuren in Gegenwart eines Carbodiimids, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodi-imid, oder einen aktivierten Ester einer Carbonsäure, wie den p-Nitrophenylester. Man kann auch eine enzymatische Acylie-rung vornehmen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa —20 bis etwa 100°C durchgeführt werden; man arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 25°C. Es kann ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden, in welchem die Reaktionskomponenten löslich sind und welches im wesentlichen inert ist, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Methylendichlorid, Chloroform, tertiäre Amine, wie Trialkylamine (z. B. Triäthylamin) und heterocyclische Amine, wie Pyridin. Die Reaktionszeit beträgt etwa 5 Minuten bis maximal 3 Stunden; im allgemeinen genügt jedoch eine Reaktionszeit von etwa 30 Minuten bis etwa 1 Stunde.

Beispiele für die erfindungsgemäss einsetzbaren Diacylgly-cinderivate sind die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:

R4

\

Ri

B

i

-CH-

-COR

(A) Umsetzung eines Diacylglycinderivates mit einem Thia-zin zu einem Diacylamidocephalosporin und anschliessende sowie cyclische Verbindungen, wie jene mit den nachstehenden allgemeinen Formeln

B

N-6H-C0R

oder

-CH-COE

Das Reaktionsschema II erläutert die von einem Diacylglycin ausgehende Umsetzimg.

Reaktionsschema II

S

R4 B ^N CH COR + (I

Ri

COOR

1*1

626624

R,

R'

N-

(T

"COOR^

^-K)H0A

i .

(III)

(IV)

Acyl

Im Reaktionsschema II haben R, A, Rc, B, und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung, während R'4 einen Acylrest und «Acyl» einen Acylrest entsprechend R4 darstellen.

Die Umsetzung (a) des diacylierten Glycins mit dem Thiazin erfolgt unter analogen Bedingungen wie beim Reaktionsschema I, bei dem ein Monoacylglycin mit einem Thiazin zum Cephalosporin umgesetzt wird.

Die Abspaltung (b) des Acylrestes R4 kann nach mehreren Methoden durchgeführt werden, und zwar durch Verlängerung der Reaktionszeit, durch Zugabe eines Alkohols, wie eines niederen Alkanols oder eines Nieder-alkylthiols oder durch Hydrolyse in wässriger Lösung, welche eine geringe Säureoder Basenmenge enthält. In einigen Fällen wird die Abspal-

(III')

tung somit durch Zugabe eines niederen Alkanols oder Nie-deralkylthiols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eines Aral-kanols, wie von Benzylalkohol oder des entsprechenden Thiols, vorgenommen. Ausserdem kann man durch längeres 60 Erhitzen des Reaktionsgemisches die Abspaltung des Acylrestes erreichen und auf diese Weise die gewünschte wertvolle 7-acyliertg Cephalosporinverbindung herstellen.

Es wird darauf hingewiesen, dass die Abspaltung eines Acylrestes der diacylierten Verbindung auch durch deren 65 Umsetzung mit einem Silylhalogenid, wie Trimethylsilylchlo-rid, vorgenommen werden kann. Dieses Verfahren lässt sich leicht durchführen, indem man das Trimethylsilylchlorid mit dem Imid in einem geeigneten nicht-reaktiven Lösungsmittel,

626 624

wie Äthylendichlorid, etwa 1 Stunde auf etwa 60°C erhitzt. Die gewünschte monoacylierte Cephalosporinverbindung wird dann in herkömmlicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Wenn R4 und verschieden sind und einer dieser Reste labiler als der andere ist, kann der labilere Acylrest selektiv stufenweise gemäss dem vorstehenden Schema abgespalten werden, wobei man das Monoacylcephalosporin (III) erhält.

Durch weitere Acylrestabspaltung kann aus dem Monoacylcephalosporin (III) nach Bedarf das 7-Aminocephalosporin hergestellt werden, welches anschliessend durch Acylierung nach den vorstehend beschriebenen Methoden in wertvolle Cephalosporin-Antibiotika (III) übergeführt wird.

Im Falle von cyclischen Diacylanteilen kann die Abspaltung auch mittels Hydrazin vorgenommen werden.

(B) Umsetzung eines Iminoglycinderivats mit einem Thiazin zu einem 7-Iminocephalosporin, welches anschliessend isoliert und wie vorstehend beschrieben mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, wobei man wertvolle 7-Acylaminocephalospo-rine erhält (vgl. die DT-OS 2 258 278).

Die Iminoglycine können durch Umsetzung eines geeigneten Aldehyds oder Ketons mit der Aminogruppe hergestellt werden. Besonders bevorzugt werden (substituierte oder unsubstituierte) aromatische Aldehyde mit 1 bis 3 aromatischen Ringen, z.B. die von Benzol oder Naphthalin abgeleiteten Aldehyde. Die aromatischen Aldehyde können einen oder mehrere Substituenten aufweisen, z.B. Ci- bis C3-Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen, Ci- bis C3-Alkoxyreste, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygrup-

pen, Cyan- oder Nitrogruppen, Halogenatome, wie Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatome, Trifhiormethylgruppen, Ci- bis C4-Carboxyalkylreste, wie Carboxymethyl- oder Carboxy-äthylgruppen, Sulfonylgruppen und von Carboxylgruppen s abgeleitete Reste, wie Ester- oder Amidgruppen.

Spezielle Beispiele für die vorgenannten aromatischen Aldehyde sind Benzaldehyd, Naphthaldehyd, Salicylaldehyd, m-Tolualdehyd, o-Tolualdehyd, o-Chlorbenzaldehyd, o-Meth-oxybenzaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, m-io Hydroxybenzaldehyd und 2-Hydroxynaphthaldehyd.

Ebenfalls geeignet sind aliphatische Aldehyde oder Ketone mit z.B. 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sowie substituierte aliphatische Aldehyde und Ketone; als Substituenten kommen jene in Frage, welche vorstehend im Zusammenhang mit den aro-15 matischen Aldehyden erwähnt wurden. Spezielle Beispiele für geeignete Aldehyde bzw. Ketone sind Chloral, Äthoxyacetal-dehyd, Aceton und Hexafluoraceton.

Die Iminoglycine können durch Umsetzung des K+- oder (Butyl)4N+-Salzes von Glycin mit dem passenden Aldehyd in 20 Lösungsmitteln wie Äthanol oder N,N-Dimethylformamid hergestellt werden. Andererseits kann das Iminoglycin durch Umsetzung von Methyl- oder Äthylglycinat mit einem Aldehyd in z.B. Äthanol oder Chloroform/Magnesiumsulfat und anschliessende Verseifung des Esters hergestellt werden. Die 25 Aktivierung der Iminoglycine kann mit Hilfe von entweder Oxalylchlorid oder Isobutoxycarbonylchlorid und Triäthylamin erzielt werden.

Das Reaktionsschema III erläutert die von einem Iminogly-cinderivat ausgehende Umsetzung.

Reaktionsschema III

£

// f

// V-c=N—c:

CE—COR + (a)

(b)

9"

COOR,

(b)

(c)

Im Reaktionsschema III haben B, R, A, Rô und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung, während J, G und K unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro-, Methylsulfonyl- oder Cyangruppe u. dgl. darstellen.

Die Umsetzung des Iminoglycinderivats (a) mit dem Thiazin (a') erfolgt unter analogen Bedingungen, wie sie vorstehend (Reaktionsschema I) für die Umsetzung eines Monoacylglycins mit einem Thiazin zum Cephalosporin beschrieben wurden.

so Die Verbindung (b) wird direkt zur gewünschten 7-Acyl-aminoverbindung (c) acyliert, indem man sie mit einem molaren Uberschuss eines Säurehalogenids oder -anhydrids zur Umsetzung bringt. Spezielle Beispiele für geeignete Säurehalogenide sind Phenylacetylchlorid, Furylacetylchlorid, Thienylacetylchlo-65 rid, a-Carboxyphenylacetylchlorid und a-Carboxythienyl-acetylchlorid. Wenn das Säurehalogenid Carboxyl-, Hydroxyl-oder Aminogruppen aufweist, wie es bei a-Carboxyphenylace-tylchlorid der Fall ist, blockiert man diese Gruppen, beispiels

7

626624

weise durch Einführung eines Benzyl- oder Benzhydrylsubsti-tuenten, welcher später leicht abgespalten werden kann. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel - gegebenenfalls in Gegenwart eines Metallkatalysators - bei Temperaturen von etwa — 20 bis 20°C durchgeführt. Das Endprodukt wird nach herkömmlichen Methoden, am besten durch preparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, isoliert.

Es wurde festgestellt, dass es zweckmässig ist, die Acylie-rung in Gegenwart eines Metallkatalysators durchzuführen. Man führt das Verfahren am besten in zwei Stufen durch. In der ersten Stufe verwendet man den Katalysator in Gegenwart eines Lösungsmittels. Die Schiff'sche Base wird in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsul-foxid, Dioxan, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid oder Chloroform, gelöst. Dann fügt man zusätzlich eine geringe Menge Wasser hinzu, und zwar so viel, dass das Lösungsmittel/Wasser-Volumverhältnis etwa 5:1 bis 6:1 beträgt. Dann wird der Metallkatalysator zugegeben. Der Katalysator kann durch die nachstehende allgemeine Formel dargestellt werden

MLn,

in der M ein Metall, wie Palladium, Platin, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Kobalt oder Eisen, bedeutet, L einen Liganden, z.B. ein Halogen, Carbonyl (—CO—), Cyclopentadienyl (jtCsHs) oder Phenylcyan (Ph-C =N), darstellt und n eine solche ganze Zahl ist, dass die Valenzbedingungen erfüllt sind. Das Metall ist vorzugsweise Palladium oder Platin, während L vorzugsweise ein Halogen, insbesondere Chlorid, ist. Der am meisten bevorzugte Katalysator ist Palladiumchlorid (PdCk). Die für die Umsetzung erforderliche Katalysatormenge beträgt 0,5 bis s 1 Mol pro Mol der Schiff sehen Base, obwohl man auch einen geringen Katalysatorüberschuss einsetzen kann.

Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach dampft man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Nach Anreiben mit io Petroläther oder einem entsprechenden inerten Lösungsmittel gewinnt man einen kristallisierbaren Rückstand, welcher ein Komplex des Metalls mit dem Aminocephalosporin darstellt. Man löst diesen Rückstand in einem polaren Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, Chloroform, Äthylacetat oder Diäthyl-is äther, und kühlt die Lösung auf etwa 0 bis 15°C ab. Anschliessend wird ein Überschuss einer organischen Base, wie von Pyridin, Triäthylamin oder Triisopropylamin, und hierauf die etwa äquimolare Menge des gewünschten Säurehalogenids oder -anhydrids zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der 20 Kälte weitere 10 bis 20 Minuten gerührt und anschliessend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Danach isoliert man das Umsetzungsprodukt durch Reinigung nach Methoden, deren wesentliche Merkmale vorstehend beschrieben wurden.

Es sei festgestellt, dass bei der Totalsynthese der wertvollen, 25 antibiotisch wirksamen Cephalosporine (bei denen B ein Wasserstoffatom ist) die anfallenden Zwischenprodukte wie folgt zu wertvollen, antibiotisch aktiven 7-Methoxy- oder 7-Methyl-cephalosporinen weiter umgesetzt werden können:

Reaktionsschema IV

B

(*)

Das Verfahren weist drei Hauptstufen auf. Die erste Stufe «» besteht in der Substitutionsreaktion des 7-Iminoderivats (vgl. Reaktionsschema III) mit dem zur Einführung des Restes B (CHs, SR oder OCH3) ausgewählten Reaktionsmittel. Das spezielle Reaktionsmittel hängt von der Art des Restes B ab. Als zweite Stufe folgt die Rückbildung der Aminogruppe. Die 65 dritte Stufe besteht in der Acylierung des aminocephalospo-rins, wobei wertvolle, antibiotisch wirksame Cephalosporine entstehen.

B

(e)

Die erste Umsetzung besteht in der Einführung des Restes B als Substituent des Kohlenstoffatoms, welches dem Imino-stickstoffatom benachbart ist. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und in der zusätzlichen Gegenwart eines Aktivierungsmittels in Form einer organischen oder anorganischen Base stattfinden. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äthylenglykol, Dimethyläther (glyme), Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Benzol und Toluol.

626624

Als Aktivierungsmittel können die verschiedensten organischen oder anorganischen Basen dienen. Geeignet sind tert.-Niederalkylamine, wie Triäthylamin oder Diisopropyläthyl-amin; Pyridin ist ebenfalls verwendbar. Lithiumalkyle und Lithiumaryle, z.B. Lithiumalkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie tert.-Butyllithium, oder Phenyllithium, können auch eingesetzt werden. Ebenfalls verwendbar sind Natriumhydrid, Lithiumamide, wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiummethylat und Kalium-tert.-butylat.

Das Aktivierungsmittel wird der Lösung der Verbindung (d) bei einer niedrigen Temperatur (bei —100 bis 0°C, vorzugsweise bei —100 bis — 60°C) sowie in einer inerten Atmosphäre einverleibt. Im allgemeinen wird 1 Äquivalent Aktivierungsmittel eingesetzt.

Die aktivierte Verbindung (d) wird nicht isoliert, sondern man trägt das nächstfolgende Reagens direkt in das Reaktionsgemisch ein.

Es hängt natürlich vom gewünschten Rest B ab,welches spezielle Reagens mit der aktivierten Verbindung (d) umgesetzt wird, um den ausgewählten Rest B als Substituenten einzuführen.

Wenn B eine Methoxygruppe ist, kann man als Reagens Dimethylperoxid, Methyl-tert.-butylperoxid, Methylphenylsul-fenat, o-Methyldimethylsulfoxoniummethosulfat oder N-Methoxypyridiniummethosulfat verwenden. Eine Alternativmethode zur Einführung der Methoxygruppe besteht in der Umsetzung der aktivierten Verbindung (d) mit einem Haloge-nierungsmittel, wie N-Brombernsteinsäureimid, und anschliessende Methanolyse. Wenn B eine Methylgruppe darstellt, kann man als Reagens Methylsulfat, Methylchlorid, Methylbromid und Methyljodid einsetzen. Weitere geeignete Reagentien sind Phenylsulfenylhalogenide, Nieder-alkyldisulfide, wie Methyldi-sulfid und Nieder-alkylsulfenylhalogenide, wie Methylsulfenyl-chlorid.

Nach der Herstellung der Verbindung (e) wird der Imino-substituent in die Aminogruppe der Verbindung (f) übergeführt.

Die Rückbildung der Verbindung (f) aus der Verbindung (e) erfolgt durch Umsetzung von (e) mit einem Amin in Gegenwart eines Säurekatalysators. Beispiele für einsetzbare Amine sind Anilin, Hydrazin und Hydrazinderivate, wie Phe-s nylhydrazin, oder 2,4-Dinitrophenylhydrazin. Als Säurekatalysator kann eine beliebige üblicherweise eingesetzte starke organische oder anorganische Säure verwendet werden, beispielsweise Salz- oder p-Toluolsulfonsäure. Bei einer bevorzugten Kombination verwendet man Anilin-hydrochlorid, io welches sowohl die Funktion der Säure als auch jene des Amins ausübt. Eine weitere bevorzugte Kombination ist jene von 2,4-Dinitrophenylhydrazin und p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktionsbedingungen werden bei der Rückbildung so gewählt, dass keine unerwüschte Hydrolyse oder Ringschädigung is erfolgt. Man führt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines niederen Alkanols (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), wie Methanol oder Äthanol, durch. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Dimethoxy-äthan oder Dimethylformamid. Man arbeitet bei Raumtempe-20 ratur. Das angewendete Säure/Amin-Verhältnis hängt vom jeweiligen speziellen Aldehyd bzw. Amin ab, da die Rückbildung nach einer Gleichgewichtsreaktion erfolgt. Der Fachmann ist jederzeit in der Lage, die richtigen Anteile der Reaktionskomponenten zu bestimmen.

25

Aus den durch die vorgenannten Umsetzungen erzeugten Verbindungen (d) und (e) können wertvolle antibakterielle Mittel hergestellt werden, welche gegen gram-positive und gram-negative Bakterien wirksam sind. Wenn man die Amino-30 grappe der Verbindung (f) nach herkömmlichen Methoden acyliert, erhält man Verbindungen (g) mit Wirksamkeit gegenüber gram-negativen Mikroorganismen.

Eine Alternativmethode, durch welche das 7-Iminoderivat (vgl. Reaktionsschema III) in wertvolle, antibiotisch aktive 35 Cephalosporine übergeführt werden kann, bei welchen B ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom (z.B. eine Methoxygruppe) ist, erfolgt gemäss nachstehendem Reaktionsschema:

g

(X) / (XII)

9

626624

qCHj _H

och3

Im obigen Reaktionsschema besitzen die Substituenten die vorstehend angegebene Bedeutung.

Beim vorgenannten Verfahren wird die Iminoverbindung (IX) in das 7-Aminocephalosporin (X) übergeführt. Die 7-Aminoverbindung wird durch Umsetzung mit Nitrit in den entsprechenden 7-Diazocephalosporinsäureester (XI) umgewandelt. Dieser wird mit einem Halogenazid, d.h. Brom-, Chlor- oder Jodazid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Aminazids zum 7-Halogen-7-azidocephalosporansäure-ester (XII) umgesetzt. Dieses Zwischenprodukt wird durch Umsetzung mit einem geeigneten nucleophilen Reagens in den gewünschten 7-OCH3-7-Azidocephalosporansäureester (XIII) umgewandelt. Diese Zwischenverbindung wird in einer Stufe zum substituierten Cephalosporansäureester (XVI) reduziert und acyliert, aus welchem man durch Abspaltung der blockierenden Gruppe die Cephalosporansäure (XVII) oder ein Salz dieser Säure herstellen kann. Wie aus dem Reaktionsschema hervorgeht, wird der 7-OCH3-7-Azidocephalosporansäure-

ester (XIII) gemäss einer Alternativmethode zum 7-OCH3-7-Aminocephalosporansäureester (XIV) reduziert, welcher zum 7-OCH3-7-Acylaminocephalosporansäureester (XVI) acyliert werden kann. Andererseits kann man durch Abspaltung der ss Estergruppe der Verbindung (XIV) die freie Säure (XV) herstellen, welche durch Acylierung in das gewünschte substituierte Cephalosporin oder dessen Salz übergeführt werden kann. Die Abspaltung der blockierenden Gruppe lässt sich leicht nach herkömmlichen Methoden erreichen. Ein Aralkyl-60 rest, wie die Benzylgruppe, wird beispielsweise durch Reduktion abgespalten. Durch hydrolytische Abspaltung einer Silyl-estergruppe kann die freie Säure oder ein Salz dieser Säure hergestellt werden, während sich die Benzhydrylgruppe leicht durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von 6s Anisol abspalten lässt. Man kann bei diesem Verfahren auch andere, leicht unter Bildung der freien Säure abspaltbare esterbildende Gruppen verwenden, z.B. die Trichloräthyl-, Phthalimidomethyl-, Succinimidomethyl-, p-Methoxybenzyl-,

626624

10

p-Nitrobenzyl-, Phenacyl- und tert.-Butylgruppe. Ferner kann der 3-Substituent am A3-Cephamkern nach den bekannten Methoden variiert werden, wobei man wertvolle Cephalosporine erhält.

Die Diazotierung des 7-Aminoesters erfolgt nach herkömmlichen Methoden. Sie wird somit zweckmässig in einem wässri-gen oder wässrig-organischen Lösungsmittelmedium, beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumnitrit in Gegenwart einer Säure oder durch Umsetzung mit einem organischen Nitrii, durchgeführt.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methylendichlorid, Äther, Benzol, Toluol und Chloroform. Die Umsetzimg wird vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 0 bis 50°C vorgenommen; in der Regel ist es am vorteilhaftesten, wenn man bei Raumtemperatur arbeitet. Die Isolierung der gewünschten Diazoverbindung lässt sich leicht in herkömmlicher Weise durchführen.

Zur Herstellung des Halogenazid-Zwischenprodukts wird die Diazoverbindung mit einem Halogenazid bei Temperaturen von etwa —25 bis 50° C genügend lange umgesetzt, dass sich die gewünschte Verbindung vollständig bildet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittelmedium durchgeführt, welches gegenüber den Reaktionskomponenten inert ist. Verschiedene Lösungsmittel, welche keinen aktiven Wasserstoff enthalten, z.B. Methylendichlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Äther oder Mischungen davon geben geeignete Medien zur Durchführung der Umsetzung ab. Im allgemeinen wird die Umsetzimg bevorzugt in Gegenwart eines zweiten Azids, wie von Lithiumazid oder eines tertiären Ammoniumazids (z. B. von Triäthylammonium-azid) vorgenommen, da unter diesen Bedingungen die Bildung der unerwünschten Dihalogenverbindung vermieden wird. Das Halogenazid wird in geringfügigem Überschuss über die stöchiometrisch erforderliche Menge eingesetzt. Der Anteil des zweiten Azids ist nicht ausschlaggebend; im allgemeinen ist die Verwendung eines Überschusses zweckmässig, damit maximale Ausbeuten der gewünschten Halogenazidoverbindung unter optimalen Bedingungen erzielt werden. Wenn die Halo-genazidbildung vollständig ist, wird das Produkt isoliert. Man kann es nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie, weiter reinigen.

Die nächste Verfahrensstufe, bei welcher der Halogensub-stituent durch eine Methoxygruppe ersetzt wird, erfolgt durch Umsetzung des Halogenazids mit einer dazu befähigten Verbindung, die zum Ersatz des Halogenatoms vorgesehene Methoxygruppe zu liefern. Man führt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten, nicht-reaktiven Lösungsmittels durch; spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Methylendichlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Äther und Petroläther. Auch in diesem Falle ist es von Vorteil, keine Lösungsmittel mit einem aktiven Wasserstoffatom zu verwenden. Als nucleophiles Austauschreagens kann somit Methanol dienen, welches die Beseitigung des Halogenatoms und die Einführung einer Methoxygruppe bewirkt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Schwermetallkationen, wie eines Silbersalzes, durchgeführt.

In der nächsten Stufe des vorstehend beschriebenen Verfahrens wird die 7-Azido-7-OCH3-Verbindung zur entsprechenden 7-Amino-7-OCH3-Verbindung reduziert. Diese Reduktion kann nach verschiedenen Methoden vorgenommen werden, im allgemeinen wird die Reduktion der Azido- zu Amino-gruppe jedoch bevorzugt durch katalytische Hydrierung mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators (z.B. Platin, Palladium oder ihrer Oxide) durchgeführt. Die Verfahrensdurchführung erfolgt in herkömmlicher Weise. Nach einer Alternativmethode wird die Reduktion in Gegenwart eines zur Bildung der gewünschten 7-Acylamido-7-OCH3-Verbindung geeigneten Acylierungsmittels durchgeführt. Die 7-Aminoverbindung kann mit geeigneten Acylierungsmitteln nach herkömmlichen Methoden, wie im folgenden beschrieben, zu den gewünschten 7-Acylamidoverbindungen umgesetzt werden.

Man erreicht die Acylierung der 7-Aminocephalosporansäu-s reverbindung leicht durch Umsetzung mit einem Acyüerungs-mittel, z.B. einem Säurehalogenid (Säurechlorid oder -bromid) oder seinem funktionellen Gleichwert, wie einem Säureanhydrid, einem Misch-Säureanhydrid mit anderen Carbonsäuren und insbesondere niederen aliphatischen Estern von Carbonio säuren, einer Carbonsäure in Gegenwart eines Carbodiimids, wie von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, oder einem aktivierten Ester oder auch durch eine enzymatische Acylierung nach den herkömmlichen, zur Herstellung von Cephalosporinen angewendeten Acylierungsmethoden.

is Nach einer Modifikation der vorstehend beschriebenen Verfahren können wertvolle Cephalosporine erfindungs gemäss auch durch Kondensation eines N-geschützten Glycins (z.B. tert.-Butoxycarbonylglycin) mit einem Thiazin hergestellt werden. Die 7-geschützte Amidogruppe des erhaltenen 20 Cephalosporins wird anschliessend abgespalten, wobei ein 7-Aminocephalosporin entsteht, welches durch Acylierung in das gewünschte wertvolle Cephalosporin übergeführt werden kann.

Gruppen, welche zur Blockierung bzw. zum Schutz der 25 Aminogruppe verwendet werden können, sind bekannt. Die Aminogruppe wird beispielsweise zweckmässig durch eine Trichloräthoxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzoylmethoxycarbonyl-, Trimethylsilyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, o-Nitrophenylthio-, Benzolsul-30 fonyl- oder Toluolsulfonylgruppe blockiert.

Weitere typische blockierende Gruppen, welche verwendet werden können, sind folgende:

O

35

0CCH2SO2- (0 = Phenyl), welche vom Reagens O

40 0cch2so2nhch2coci erhalten wird,

O

, welche vom Reagens

HN

\

N-ch2coci erhalten wird,

OC, welche vom Reagens OCN-ch2-COCI erhalten wird,

11 626624

/=\ /=\

y, welche vom Reagens ^N-CIfcCOCl

A «

o o erhalten wird und

, welche sich von der Verbindung

Das Verfahren wird durch das nachstehende Reaktions schema erläutert:

OB ff

II I

tert.-Butyl-O-C-N-CH-COR +

O

coor^

b

? h tert.-Butyl — 0—C—N-

0^

-N

-ch2a

coor,

626624

Die Umwandlung der 7-geschützten Amidoverbindungen zum 7-Aminocephalosporin kann zweckmässig durch Umsetzung mit Anisol und Trifluoressigsäure oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, von Zink oder Quecksilber(II)-oxid durchgeführt werden. Die Acylierung des 7-Aminocephalosporins kann in herkömmlicher Weise vorgenommen werden.

Der Acylrest R4 kann ein substituierter oder unsubstituier-ter aliphatischer, aromatischer, heterocyclischer, araliphati-scher oder heterocyclisch-aliphatischer Carbonsäurerest oder Thiocarbonsäurerest, wie die Acylreste der bekannten Cephalosporine und Penicilline, sein. Diese Acylreste können durch die nachstehende allgemeine Formel dargestellt werden

-CO(CH)m(CH2)nR3,

Rz in der R2 einen Rest aus der nachstehend angeführten Gruppe bedeutet, m und n jeweils 0 bis 4 sind und R3 den Rest R"

oder ZR" (gemäss nachstehender Definition) darstellt.

Eine Gruppe von Acylresten kann durch die nachstehende allgemeine Formel dargestellt werden

O

-C-R",

in der R" einen substituierten oder unsubstituierten, gerad-oder verzweigtkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest,

einen Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Hetero-aralkylrest bedeutet. Diese Reste können unsubstituiert oder substituiert sein, beispielsweise durch Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Cyan-, Carboxyl-, Sulfoamino-, Carbamoyl-, Sulfonyl-, Azido-, Amino- oder substituierte Aminogruppen, Halogenalkyl-, Carboxyalkyl-, Carbamoylalkyl- oder N-substi-tuierte Carbamoylalkylreste, Guanidino- oder N-substituierte Guanidinogruppen oder Guanidinoalkylreste. Typische Beispiele für solche Acylreste sind jene, bei denen R" eine Ben-zyl-, p-Hydroxybenzyl-, 4-Amino-4-carboxybutyl-, Methyl-, Cyanomethyl-, 2-Pentenyl-, N-Amyl-, n-Heptyl-, Äthyl-, 3-oder 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, ß,ß-Diphenyläthyl-, Methyl-diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, 2-Methoxyphenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl-, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl-, 5-Methyl-3-phe-nyl-4-isoxazolyl-, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-,

3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-, D-4-Amino-4-carboxybutyl-, D-4-N-Benzoylamino-4-carboxy-n-butyl-, p-Aminobenzyl-, o-Aminobenzyl-, m-Aminobenzyl-, (3-Pyri-dyl)-methyl-, 2-Äthoxy-l-naphthyl-, 3-Carboxy-2-chinoxali-nyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl-, 3-Phe-nyl-4-isoxazolyl-, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazo-lyl-, -Guanidinomethylphenyl-, 4-Guanidinomethylbenzyl-, 4-Guanidinobenzyl-, 4-Guanidinophenyl-, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl-, o-Sulfobenzyl-, p-Carboxymethylbenzyl-, p-Carbamoylmethylbenzyl-, m-Fluorbenzyl-, m-Brombezyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, 1-Naphthylmethyl-, 3-Iso-thiazolylmethyl-, 4-Isothiazolylmethyl-, 5-Isothiazolylmethyl-,

4-Pyridylmethyl-, 5-Isoxazolylmethyl-, 4-Methoxy-5-isoxazo-lylmethyl-, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl-, 1-Imidazolylmethyl-,

2-Benzofuranylmethyl-, 2-Indolylmethyl-, 2-Phenylvinyl-, 2-Phenyläthinyl-, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl-, Phenyl-, o-Methoxy-phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Phenylphenyl-, p-Aminomethyl-benzyl-, l-(5-Cyanotriazolyl)-methyl-, Difluormethyl-, Dichlormethyl-, Dibrommethyl-, l-(3-Methylimidazolyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl-, 2- oder

3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-

Chlorthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl-, 2-oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl-, 3-(l,2,5-Thiadiazolyl)-methyl-, 3-(4-Methoxy-l,2,5-thiadiazolyl)-methyl-, 2-Furyl-methyl-, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl-, 3-Furylmethyl-, 2-thienyl-methyl-, 3-Thienylmethyl- undTetrazolylmethylgruppe.

Der Acylrest kann auch ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel sein

O

It

-C(CH2)nZR",

in der n 0 bis 4 ist, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R" die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Typische Beispiele für den Subsituenten — (CH2)nZR" sind die Allylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, Butylmercaptomethyl-, a-Chlorcrotylmercaptomethyl-, Phenoxymethyl-, Phenoxy-äthyl-, Phenoxybutyl-, Phenoxybenzyl-, Diphenoxymethyl-, Dimethylmethoxymethyl-, Dimethylbutoxymethyl-, Dimethyl-phenoxymethyl-, 4-Guanidinophenoxymethyl-, 4-PyridyIthio-methyl-, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl-, p-(Carboxyme-thyl)-phenylthiomethyl-, 2-Thiazolylthiomethyl-, p-(Sulfo)-phenoxymethyl-, p-(Sulfo)-phenylthiomethyl-, p-(Carboxy)-phenoxymethyl-, p-(Carboxy)-phenylthiomethyl-, p-p-(Carb-oxymethyl)-phenoxymethyl-, p-(Carboxymethyl)-phenylthio-methyl-, 2-Pyrimidinylthiomethyl-, Phenäthylüiiomethyl- und

1-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl-6,8-bis-(methyl-thio)-octanoylgruppe.

Der Acylrest kann ferner ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel sein

O

-C-CHR",

R'"

in der R" die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R'" z.B. ein Halogenatom, eine Amino-, Hydroxyl-, Azido-, Carbamoyl-, Guanidino-, Acyloxy-, Sulfamino-, Tetrazolyl-,

Sulfo- oder Carboxylgruppe oder einen Nieder-alkyl- oder Carbalkoxyrest darstellt. Typische Beispiele für den Substituenten

-CHR"

I

R",

sind die a-Aminobenzyl-, a-Amino-2-thenyl-, a-Methylami-nobenzyl-, a-Amino-y-methylmercaptopropyl-, a-Amino-3-oder -4-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl-, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl-, a-Amino-3,4-dichlorbenzyl-, D-(-)-a-Hydroxybenzyl-, a-Carboxybenzyl-, a-Amino-3-thenyl-, a-Amino-2-thenyl-, D(—)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxyben-zyl-, D(—)-<x-Amino-3-thenyl-, 1-Aminocyclohexyl-, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl-, a-Sulfaminobenzyl-, a-Sulfamino-3-thenyl-, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl-, D(—)-a-Guanidino-

2-thenyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl-, a-Guanylureidobenzyl-, a-Hydroxybenzyl-, a-Azidobenzyl-, a-Fluorbenzyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-oxadiazolyl)-aminomethyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-oxadiazolyl)-carboxymethyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-sulfadiazolyl)-aminome-thyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-sulfadiazolyl)-carboxymethyl-, 2-(5-Chlorthie-nyl)-aminomethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-aminome-thyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-hydroxymethyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-carboxymethyl-, 2-(l,4-Thiazolyl)-aminomethyl-, 2-(l,4-

12

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

65

13

626624

Thiazolyl)-hydroxymethyl-, 2-(l,4-Thiazolyl)-carboxymethyl-, 2-Benzothienylaminomethyl-, 2-Benzothienylhycroxymethyl-, 2-Benzothienylcarboxymethyl-,2-Azido-octyl-3-phenyl~3-azidomethyl-, a-Sulfobenzyl- und a-Phosphonobenzylgruppe. Ebenfalls von Intéresse ist die Acylgruppe der nachstehenden Formel

NH

O

-CH2-C-NH-CH2-C-

H

Der Rest R4-N

kann auch eine Sulfonamidogruppe sein, beispielsweise eine Phenylsulfonamido-, Äthylsulfonamido-, Benzylsulfonamido-, 2,5-Dimethylphenylsulfonamido-, 4-Chlorphenylsulfonamido-oder 4-Methoxyphenylsulfonamidogruppe.

Die Acylreste der nachstehenden allgemeinen Formel

RiiRioCHCO—,

in der Rio und R11 die nachstehend angegebene Bedeutung haben, stellen wegen ihrer im allgemeinen günstigen antibiotischen Aktivität eine bevorzugte Gruppe von Substituenten dar. Rio bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino-, Guanidino-, Phosphono-, Hydroxyl-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, Sulfo- oder Sulfaminogruppe oder einen Nieder-alkylrest. R11 ist eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, ein monocyclischer heterocyclischer 5- oder 6-gliedriger Ring mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stick-stoff-Ringatom(en), ein substituierter, heterocyclischer Rest, eine Phenylthio-, Phenoxy-, heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppe oder eine Cyangruppe. Die Substituenten können jeweils ein Halogenatom oder eine Carboxy-methyl-, Guanidino-, Guanidinomethyl-, Carboxamidomethyl-, Aminomethyl-, Nitro-, Methoxy- oder Methylgruppe darstellen. Spezielle Beispiele für diese bevorzugten Substituenten sind die Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, 3-Bromphenylacetyl-, p-Aminomethylphenylacetyl-, 4-Carboxylmethylphenylacetyl-, 4-Carboxamidomethylphenylacetyl-, 2-Furylacetyl-, 5-Nitrofu-rylacetyl-, 3-Furylacetyl-, 2-Thienylacetyl-, 5-Chlorthienylace-tyl-, 5-Methoxythienylacetyl-, a-Guanidinö-2-thienylacetyl-,

3-Thienylacetyl-, 4-Methylthienylacetyl-, 3-Isothiazolylacetyl-,

4-Methoxyisothiazolylacetyl-, 4-Isothiazolylacetyl-, 3-Methyl-isothiazolylacetyl-, 5-Isothiazolylacetyl-, 3-Chlorisothiazolyl-acetyl-, 3 -Methyl-1,2,5-oxadiazolylacetyl-, 1,2,5-Thiadiazolyl-4-acetyl-, 3-Methyl-l,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl-, 3-Chlor-l,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl-, 3-Methoxy-l,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl-, Phenylthioacetyl-, 4-Pyridylthioacetyl-, Cyanacetyl-, Tetrazo-lylacetyl-, a-Fluorphenylacetyl-, D-Phenylglycyl-, 3-Hydroxy-D-phenylglycyl-, 2-Thienylglycyl-, 3-Thienylglycyl-, Phenyl-malonyl-, 3-Chlorphenylmalonyl-, 2-Thienylmalonyl-, 3-Thienylmalonyl-, a-Phosphonophenylacetyl-, a-Sulfaminophe-nylacetyl-, a-Hydroxyphenylacetyl-, a-Tetrazolylphenylacetyl-und a-Sulfophenylacetylgruppe.

Der Rest A kann ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Mercapto-, quaternäre Ammonium-, Azido-, Amino- oder N-substituierte Aminogruppe darstellen.

Der Substituent — CH2A kann somit eine Halogenmethyl-, wie die Chlormethyl-, Brommethyl- oder Fluormethylgruppe, darstellen.

Der Substituent —CH2A kann auch ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel sein

-CH2Y1,

in der Yi eine Amino- oder substituierte Aminogruppe einschliesslich der stickstoffhaltigen heterocyclischen und substituierten heterocyclischen Reste darstellt. Spezielle Beispiele für solche Reste sind die Aminomethyl-, Acetamidomethyl-, 5 Carbamoylaminomethyl-, N,N-Dimethylaminomethyl-, N-(2-Chloräthyl)-aminomethyl-, 5-Cyantriazol-l-ylmethyl- und 4-Methoxyearbonyltriazol-l-ylmethylgruppe.

Spezielle Beispiele für als Reste A fungierende quaternäre Ammoniumgruppen sind die Pyridinium-, 3-Methylpyridi-10 nium-, 4-Methylpyridinium-, 3-Chlorpyridinium-, 3-Brompyri-dinium-, 3-Jodpyridinium-, 4-Carbamoylpyridinium-, 4-(N-Hydroxymethylcarbamoyl)-pyridinium-, 4-(N-Carbamethoxy-carbamoyl)-pyridinium-, 4-(N-Cyancarbamoyl)-pyridinium-, 4-(Carboxymethyl)-pyridinium-, 4-(Hydroxymethyl)-pyridi-15 nium-, 4-(Trifluormethyl)-pyridinium-, Chinolinium-, Picoli-nium- und Lutidinimngruppe.

Die die Carboxylgruppe blockierende Gruppe (Rô9 ist vorzugsweise eine mit einem Alkohol oder Phenol gebildete Estergruppe, die in einer späteren Stufe der Umsetzung leicht 20 abgespalten werden kann.

Im allgemeinen wird die Umsetzung bevorzugt an einer Verbindung vorgenommen, deren Carboxylgruppe blockiert bzw. geschützt ist, da mit solchen Derivaten maximale Ausbeuten des gewünschten Produkts erzielt werden. Man verwen-25 det vorzugsweise eine Schutzgruppe, bei deren Abspaltung die freie Säure ohne Spaltung des ß-Lactamrings erhalten wird.

Die die Carboxylgruppe schützende Gruppe kann mit einem (aliphatischen oder araliphatischen) Alkohol, Phenol, Silanol, 30 Stannanol oder einer Säure erzeugt werden, welche sich in einer späteren Umsetzungsstufe leicht abspalten lassen.

Beispiele für geeignete Ester sind somit Verbindungen, welche als 4-Estergruppe eine Gruppe aus der nachstehenden, nicht erschöpfenden Aufstellung enthalten: 35 (1) — COOCRaRbRc, wobei mindestens einer der Reste Ra, Rh und Rc ein Elektronendonator, z. B. eine p-Methoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 9-Anthryl- oder Methoxygruppe, -CH2SCH3 oder eine Tetrahydrofur-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder Fur-2-ylgruppe bedeutet. Die übrigen Reste Ra, Rb 40 und Rc können jeweils ein Wasserstoffatom oder einen organischen Substituenten darstellen. Beispiele für geeignete Estergruppen dieses Typs sind die p-Methoxybenzyloxycarbonyl-und2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonylgruppe.

(2) — COOCRaRbRc, wobei mindestens einer der Reste Ra, 45 Rb und Rc ein Elektronenakzeptor, beispielsweise eine Ben-zoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlormethyl-, Tribrom-methyl-, Jodmethyl-, Cyanmethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dimethylsulfoniumäthyl-, o-Nitrophe-nyl- oder Cyangruppe, ist. Die übrigen Reste Ra, Rb und Rc so können jeweils ein Wasserstoffatom oder einen organischen Substituenten darstellen. Beispiele für geeignete Ester dieses Typs sind die Benzoylmethoxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycar-bonyl-, 4-Pyridylmethoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycar-bonyl- und 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylgruppe. 55 (3) — COOCRaRbRc, wobei mindestens zwei der Reste Ra, Rb und Rc jeweils einen Kohlenwasserstoffrest, z.B. einen Alkylrest (wie eine Methyl- oder Äthylgruppe), oder einen Arylrest (wie eine Phenylgruppe) bedeuten und der (gegebenenfalls) verbleibende Rest Ra, Rb oder Rc ein Wasserstoff-60 atom ist. Geeignete Estergruppen dieses Typs sind die tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Diphenylmeth-oxycarbonyl- und Triphenylmethoxycarbonylgruppe.

(4) — COORd, wobei Rd eine Adamantyl-, 2-Benzyloxyphe-nyl-, 4-Methylthiophenyl- oderTetrahydropyran-2-ylgruppe 65 ist.

Silylester können zweckmässig aus einem Halogensilan oder Silazan der allgemeinen Formeln R43SÌX; R42SiX2, R43Si -NR42, R43SÌR43, R43SÌ -NH ■ COR4,

626 624

R43Si - NH • CO • NH • SiR43, R4NH • CO • NR4 • SiR43 oder R4C(OSiR43)=NSiR43 hergestellt werden; in den vorgenannten allgemeinen Formeln bedeuten X ein Halogenatom und die verschiedenen Reste R4, welche gleich oder verschieden sein können, jweils ein Wasserstoff a tom, einen Alkylrest, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, einen Aryl-rest, z. B. eine Phenylgruppe, oder einen Aralkylrest, z. B. eine Benzylgruppe.

Bevorzugte Derivate von Silanolen sind die Silylchloride, wie Trimethylchlorsilan und Dimethyldichlorsilan.

Bevorzugte Schutzgruppen leiten sich von Alkoholen und Phenolen ab. Rß ist vorzugsweise ein Alkyl- oder Aralkylrest mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen. Rô kann demgemäss ein Nieder-alkylrest, wie eine Methyl-, Äthyl- oder tert.-Butyl-gruppe, ein substituierter Alkylrest, wie eine Phthalimidome-thyl-, Succinimidomethyl-, Phenacyl-, substituierte Phenacyl-, wie p-Bromphenacyl-, ß-substituierte Äthyl-, wie 2,2,2-Tri-chloräthyl-, 2-methylthioäthyl- oder 2-(p-Methylphenyl)-äthylgruppe, ein Alkoxyalkylrest, wie eine Methoxymethyl-gruppe, ein Aryloxyalkylrest, wie eine p-Methoxyphenoxyme-thylgruppe, ein Aralkyloxyalkylrest, wie eine Benzyloxyme-thylgruppe, eine substituierte Benzyl-, wie p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, 3,5-Dinitrobenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-oder 3,5-Dichlor-4-hydroxybenzylgruppe, oder eine Benzhy-dryl- oder substituierte Benzhydryl-, wie p-Methoxybenzhy-drylgruppe, sein. Bevorzugte blockierende Gruppen sind die Methyl-, tert.-Butyl-, Phenacyl-, p-Bromphenacyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, p-methoxybenzyl-, Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl-, Methoxymethyl- und p-Methoxyphenoxymethylgruppe.

Die Carboxylgruppen können aus den Estern nach beliebigen herkömmlichen Methoden zurückgebildet werden. Allgemein anwendbar ist beispielsweise die mit Säuren oder Basen katalysierte Verseifung, insbesondere für Silyl- und Stannyl-ester, sowie enzymatisch katalysierte Verseifungsmethoden. Wässrige Mischungen können jedoch schlechte Lösungsmittel für diese Verbindungen darstellen und Isomerisierungen, Umlagerungen, Nebenreaktionen und einen allgemeinen Abbau bewirken, so dass die Anwendung spezieller Methoden zweckmässig sein kann. Fünf geeignete Verseifungsmethoden sind:

A) Umsetzungen mit Lewis-Säuren: Beispiele für zur Umsetzung mit den Estern geeignete Lewis-Säuren sind Tri-fluoressigsäure, Ameisensäure, Salzsäure in Essigsäure, Zink-bromid in Benzol und wässrige Lösungen oder Suspensionen von QuecksiIber(II)-Verbindungen. Die Umsetzung mit der Lewis-Säure kann durch Zusatz einer nucleophilen Verbindung, wie Anisol, gefördert werden.

B) Reduktion: Für die Reduktion geeignete Systeme sind Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niederer Alkohol, Zink/Pyridin, Palladium-Aktivkohle und Wasserstoff, Elektrolyse sowie Natrium und flüssiges Ammoniak.

C) Einwirkung von nucleophilen Substanzen: Geeignete nucleophile Substanzen sind jene, welche ein nucleophiles Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisen, beispielsweise Alkohole, Mercaptane und Wasser.

D) Oxidative Verfahren: Man verwendet beispielsweise Wasserstoffperoxid und Essigsäure.

E) Bestrahlung: Bevorzugt werden jene Verfahren, bei welchen Gruppen, wie die Benzhydryl-, tert.-Butyl-, p-Brom-phenacyl-, p-Methoxy benzyl-, p-Methoxyphenoxymethyl- und Methoxymethylgruppe mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure oder die 2,2,2-Trichloräthyl- und Phenacylgruppe durch Umsetzung mit Zink und Essigsäure abgespalten werden.

Es sei festgestellt, dass im vorstehend beschriebenen Verfahren der in 3-Stellung des Cephalosporinkerns befindliche Substituent nach herkömmlichen Methoden in andere Substituenten A umgewandelt oder leicht durch solche Substituenten ersetzt werden kann. Beispielsweise kann durch Umsetzung der 3-acetoxymethylsubstituierten Cephalosporanate mit einem geeigneten Reaktionsmittel oder einer Kombination von Reaktionsmitteln die in 3-Stellung des Cephalosporinkerns befindliche Acetoxygruppe durch verschiedene andere Substituenten ersetzt werden. Beispiele für geeignete Reaktionsmittel sind:

Alkalimetalltoluolsulfinate, Alkalimetallazide, Polyhydroxy-benzol, N-Nieder-alkylindol, Thioharnstoff, Mercaptane, Phosphorpentachlorid, Thiocyanate, Cycloalkylxanthogenate, Pyridin, Thiobenzolsäure, N-Alkyl- und N,N-Dialkylthioharn-stoffe und Alkalimetall-N-alkyl- und -N,N-dialkylthiocarba-mate.

Durch Umsetzung mit einem heterocyclischen Thiol, wie 1-Methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-thiol oder 5-Methyl-l,3,4-thiadia-zol-2-thiol, wird das 3-Acetoxycephalosporin beispielsweise in die entsprechende Heterothiomethylverbindung umgewandelt.

Durch Umsetzung mit einer quaternären Ammoniumverbindung, wie Pyridin, wird das 3-Acetoxycephalosporin in die entsprechende 3-Pyridinomethylverbindung übergeführt. Andererseits werden die 3-Acetoxycephalosporine durch Umsetzung mit Citrusacetylesterase in die entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindungen umgewandelt, welche zu anderen 3-Acyloxymethylderivaten, wie Carbamoyloxymethyl- oder Acylthiomethylverbindungen, acyliert werden können. Analog werden andere 3-substituierte Cephalosporinverbindungen nach herkömmlichen Methoden hergestellt.

Ein Verfahren zur Einführung eines N,N-Di-nieder-alkyl-carbamoyloxymethyl- oder Heterocyclisch-aminocarbonyl-oxymethylrestes in die 3-Stellung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besteht darin, dass man ein 3-Hydroxymethylanaloges, wie 3-Hydroxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporansäure, mit Phosgen und einem Di-niedêr-alkylamîn in Gegenwart einer Base zur Umsetzung bringt. Auf diese Weise können Natrium-dI-3-(N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl)-7-methoxy-7-(2-thienylacet-amido)-decephalosporanat und Natrium-dl-3-(pyrrolidinyl-carbonyloxymethyl)-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-decephalosporanat hergestellt werden.

Die N-monosubstituierten Carbamoyloxymethylcephalospo-rinverbindungen können durch Umsetzung eines 3-Hydroxy-methyl-7-amidodecephalosporanats mit einem geeigneten Isocyanat hergestellt werden. Man erhält so beispielsweise Natrium-dl-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-7-methoxy-7-(-2-thienylacetamido)-decephaIosporanat durch Umsetzung von Natrium-dl-3-hydroxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylaceta-mido)-decephalosporanat mit Methylisocyanat in Gegenwart von Natriumbicarbonat.

Das unsubstituierte Carbamoyloxymethylderivat kann durch Spaltung einer N-mono- oder -disubstituierten Carbamoyloxy-methylverbindung, wie des N,N-Di-p-methoxybenzylcarba-moyloxymethyl- oder N-2,2,2-Trichloräthylcarbamoyloxyme-thylderivats, erzeugt werden. Eine Alternativmethode zur Einführung der Carbamoyloxymethylgruppe in die 3-Stellung besteht in der Umsetzung des 3-Hydroxymethylanalogen mit Trichloracetylisocyanat oder Chlorsulfonylisocyanat und anschliessende Hydrolyse.

Die als Ausgangsmaterialien dienenden acylierten Glycine (I) stellen bekannte Verbindungen dar und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Man kann z.B. Glycin in einfacher Weise mit einem Säurehalogenid in Gegenwart einer Base, wie NaHCOa, zum N-(Acyl)-glycin umsetzen. Die Umwandlung der freien Carboxylgruppe des Glycins in die gewünschte Anhydrid-, Säurehalogenid-, Ester- oder Trifluor-methansulfonatgruppe kann nach herkömmlichen Methoden vorgenommen werden. Beispielsweise kann man das N-acy-lierte Glycin mit einem Reaktionsmittel, wie Chlorameisensäu-

14

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

626624

reisobutylester in ein gemischtes Anhydrid überführen; das Säurehalogenid wird durch Umsetzung mit z.B. Phosphorpen-tachlorid hergestellt. Die Herstellung des Esters erfolgt durch Umsetzung mit einem passenden Alkohol, während das Tri-fluormethansulfonatderivat durch Umsetzung des acylierten

H2N.

(A)

CO2R6

(C)

C02R6

Glycinchlorids mit SUbertrifluormethansulfonat erzeugt wird.

Das Thiazinderivat (II) kann nach den in der DT-OS 2 318 829 beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die Herstellung der Thiazine kann gemäss nachstehendem Reaktionsschema erfolgen:

HCHN.

CO2R6

(b)

(n)

o

R'H2C

/

o

Î

N.

(OR)2

C02R6

(IV)

In der Verfahrensstufe (A) wird die Ausgangsverbindung, d.h. ein a-Aminophosphonoessigsäureester (I) mit einem Thionoformiatester zum entsprechenden Thioformamidoester (II) umgesetzt. Man kann verschiedene Ester der Ausgangsverbindung (I) einsetzen. Phosphonoester, wie die Di-niederal-kylester oder die Diarylester, sind beispielsweise für dieses Verfahren geeignet.

Beispiele für geeignete Ester sind jene, bei denen die Reste R gleich oder verschieden sind und jeweils z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten. Die Carboxylgruppe des als Ausgangsverbindung dienenden Phosphonoderivats kann blockiert bzw. geschützt sein; als Schutzgruppe dient vorzugsweise ein Rest Ró, wie er vorstehend definiert ist, durch dessen Abspaltung schliesslich die freie Säureform des Cephalosporins ohne Aufspaltung des ß-Lactamrings hergestellt werden kann. Für diesen Zweck geeignete Schutzgruppen sind, wie erwähnt bekannt.

Spezielle Beispiele für geeignete Ausgangsverbindungen (I) sind:

Trichloräthyl-cc-aminodiäthylphosphonoacetat,

Trichloräthyl-a-aminodiphenylphosphonoacetat,

Phenyl-a-aminodimethylphosphonoacetat,

p-Methoxybenzyl-a-aminodiäthylphosphonoacetat,

Benzhydryl-a-aminodiphenylphosphonoacetat,

tert.-Butyl-a-aminodimethylphosphonoacetat,

tert.-Butyl-a-aminodipropylphosphonoacetat,

Methyl-a-aminodiphenylphosphonoacetat,

Phenacyl- oder p-Bromphenacyl-a-

aminodiäthylphosphonoacetat,

Methoxymethyl-a-aminodimethylphosphonoacetat,

p-Methoxyphenoxymethyl-a-aminodimethylphosphonoacetat und p-Nitrobenzyl- a-aminodimethylphosphonoacetat.

Die Verfahrensstufe (A), in der die Umwandlung der Verbindung (I) zum entsprechenden Thioformamidoderivat (II) erfolgt, wird durchgeführt, indem man das Phosphonoacetat mit einem Thionoameisensäureester, wie einem Nieder-alkyl-ester (Ci—Cö-Alkylester) bei Temperaturen von 0 bis IOOC umsetzt. Man kann die Umsetzung beispielsweise mit Äthyl-thionoformiat bei 00 C vornehmen. Im allgemeinen wird die

(ni)

Umsetzung bevorzugt in einem inerten Lösungsmittelmedium, 30 wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Methylendichlorid oder Hexan, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart von flüssigem Schwefelwasserstoff bei Raumtemperatur vorgenommen werden. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei man das gewünschte Pro-35 dukt erhält.

Alternativmethoden zur Thioformylierung des a-Amino-phosphonoacetats sind z.B. die nachstehenden Verfahren:

(a) Umsetzung mit O-Äthylthioformiat oder Äthylthiono-40 formiat bei 0 bis 30°C in Lösungsmitteln, wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylendichlorid oder Schwefelwasserstoff, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels;

(b) Umsetzung mit Natriumdithioformiat oder Kaliumdi-thioformiat bei 0 bis 30 °C in Lösungsmitteln, wie Wasser,

45 Wasser/Äther, Wasser/Äthanol oder Wasser/Methanol;

c) Umsetzung mit Schwefelwasserstoff und HCN bei 0 bis 30°C in Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Wasser, Wasser/Methanol oder Wasser/Äthanol.

50 Die Verfahrensstufe (B) besteht in der Umsetzung des Thioformamido-Zwischenprodukts (II) mit einem substituierten Aceton der allgemeinen Formel ROI2COCH2X, in der R' ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkoxyrest, wie eine Methoxy-, oder Propoxygruppe, einen Aryloxyrest, wie eine 55 Phenoxygruppe, einen Aralkyloxyrest, wie eine Benzyloxy-gruppe, einen Niederalkoxy-nieder-akoxyrest, wie eine Meth-oxymethoxygruppe, eine heterocyclische Thiogruppe, wie eine 5-(l-Methyltetrazolyl)-thiogruppe oder 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiogruppe, ein Halogenatom, wie ein Chlor-, 60 Brom- oder Fluoratom, ein Acyloxyrest, wie eine Acetoxy-oder Isobutyryloxygruppe, eine Carbamoyloxy- oder N-substituierte Carbamoyloxygruppe, eine N,N-disubstituierte Carba-moyloxygruppe, wobei die Substituenten jeweils ein Alkylrest (vorzugsweise ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-65 men, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl- oder Hexylgruppe) sein können, einen halogenierten Nieder-alkylrest, wie eine Trichloräthylgrappe, einen Nieder-alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder substituierte

626624

16

Benzyl-, wie p-Methoxybenzylgruppe, eine p-Methoxyphen-äthyl-, Phenäthyl- oder substituierte Phenäthyl-, wie p-Meth-oxyphenäthyl-, oder p-Aminophenäthylgruppe, oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, bedeutet und X ein Halogenatom (Brom-, Fluor-, Jod- oder Chloratom)

oder eine Mesyloxy-, Tosyloxy-.oder Trifluormethylsulfonyl-oxygruppe darstellt (Nieder-alkyl=Ci-6-Alkyl). Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 0 bis 50°C in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden; sie liefert die entsprechende S-subsituierte Thioformimidatverbindung (III). Die Reaktion kann z.B. zweckmässig dadurch erfolgen, dass man das Zwischenprodukt (II) mit dem halogensubstituierten Aceton in Gegenwart von etwa 1 Äquivalent einer anorganischen Base, wie eines Alkalicarbonats (z.B. Kaliumcarbonat) oder von Natriumhydrid, oder nicht-nucleophiler organischer Basen, wie Diazobicyclononan oder Bis-l,8-(dimethylamino)-naphthalin, bei Raumtemperatur umsetzt. Nach Beendigung der Reaktion isoliert man das Produkt zweckmässig durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrats zur Trockene.

Spezielle Beispiele für geeignete substituierte Acetone sind Chloraceton, l-Chlor-3-acetoxyaceton, l-Chlor-3-(N-trichlor-äthyIcarbamoyIoxy)-aceton, l-Chlor-3-methoxymethoxypro-pan-2-on, l-Chlor-3-phenoxyaceton, l-Chlor-3-(p-methoxy-s benzyloxy)-aceton, l-Chlor-3-isobutyryloxy-2-propanon, 1-Chlor-3-benzyloxyaceton, l-Chlor-3-(p-nitrobenzyloxy)-aceton, l-Brom-3-methoxymethoxyaceton und l-Chlor-3-methoxyaceton. Die substituierten Acetonderivate sind bekannte Verbindungen oder können leicht nach herkömm-l« liehen Methoden hergestellt werden. l-Chlor-3-carbamoyl-oxyaceton wird beispielsweise durch Uberführen von 1-Chlor-3-acetoxyaceton in das Dimethylketal, Hydrolyse des Ketals zum 3-Hydroxyderivat und Umsetzung dieser Verbindung mit Natriumcyanat und Trifluoressigsäure in Methylendichlorid is hergestellt. Eine Alternativmethode zur Herstellung des substituierten Acetons besteht in der Umwandlung der Säure in das Säurehalogenid, Umsetzung des Halogenids zum entsprechenden Diazomethylketon und Umsetzung des Ketons mit HCl zum Chlormethylketon gemäss nachstehendem Reaktions-20 schema:

R'-CH2-COOH-

-R'-cm-coci

CH2N2 >

HCl

R'-CH2COCHN2

R'-Cm-COOHhCl.

Das S-substituierte Thioformimidat-Zwischenprodukt (III) wird durch Umsetzung mit einer Base, wie einem Alkalicarbo-nat oder -hydrid oder einer Organolithiumverbindung (z.B. Phenyllithium), in die entsprechende Thiazinverbindung (IV) übergeführt (Stufe C). Nach einer Alternativmethode kann das Thiazin durch Kondensation des Thioformamidoderivats (II) und des substituierten Acetons in Gegenwart von mehr als etwa 1 Äquivalent der Base hergestellt werden. Das Thiazin entsteht z.B. nahezu ausschliesslich, wenn man bei der Kondensation zwei oder mehr Äquivalente Kaliumcarbonat einsetzt.

Typische Beispiele für Thiazinverbindungen (IV) sind: p-Methoxybenzyl-5-acetoxymethyl-6H-l,3-thiazin-4-

C6H5CH2NH2 XXII

25 carboxylat, Methyl-5-methyl-6H-l,3-thiazin-4-carboxylat, 2,2,2-Trichlor-äthyl-5-benzyloxymethyl-6H-l,3-thiazin-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-5-carbamoyloxymethyl-6H-l,3-thiazin-4-carboxylat, Methoxymethyl-5-iso-butyryloxymethyl-6H-l,3-thiazin-4-carboxylat, 30 p-Methoxybenzyl-5-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carb-amoyloxymethyl-6H-l,3-thiazin-4-carboxylat und p-Methoxybenzyl-5-(N-2,2,2-trichloräthyl)-carbamoyl-oxymethyl-6H-l,3-thiazin-4-carboxylat. Der im vorstehend beschriebenen Verfahren als Ausgangsverbindung eingesetzte 35 a-Aminophosphonoessigsäureester (I) wird nach den durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulichten Methoden hergestellt:

CHoCcHq

'N* 6 5

n c6h5h2cnv(^nch2c6h5

4

XXIII

o

Î

HCl-H2N^/P(OR)2

H2N, XXVI

XXV

o t

(OR)2

o t

C6H5CH2NH^^/P(OR)2 XXIV

C6HsCH=N

o

Î

P(OR>

I XXVII

H2Nv o

t ^

. P(OR)2

C02R6

<-

CfiH5CH=N

o t

P(OR)2

C02R6 XXVIII

17 626624

Im obigen Reaktionsschema haben R und Ró die vorstehend Diese Gruppen können durch milde wässrige Hydrolyse oder angegebene Bedeutung. durch Hydrierung wieder in die freie Hydroxyl- bzw. Mercap-

Gemäss obigénl Reaktionsschema wird zuerst Benzylamin tögruppe umgewandelt werden.

mit Formaldehyd zum 1,3,5-Tribenzyl-sym-hexahydrotriazin

(XXIII) umgesetzt. Dieses wird durch Umsetzung mit einem s Beispiel 1

disubstituierten Phosphit zum Phosphonat (XXIV) umgesetzt. N-(2-Thienylacetyl)-glycin

• Zur Durchführung der Reaktion erhitzt man zweckmässig eine Man rührt 1 g Glycin in 20 ml einer Mischung aus gleichen '* Mischung des disübsitituierteii PhÖsphits mit dem Triazin genü-'* "\ T.eilen Wasser und Aceton mit 2 Äquivalenten Natriumbicar-

gend lange auf iÖ0°C, dass sich das gewünschte Zwischenprö- ' bonat bei 25°C und fügt innerhalb von 30 Minuten 1 Äquiva-

dukt vollständig bildet. Man isoliert dieses Produkt zweckmäs- io lent 2-Thienylacetylchlorid in 5 ml Aceton hinzu. Die Lösung

; sig in Form eines SäuresalzesK^ie dejs JJyjäroöMbrids. Die wird weitere 15 Minuten, gerührt und anschliess.end niit Wasser

Reduktion des àls Zwiscfienjirödükt ërÏÏâlfénen N-Benzylami- verdünnt. Man filtriert däs N-(2-Thienylacetyl)-glycin ab und nomethylphosphonat-Säuresalzes in Gegenwart von Palla- trocknet es.

dium-Aktivkohle liefert das Salz des entsprechenden Amino- Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren anstelle derivats (XXV). Die Umwandlung des Säuresalzes zum Amin is von 2-Thienylacetylchlorid andere typische Säurehalogenide erfolgt durch Umsetzung mit Ammoniak in einem geeigneten einsetzt, erhalt man die entsprechenden Acylglycine. Wenn

Lôsungsriiittèhnëdiùnij wie'Chloroform. Nach Abtrennung des man fespièlsweise als ausgefallenen Ammoniumsalzes gewinnt man das gewünschte Säurehalogeriide PhenacetylcKIorid,

Produkt, d.h. den Aminomethylphosphonatester (XXVI) leicht 3-Bromphenylacetylchlorid,

durch Abdampfen des Lösungsmittels. Nach einer Alternativ- 20 p-geschützt-Aminomethylphenylacetylchlorid,

methode neutralisiert man das Säuresalz (XXV) mit wässriger 4-geschützt-Carboxylmethylphenylacetylchlorid,

Kaliumhydrogenphosphatlösung und extrahiert das freie Amin 4-Carboxamidomethylphenylacetylchlorid,

(XXVI) in ein organisches Lösungsmittel, wie Methylendichlo- 2-Furylacetylchlorid,

rid. Das Amin wird durch Umsetzung mit einem Aldehyd, wie 5-Nitrofurylacetylchlorid,

Benzaldehyd, in die entsprechende Schiff'sche Base (XXVII) 2s 3-Furylacetylchlorid,

übergeführt, welche bei Umsetzung mit einer starken Base 2-Thienylacetylchlorid,

(z.B. einer Organolithiumverbindung wie Phenyllithium) und 5-Chlorthienylacetylchlorid,

anschliessend einem Halogenameisensäureester in das Imih 5 -Methoxylhienylacetylchlorid,

(XXVIII) umgewandelt wird. Durch Umsetzung des Imins mit a-Guanidiho.-2-thienylacetylchlorid,

2,4-Dinitrophenylhydrazin in Gegenwart von p-Toluolsulfon- so 3-Thienylacetylchlorid,

säuremonohydrat oder p-Toluolsulfonsäure-hydrat in Äther 4-Methylthienylacetylchlorid,

und anschliessende Neutralisation des Amin-Säuresalzes erhält 3-Isothiazolylacetylchlorid,

man den gewünschten a-Aminophosphonoacetatester (I). 4-Methoxyisothiazolylacetylchlorid,

Bei der Durchführung der hier beschriebenen Umsetzungen 4-Isothiazolylacetylchlorid,

werden Gruppen wie Carboxylgruppen, Mercaptogruppen, 3S 3-Methylisothiazolylacetylchlorid,

Aminogruppen oder Hydroxylgruppen vorzugsweise geschützt. 5-Isothiazolylacetylchlorid,

Beim Arbeiten mit den entsprechenden geschützten Verbin- 3-Chlorisothiazolylacetylchlorid,

düngen werden maximale Ausbeuten erzielt. Spezielle Bei- 3-Methyl-l,2,5-oxadiazoIylacetylchlorid,

spiele für, Schutzgruppen für die Carboxylgruppe sind die l,2,5-Thiadiazolyl-4-acetylchlorid,

Trichloräthyl-,,tert.-Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxyben- 40 3-Methyl-l,2,5-thiadiazolyl-4-acetylchlorid,

zyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl-, Methoxy- 3-Chlor-l,2,5-thiadiazolyl-4-acetylchlorid,

methyl- und tert.-Butyloxycarbonylgruppe. Diese esterbilden- 3-Methoxy-l,2,5-thiadiazolyl-4-acetylchlorid,

den Gruppen können nach herkömmlichen Methoden abge- Phenylthioacetylchlorid,

spalten werden.. Beispielsweise .kann man die Benzhydryl-. oder . 4-Pyridylthioacetylchlorid,

p-Nitrobenzylgruppe durch Hydrierung in Gegenwart eines 45 Cyanacetylchlorid,

Katalysators, wie Palladium-Aktivkohle, oder durch Behand- Tetrazolylacetylchlorid,

lung mit einer starken organischen oder anorganischen Säure a-Fluorphenylacetylchlorid,

abspalten. Die tert.-Butyl- und Methoxymethylgruppe können D-geschützt-Phenylglycylchlorid,

ebenfalls durch Behandeln mit einer starken organischen oder 3-geschützt-Hydroxy-D-phenylglycylchlorid,

anorganischen Säure abgespalten werden. Spezielle Beispiele so 2-Thienylglycylchlorid,

für solche Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäures Bortrifluorid/ 3-Thienylmalonylchlorid,

Ätherat, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure «-geschützt-Phosphonophenylacetylchlorid,

und Nitrobenzoesäure. a-Sulfaminophenylacetylchlorid,

Schutzgruppen für die Aminogruppe sind bekannt und a-geschützt-Hydroxyphenylacetylchlorid,

werden z.B. in den USA-Patentschriften 2 479 295, ss a-Tetrazolylphenylacetylchlorid bzw.

2 479 296,2 479 297, 2 562 407,2 562 408,2 562 409, a-Sulfophenylacetylchlorid einsetzt,

2 562 410, 2 562 411 und 2 623 876 beschrieben. Man kann erhält man die nachstehenden Acylglycine:

z.B. die Triphenylmethyl- und Trimethylsilylgruppe verwen- N-(Phenacetyl)-glycin,

den. Auf die in den vorgenannten Patentschriften angeführten N-(3-Bromphenylacetyl)-glycin,

Gruppen wird hier ausdrücklich Bezug genommen. Ferner «0 N-(p-Aminomethylphenylacetyl)-glycin,

kann man Schutzgruppen, die z.B. mit l-F[uor-2,4-dinitroben- N-(4-Carboxylmethylphenylacetyl)-glycin,

zol, l-Fluor-2-nitro-4-carbomethoxybenzol, p-Toluolsulfonyl- N-(4-Carboxamidomethylphenylacetyl)-glycin,

Chlorid, Phenylisocyanat oder Chlorameisensäuremethylester N-(2-Furylacetyl)-glycin,

erzeugt werden, im Rahmen des erfindungsgemässen Verfah- N-(5-Nitrofurylacetyl)-glycin,

rens anwenden. 65 N-(3-Furylacetyl)-glycin,

Typische geeignete Schutzgruppen für die Hydroxyl- oder N-(2-Thienylacetyl)-glycin,

Mercaptogruppe sind die Tetrahydropyranyläther-, Benzyl- N-(5-Chlorthienylacetyl)-glycin,

äther-, p-Nitrobenzyläther- und p-Methoxybenzyläthergruppe. N-(5-Methoxythienylacetyl)-glycin,

626 624

N-(«-Guanidino-2-thienylacetyl)-glycin,

N-(3-Thienylacetyl)-glycin,

N-(4-Methylthienylacetyl)-glycin,

N-(3-Isothiazolylacetyl)-glycin,

N-(4-Methoxyisothiazolylacetyl)-glycin,

N-(4-Isothiazolylacetyl)-glycin,

N-(3-Methylisothiazolylacetyl)-glycin,

N-(5-Isothiazolylacetyl)-glycin,

N-(3-Chlorisothiazolylacetyl)-glycin,

N-(3-Methyl-l,2,5-oxadiazolylacetyl)-glycin,

N-(l,2,5-Thiadiazolyl-4-acetyl)-glycin,

N-(3-ChIor-l,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl)-glycin,

N-(Phenylthioacetyl)-glycin,

N-(4-Pyridylthioacetyl)-glycin,

N-(Cyanacetyl)-glycin,

N-(Tetrazolylacetyl)-glycin,

N-(«-Fluorphenylacetyl)-glycin,

N-(D-Phenylglycyl)-glycin,

N-(3-Hydroxy-D-phenylglycyl)-glycin,

N-(2-Thienylglycyl)-glycin,

N-(3-Thienylglycyl)-glycin,

N-(Phenylmalonyl)-glycin,

N-(3-Chlorphenylmalonyl)-glycin,

N-(2-Thienylmalonyl)-glycin,

N-(3-Thienylmalonyl)-glycin,

N-(a-Phosphonophenylacetyl)-glycin,

N-(a-Sulfaminophenylacetyl)-glycin,

N-( a-Hydroxyphenylacetyl)-glycin,

N-(a-Tetrazolylphenylacetyl)-glycinbzw.

N-(cx-SuIfophenylacetyl)-glycin.

Beispiel 2

p-Methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat

1 mMol N-(2-rniienylacetyl)-glycin in 10 ml Methylendichlorid wird bei 0°C nacheinander mit jeweils 1 mMol Triäthylamin bzw. Chlorameisensäureisobutylester versetzt.

Dabei bildet sich N-(2-Thienylacetyl)-glycylisobutylcarbonat. Man versetzt die erhaltene Lösung bei — 78°C mit 1 Äquivalent p-Methoxybenzyl-5-acetoxymethyl- 6H-1,3 -thiazin-4-carboxylat und anschliessend einem zweiten mMol Triäthylamin. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde bei 25°C gehalten. Anschliessend wäscht man die Mischung nacheinander mit wässrigem pH 2-Puffer, Wasser und wässriger Bicarbo-natlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein. Dabei erhält man p-Methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat, welches nach Bedarf durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Chlo-roform/Äthylacetat (4:1) gereinigt werden kann.

Wenn man im vorstehend beschriebenen Verfahren anstelle von Methoxybenzyl-5-acetoxymethyl-6H-l,3-thiazin-

4-carboxylat andere typische Thiazine einsetzt, erhält man die entsprechenden Cephalosporine. Wenn man beispielsweise als Thiazine Methyl-5-methyl-6H-l,3-thiazin-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-5-benzyloxy-methyl-6H-l,3-thiazin-4-carboxylat bzw. p-Methoxybenzyl-

5-carbamoyloxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carboxylat,

einsetzt, erhält man die nachstehenden Cephalosporine: Methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methyldecephalosporanat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2-thienylacetamido)-3-benzyl-oxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und p-Methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 3

p-Methoxybenzyl-7 -phenylacetamido-3 -methyldecephalosporanat

1 mMol p-Methoxybenzyl-5-methyl-6H-l,3-thiazin-4-

18

carboxylat in 10 ml Methylendichlorid wird bei — 78°C mit jeweils 1 mMol Triäthylamin und 2-Benzyliden-4,5-diketo-3-oxazolidinacetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelas-s sen und 1 Stunde bei 25°C gehalten. Dabei erhält man rohes p-Methoxybenzyl-7-(3-oxazolidinyl)-3-methyldecephalospora-nat.

Man dampft das Lösungsmittel ab und ersetzt es durch 15 ml Dioxan. Dann fügt man 2,2 mMol Benzylamin hinzu io und hält die Mischung über Nacht bei 25°C und hierauf 2 Stunden bei 65°C. Dann wird das Dioxan im Vakuum abgesaugt und durch Benzol ersetzt Man wäscht die Lösung nacheinander mit pH 2-Puffer, Wasser und wässriger Bicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ls ein. Das auf diese Weise erhaltene rohe p-Methoxybenzyl-7-phenyl-acetamido-3-methyldecephalosporanat wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/ Äthylacetat (4:1) gereinigt.

20 Beispiel 4

p-Bromphenacyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3-isobutyroyloxymethyldecephalosporanat 1 mMol tert.-Butoxycarbonylglycin in 10 ml Methylendichlorid wird bei 0°C nacheinander mit jeweils 1 mMol Tri-25 äthylamin und Chlorameisensäureäthylester versetzt. Der erhaltenen Lösung werden bei —78°C 1 mMolp-Bromphen-acyl-5-isobutyroyloxymethyl-6H-l,3-thiazin-4-carboxylatund anschliessend ein weiteres mMol Triäthylamin einverleibt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von 1 Stunde auf Raumtem-30 peratur erwärmen gelassen und 1 Stunde bei 25°C gehalten. Dann wäscht man die Mischung nacheinander mit wässrigem pH 2-Puffer, Wasser und wässriger Bicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei man 35 die Chloroform/Äthylacetat (4:1) eluiert. Man erhält reines p-Bromphenacyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3-isobutyroyloxy-methyldecephalosporanat.

Beispiel 5

40 p-Bromphenacyl-7-amino-3-isobutyroyloxy-

methyldecephalosporanat Das in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltene p-Bromphenacyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3-isobutyroyloxy-methyldecephalosporanat wird in 0,2 ml Anisol und 1 ml 45 Trifluoressigsäure gelöst. Nach 30minütigem Stehen bei 25°C wird die Mischung bei 0,1 mm/30°C von flüchtigen Anteilen befreit und in Wasser aufgenommen. Nach Waschen mit Äther und Einstellen des pH-Wertes auf 8 extrahiert man das Produkt in Äthylacetat, trocknet den Extrakt über Magnesiumsul-50 fat, filtriert und dampft das Filtrat ein. Dabei erhält man p-Bromphenacyl-7-amino-3-isobutyroyloxymethyldecephalospo-ranat.

Beispiel 6

55 p-Nitrobenzyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-

3-methoxymethyldecephalosporanat 1 mMol tert.-Butoxycarbonylglycin in 10 ml Methylendichlorid wird bei 0°C nacheinander mit jeweils 1 mMol Triäthylamin und Chlorameisensäureisobutylester versetzt; dabei 60 bildet sich N-(tert.-Butoxycarbonyl)-glycylisobutylcarbonat. Die erhaltene Lösung wird bei — 78°C mit p-Nitrobenzyl-5-methoxymethyl-6H-l,3-thiazin-4-carboxylat und anschliessend einem weiteren mMol Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur 65 erwärmen gelassen und 1 Stunde bei 25°C gehalten. Anschliessend wäscht man die Mischung nacheinander mit wässrigem pH 2-Puffer, Wasser und wässriger Bicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein.

Dabei erhält man p-Nitrobenzyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3-methoxymethyldecephalosporanat, welches nach Bedarf chromatographisch an Kieselgel bei Elution mit Chloroform/ Äthylacetat (4:1) gereinigt werden kann.

Beispiel 7

p-Nitrobenzyl-7-amino-3-methoxymethyldecephalosporanat Man löst 100 mg p-Nitrobenzyl-7-tert.-butoxycarbonyl-amino-3-methoxymethyldecephalosporanat in 0,2 ml Anisol und fügt 1 ml Trifluoressigsäure hinzu. Nach 30minütigem Stehen bei 25°C wird das Gemisch bei 30°C/0,1 mm von flüchtigen Anteilen befreit und in Wasser aufgenommen. Man wäscht einmal mit Äther, stellt den pH-Wert auf 8 ein und extrahiert das Produkt in Äthylacetat. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man p-Nitrobenzyl-7-amino-3-methoxymethyldece-phalosporanat.

Beispiel 8

Methyl-a-methoxy-N-(2-thienylacetyl)-glycinat 1 g Methyl-a-methoxyglycinat in 25 ml Methylendichlorid wird bei 0°C mit 1 Äquivalent Triäthylamin und anschliessend 1 Äquivalent 2-Thienylacetylchlorid versetzt. Nach 5 Minuten wäscht man die Lösung nacheinander mit Wasser, pH 2-Phos-phatpuffer, Wasser und wässriger Bicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein. Als Rückstand verbleibt Methyl-«-methoxy-N-(2-thienylacetyl)-glycinat.

Wenn man im vorgenannten Verfahren anstelle von 2-Thienylacetylchlorid andere typische Säurehalogenide einsetzt, erhält man die entsprechenden a-Methoxyacylglycine. Wenn man beispielsweise als

Säurehalogenide Phenacetylchlorid,

3-Bromphenylacetylchlorid,

4-Carboxylmethylphenylacetylchlorid,

4-Carboxamidomethylphenylacetylchlorid,

2-Furylacetylchlorid,

5-Nitrofurylacetylchlorid,

3-Furylacetylchlorid,

2-Thienylacetylchlorid,

5 -Chlorthienylacetylchlorid,

5-Methoxythienylacetylchlorid, a-Guanidino-2-thienylacetylchlorid,

3-Thienylacetylchlorid,

4-Methylthienylacetylchlorid,

3-Isothiazolylacetylchlorid,

4-Methoxyisothiazolylacetylchlorid,

4-Isothiazolylacetylchlorid,

3-Methylisothiazolylacetylchlorid,

5 -Isothiazolylacetylchlorid,

3-Chlorisothiazolylacetylchlorid, 3-Methyl-l,2,5-oxadiazolylacetylchlorid, l,2,5-Thiadiazolyl-4-acetylchlorid, 3-Methyl-l,2,5-thiadiazolyl-4-acetylchlorid, 3-Chlor-l,2,5-thiadiazolyl-4-acetylchlorid,

3-Methoxy-l,2,5-thiadiazolyl-4-acetylchlorid, Phenylthioacetylchlorid,

4-Pyridylthioacetylchlorid,

Cyanacetylchlorid,

T etrazolylacetylchlorid,

a-Fluorphenylacetylchlorid,

D-Phenylglycylchlorid,

2-Thienylglycylchlorid,

3-Thienylglycylchlorid,

Phenylmalonylchlorid,

3-Chlorphenylmalonylchlorid,

2-Thienylmalonylchlorid,

19 626624

3-Thienylmalonylchlorid,

a-Phosphonophenylacetylchlorid, a-Sulfaminophenylacetylchlorid, <x-T etrazolylphenylacetylchlorid bzw. s a-Sulfophenylacetylchlorid einsetzt, erhält man die nachstehenden Acylglycine: a-Methoxy-N-(phenacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(3-bromphenylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(4-carboxylmethylphenylacetyl-glycin, io a-Methoxy-N-(4-carboxamidomethylphenylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(2-furylacetyl)-glycin, <x-Methoxy-N-(5-nitrofurylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(3-furylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(2-thienylacetyl)-glycin, is a-Methoxy-N-(5-chlorthienylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(5-methoxythienylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(a-guanidino-2-thienylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(3-thienylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(4-methylthienylacetyl)-glycin,

20 a-Methoxy-N-(3-isothiazolylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(4-methoxyisothiazolylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(4-isothiazolylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(3-methylisothiazolyIacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(5-isothiazolylacetyl)-glycin,

25 a-Methoxy-N-(3-chlorisothiazolylacetyl)-glycin,

a-Methoxy-N-(3-methyl-l,2,5-oxadiazolylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(l,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(3-methyl-l,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(phenylthioacetyl)-glycin, 3« a-Methoxy-N-(4-pyridylthioacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(cyanacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(tetrazolylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(a-fluorphenylacetyl)-glycin, «-Methoxy-N-(D-phenylglycyl)-glycin, 35 ox-Methoxy-N-(2-thienylglycyl)-glycin,

a-Methoxy-N - (3 -thienylglycyl) -gly ein, a-Methoxy-N-(phenylmalonyl)-glycin, a-Methoxy-N-(3-chlorphenylmalonyl)-glycin, a-Methoxy-N-(2-thienylmalonyl)-glycin, 40 a-Methoxy-N-(3-thienylmalonyl)-glycin,

a-Methoxy-N-(a-phosphonophenylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(a-suIfaminophenylacetyl)-glycin, a-Methoxy-N-(a-tetrazolylphenylacetyl)-glycin, bzw. a-Methoxy-N-(a-sulfophenylacetyl)-glycin.

45

Die erfindungsgemäss hergestellten Cephalosporine sind bekannte wertvolle Antibiotika, welche Wirksamkeit gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterien aufweisen und demgemäss in der Human- und Veterinär-50 medizin Verwendung finden. Man kann die bekannten wertvollen Cephalosporinverbindungen daher als antibakterielle Arzneistoffe zur Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursachten Infektionen, beispielsweise gegen Staphylococcus aureus (penicillinresistent), 55 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteus, einsetzen. Die antibakteriell wirksamen Cephalosporine können ferner als Tierfutterzusätze, zur Nahrungsmittelkonservierung und als Desinfektionsmittel verwendet werden. Man kann sie beispielsweise in 60 Form wässriger Präparate, die Konzentrationen von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum pro Million Teile Lösung aufweisen, zur Zerstörung und Inhibierung des Wachstums von Schadbakterien an ärztlichen und zahnärztlichen Instrumenten anwenden. Femer kann man diese Cephalosporine als Bakterizide 65 für industrielle Zwecke einsetzen, z.B. zur Inhibierung des Wachstums von Schadbakterien in wässrigen Anstrichmitteln sowie im Abwasser von Papierfabriken.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten

626624

Cephalosporine können allein oder in Kombination als Wirkstoffe in den verschiedensten Arzneimitteln eingesetzt werden. Man kann diese Antibiotika oder die ihnen entsprechenden Salze in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern oder flüssigen

20

Präparaten, wie Lösungen, Suspensionen oder Elixieren, anwenden. Die Verabfolgung kann oral, intravenös oder intramuskulär erfolgen.

B

Claims (3)

1. 626 624
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Glycinderivat der Formel IR4 ein Rest der Formel ^

   II

   R2R3CHC

   ist, worin R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine geschützte Amino-, Guanidino-, geschützte Phosphono-,

   R4

   bedeutet, worin R4' eine Aminoschutzgruppe und R4" Wasserstoff oder R4' und R4" zusammen eine zyklische Aminoschutzgruppe bedeuten, und nach Abspaltung der Schutzgruppe eine Monoacylierung vornimmt, sowie die blockierenden Gruppen abspaltet.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe R4' eine Trichloräthoxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzoyl-methoxycarbonyl-, Trimethylsilyl-, p-Methoxybenzyloxycarba-moyl-, o-Nitrophenylthio-, Benzolsulfonyl-, Toluolsulfonyl-gruppe oder die Gruppe der Formel

   O

   C6H5CCH2SO2 oder R4' und R4" zusammen eine Gruppe der Formeln

   O

   II

   /C-

   60

   HN

   HN

   , OC= oder

   OC

   ^c'

   il o

   65

   o darstellen.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der Formel lila geschützte Hydroxyl-, Tetrazolyl-, geschützte Carboxyl-, Sulfo- oder Sulfaminogruppe bedeutet und R3 einen Rest der Formel

   B

   R -NH-4

   (lila)

   ^yCH2-Ò-NH-

   CH2A

   COOH

   in der B ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxy-gruppe oder-SR' ist, wobei R' einen Nieder-alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest darstellt, R4 einen Acylrest bedeutet und A ein Wasserstoffatom, eine Azido-gruppe, ein Halogenatom, eine Cyan-, quaternäre Ammonium-, Hydroxyl-, Carbamoyloxy-, N-Nieder-alkylcarbamoyl-oxy-, N,N-Di-nieder-alkyl-carbamoyloxy-, tertiäre Amin-, Amino-, N-substituierte Amino-, Mercapto-, Alkylthio-, Nie-der-alkanoyloxy- oder Aroyloxygruppe oder einen 5-gliedri-gen heterocyclischen Thiorest darstellt, gekennzeichnet durch die Cycloaddition eines Glycinderivats der Formel I B

   D-CHCOR an ein Thiazinderivat der Formel IIa

   (I)

   COOR,

   H

   R4-

   10

   15

   20

   30

   (IIa)

   eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatom(en), einen substituierten monocyclischen Heterocyclus, eine Phe-nylthio- oder Phenyloxygruppe, eine heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppe oder eine Cyan-gruppe darstellt, und anschliessend die blockierenden Gruppen abgespaltet werden.

   3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel lila, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 ein Thiazinderivat der Formel IIa mit einem Glycinderivat der Formel Ia

   B

   R4\ I

   J>Nf-CH-COR (Ia)

   RV'^

   umsetzt, worin R4" ein Acylrest ist, und anschliessend einen der beiden Acylreste R4 und R4" und etwaige blockierende Gruppen abspaltet.

   4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel lila, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 ein Thiazinderivat der Formel IIa mit einem Glycinderivat der Formel I umsetzt, in der D die Gruppe

   Ri

   35

   \

   worin Deine Gruppe ^"NH_ oder Z-C= N- ist,

   worin Z ein aromatischer oder aliphatischer Rest ist, und worin A' ein Wasserstoffatom, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Cyan-, quaternäre Ammonium-, blockierte Hydroxyl-, Carbamoyloxy-, N-Nieder-alkylcarbamoyloxy-, N,N-Di-niederalkylcarbamoyloxy-, tertiäre Amino-, blockierte Amino-, N-substituierte Amino-, blockierte Mercapto-, Alkylthio-, Nieder-alkanoyloxy- oder Aroyloxygruppe oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Thiorest bedeutet, Re eine die Carboxylgruppe oder die Hydroxylgruppe blockierende Gruppe ist, R eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, — O — COO —Rô, — ORó, eine Trifluormethansulfonat-, Cyan- oder Azidogruppe oder — OCOCF3 ist und dadurch, dass man bei, durch Umsetzung mit einem Glycinderivat der Formel I, worin D den Rest

   H

   I

   Z-C = N-

   darstellt, erhaltenen Verbindungen, diesen Rest durch Acylie-ren mit einem Acylierungsmittel in den Rest R4—NH— überführt und durch Abspaltung der blockierenden Gruppen.
3. 3

   626624