CH606094A5

CH606094A5 - 18,18-Difluoro steroids prepn. with hormonal activity

Info

Publication number: CH606094A5
Application number: CH1545077A
Authority: CH
Inventors: Michel Dr Biollaz; Jaroslav Dr Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-07-30
Filing date: 1974-07-30
Publication date: 1978-10-13

Abstract

18,18-Difluoro steroids prepn. with hormonal activity by reaction of 18-oxo steroids with a sulphur tri- or tetrafluoride

Description

  

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18,18-Difluorsteroiden der Teilforrnal
EMI1.1     
 worin St für einen der Steroidreste der Teilformel
EMI1.2     
 steht, worin   R5    die Oxogruppe, ein Wasserstoffatom zusammen mit einer freien Hydroxylgruppe, oder zwei Wasserstoffatome, R6 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, wobei in Verbindungen der Teilformel Stl, in welchen R die Methylgruppe ist, auch eine zusätzliche 1,2-Doppelbindung vorhanden sein kann, sowie von Estern dieser Verbindungen.



   Der Begriff  nieder , wo immer er im Zusammenhang mit einem organischen Rest vorkommt, bezeichnet einen entsprechenden Rest mit höchstens 7, bevorzugt aber mit 1-4 Kohlenstoffatomen.



   Ein Niederalkylrest ist z. B. ein n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, ein verzweigter oder vorzugsweise gerader Pentyl-, Hexyl- oder Heptyl-Rest, vor allem aber ein Äthyl- oder Methylrest. Als ein niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein Niederalkylrest, z. B.



  einer der bereits genannten, zu betrachten, der gegebenenfalls noch eine oder zwei mehrfache Bindungen, d. h. Doppelbindungen oder Acetylenbindungen aufweist, wie z. B. ein Niederalkenyl-, Niederalkinyl- und   Niederalka-1,2-dienylrest,    beispielsweise ein   Vinyl-,      Allyl-,      Methallyl-,    Propargyl--und vor allem Äthinylrest.



   Die entsprechenden Ester sind abgeleitet insbesondere von einer anorganischen sauerstoffhaltigen Säure, z. B. einer der Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder vorzugsweise von einer organischen Säure, z. B. einer Sulfonsäure, beispielsweise einer aromatischen Sufonsäure, wie   Benzol-,    Toluoloder p-Brombenzolsulfonsäure, oder einer Alkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure, oder insbesondere von einer Carbonsäure.

  Als solche kommen in erster Linie die in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren in Betracht, beispielsweise Monocarbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Carbonsäuren, insbesondere die Ameisensäure oder eine Niederalkancarbonsäure, deren Niederalkylrest einer der oben genannten ist, in erster Linie die Propion-, Butter-, Isobutter-,   Valerian-,    Isovalerian, Oenanth- und Diäthylessigsäure und vor allem die Capron-, Trimethylessigund Essigsäure; aber auch entsprechende halogenierte Niederalkancarbonsäuren, wie die Chloressigsäure, Trichloroder Trifluoressigsäure; sowie die Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Laurin-, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäure, die Undecyl- und Undecylensäuren, die Elaidin- und Ölsäure; cycloaliphatische oder cycloaliphatischaliphatische Monocarbonsäuren, z.

  B. die Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan- und Cyclohexan-carbonsäure   bzw. -essigsäure    oder -propionsäure; aromatische Carbonsäuren, z. B. gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkyl- oder Nitrogruppen substituierte Benzoesäuren; Aryl- oder Aryloxyniederalkancarbonsäuren und deren in der Kette ungesättigte Analoga, z. B. gegebenenfalls, wie oben für die Benzoesäure angegeben, substituierte Phenylessig- bzw. Phenoxyessigsäuren, Phenylpropionsäuren und Zimtsäuren; und heterocyclische Säuren, z. B. Furan-2-carbonsäure, 5-tert-Butylfuran2-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, Thiophen-2-carbonsäure, Nicotin- oder Isonicotin-säure, 3-(4-Pyridyl)-propionsäure, und gegebenenfalls durch Niederalkyl-reste substituierte Pyrrol-2- oder -3-carbonsäuren, aber auch entsprechende Dicarbonsäuren mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, z.

  B. die Bernstein-, Glutar-, Adipin- und Phtalsäure, sowie entsprechende a-Aminosäuren, insbesondere a-Amino  niederalkancarbonsäuren, vorzugsweise diejenigen der in der Natur vorkommenden Konfiguration, z. B. Glycin, Prolin, Leucin, Valin, Tyrosin, Histidin, Asparagin, sowie Glutamin- und Asparaginsäure.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 18,18-Difluorosteroide sind verwendbar als Zwischenprodukte zur Synthese von wertvollen Wirkstoffen für die Human- und Tiermedizin, insbesondere für die Hormontherapie, und für die Kontrolle der Fertilität. Mehrere davon, z. B. die weiter unter besonders hervorgehobenen Verbindungen, weisen zugleich selbst eine biologische Wirksamkeit auf und können demzufolge unmittelbar als Wirkstoffe im obgenannten Anwendungsbereich verwendet werden.



   So z. B. zeichnen sich Verbindungen der Formel 1, worin St durch den Rest   Stl    charakterisiert ist, als hochwirksame Sexualhormone aus. Sie sind einerseits zentral wirksam, indem sie die Ausscheidung von hypophysären Gonadotrophinen blockieren; andererseits wirken sie auch peripher auf die männlichen sowie weiblichen Geschlechtsfunktionen ein, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Wegen diesen günstigen biologischen Eigenschaften sind sie verwendbar in der Medizin in allen Indikationen, die für Sexualhormone vorgesehen sind, insbesondere aber als Präparate zur Hemmung der Gonadotrophin-Sekretion und/oder zur Kontrolle der Fertilität.

  Besonders hervorzuheben ist das   17ss-Acetoxy-       18,18-difluoro-oestr-4-en-3-on,    welches eine markante androgene Aktivität in einer Dosis von 0,01 mg/Tier (Kapaun, Kammtest, lokale Applikation) und Ovulationshemmung im Dosis-Bereich von 0,01-0,1 mg/kg (Ratte, Ovulationstest, subkutane Applikation) aufweist.



   Wegen ihrer vorteilhaften biologischen Eigenschaften sind auch diejenigen der oben charakterisierten Verbindungen der Formel I zu erwähnen, in welchen St für einen Rest der Teilformel St2 steht. Diese Verbindungen zeichnen sich sowohl durch eine hohe periphäre, d. h. oestrogene, wie eine starke zentrale Wirkung, d. h. die Hemmung der Sekretion von hypophysären Gonatropine, aus. Wegen dieser günstigen biologischen Eigenschaften sind sie verwendbar als therapeutische Präparate in der Human- und Tiermedizin in allen für die Oestrogene üblichen Indikationen, insbesondere aber zur Hemmung der Gonadotropin-Sekretion und/oder zur Kontrolle der Fertilität.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der ge nannten 18,18-Fluorsteroide ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer entsprechenden 17-Oxoverbindung der For mel II
EMI2.1     
 worin St die für St1, St2, St'2 und St3 angegebenen Bedeutungen hat, die 17-Oxogruppe, gegebenenfalls unter vorübergehendem selektivem Schutz der 3-Oxogruppe, in der Regel in an sich bekannter Weise zur Hydroxylgruppe reduziert. Bei einer vorteilhaften Durchführung der Reduktion verwendet man Diboran oder komplexe Hydride, insbesondere die von Aluminium oder Bor mit einem Alkali- ode R Erdalkalimetall, wie z. B.

  Natriumaluminiumhydrid, Calciumborohydrid, Lithiumborohydrid, insbesondere aber Lithiumaluminiumhydrid und vor allem Natriumborohydrid, oder deren Derivate, in welchen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Niederalkoxyreste ersetzt sind, wie Methoxynatriumborohydrid und insbesondere Tri-tert-butoxylithiumaluminiumhydrid. Die Wahl des Lösungsmittels und der Readuktionsbedingungen richtet sich nach dem verwendeten Reduktionsmittel und entspricht den allgemein bekannten Grundsätzen. Bei einer selektiven Reduktion der 17-Oxogruppe in Anwesenheit der 3-Oxo-A4-Gruppierung wird die 3-Oxogruppe als Ketal oder Enoläther vorübergehend geschützt; man kann aber auch so vorgehen, dass man diese mitreduziert und danach selektiv, z. B. mit Mangandioxyd, zurück zur 3-Oxo-A4-Gruppierung dehydriert.



   Die gegebenenfalls zum vorübergehenden Schutz der 3-Oxogruppe durchzuführende Ketalisierung oder Bildung von Enoläther geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise, insbesondere unter den Bedingungen der Säurekatalyse und gegebenenfalls unter Anwendung von Wasser-entziehenden Mitteln bzw. der azeotropischen Destillation. Zur Ketalisierung verwendet man beispielsweise Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol, und insbesondere a- und   ss-Gly-    kole, wie 1,2- oder   1,3-Propandiol    und 1,2- oder 2,3- Butandiol, und vor allem Äthylenglykol, oder reaktionsfähige Derivate dieser Alkohle, wie Acetale oder Ketale, insbesondere solche, in welchen die Carbonylkomponente leicht flüchtig ist, wie z. B. 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan.

  Auf analoge Weise, aber ausgehend aus den Schwefelanalogen der obgenannten Alkohole, vor allem aus 1,2-Athandithiol oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate, gelangt man zu analogen Thioketalen.



   Zur Bildung der Enoläther verwendet man als Reagens vorzugsweise einen Orthoester eines Niederalkanols, insbesondere des Methanols oder Äthanols, mit einer niederaliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Ameisensäure; besonders bevorzugte Reagentien sind Methylorthoformiat und vor allem Äthylorthoformiat. Für die Säurekatalyse verwendet man vorzugsweise als Katalysator eine organische Säure, wie   Benzol    p-Toluol-, Salicyl- oder Kampher-sulfonsäure. Die Ketal- bzw. Enoläther-Bildung wird dabei von Verschiebung der 4,5-Doppelbindung in die 5,6-Stellung begleitet.



   Die nachträgliche Freisetzung der in Form von Ketalen oder Enoläthern vorübergehend geschützten 3-Oxogruppe in den erhaltenen Produkten erfolgt im allgemeinen in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Hydrolyse unter der Bedingungen der Säurekatalyse in Anwesenheit einer anorganischen Säure, z. B. der Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, wie der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z. B. einer Sulfonsäure, wie der p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure, oder einer stärkeren Carbonsäure, wie der Oxalsäure oder Ameisensäure.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte mit freier   17ss-Hydroxylgruppe    kann man zur Herstellung von entsprechenden Estern, insbesondere von 17-Estern, aber auch 3,17-Diestern verwenden, indem man in an sich bekannter Weise verestert. Zur Veresterung behandelt man beispielsweise die zu veresternde Verbindung mit überschüssiger Säure selbst, wie mit der Ameisensäure, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, z. B. mit einem Derivat einer der oben angegebenen Säuren, insbesondere mit einem Anhydrid oder Säurehalogenid, vorteilhaft in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, Chinolin oder   N.Äthylpiperidin.   

 

   Die Ausgangsstoffe der Formel II können gemäss den in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 533 496 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.



   Es kommen die pharmazeutischen Präparate zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, sowie von antikonzeptionellen Mitteln für Menschen und Säugetiere, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten.  



   Die Temperaturen in den folgenden Beispielen sind in Celsiusgraden angegeben.



  Beispiel 1
500 mg   18,18-Difluor-androst4-en-3,17-dion    werden in 20 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 1 ml Orthoameisensäureethylester und 30 mg p-Toluolsulfonsäure 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Wasser (enthaltend Spuren Pyridin) ausgetragen, zweimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der rohe   amor    phe Enoläther   (3-Äthoxy-1 8,1 8-difluor-androsta-3,5-dien-1 7-on)    wird direkt in 30 ml absolutem Äther gelöst und unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 200 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Äther behandelt. Das Reaktionsgemisch wird kurz zum Sieden erwärmt und anschliessend wie üblich aufgearbeitet. Das rohe Produkt wird ohne Reinigung direkt der Hydrolyse unterworfen.

  Zu diesem Zweck wird die Verbindung in 10 ml   660/obiger    Essigsäure gelöst und 2 Stunden bei   30     gerührt. Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht neutral (2x mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser) trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Chromatographie des Rohproduktes an   100facher    Gewichtsmenge Kieselgel (System:   Hexan-Essigester 3:1) wird 18,1 8-Difluor-1 7B-hydroxy-androst-    4-en-3-on erhalten, das nach Umlösen aus Aceton-Hexan bei 183-184   "C    schmilzt.



  Beispiel 2
280 mg 18,18-Difluor-östr4-en-3,17-dion, 10 ml Dioxan, 0,5 ml Orthoameisensäureäthylester und 16 mg p-Toluolsulfon säure werden 6 Stunden unter Lichtausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 40 ml Wasser (enthaltend 4 Tropfen Pyridin) gegossen, zweimal mit Essigester extrahiert, die organische Schicht mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende amorphe   3-Äthoxy-18,18-difluor-östra-3.5-dien-l 7-on    löst man anschliessend in 6 ml Äthanol und behandelt die Lösung innert 2 Minuten mit einer Lösung von 300 mg Natriumborohydrid in 6 ml Äthanol unter Eiskühlung. Das Reaktionsgemisch wird darauf weitere 10 Minuten unter Kühlung gerührt und tropfenweise mit Essigsäure zersetzt.

  Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, in Äther aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Zur Lösung des anfallenden weissen amorphen Rückstands in 5 ml Tetrahydrofuran setzt man anschliessend 2,5 ml einer 3:7-Mischung von konzentrierten Salzsäure und Wasser zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von Essigester wird die organische Schicht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutralgewaschen (Nachextraktion mit Essigester), getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.



   Den Rückstand chromatographiert man an   100facher    Menge Kieselgel mit Hexan-Essigester (2:1) als Eluiermittel.



  Man erhält   18,18-Difluor-17ss-hydroxy-östr-4-en-3-on      (18,1 8-di-    fluor-19-nortestosteron), das nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan bei   149-150"    schmilzt.



  Beispiel 3
250 mg   18,18-Difluor-l 7P-hydroxy-östr-4-en-3-on    werden in 1 ml Pyridin gelöst, mit 1 ml Acetanhydrid versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum eingedampft.



  Nach mehrmaliger Kristallisation des Rohproduktes aus Äther-Hexan wird reines   18,18-Difluor-17ss-hydroxy-östr-4-en-3-    on-acetat vom Schmelzpunkt   108-110"    erhalten.



  Beispiel 4
Zu einer Lösung von 300 mg 18,18-Difluoro-3-methoxy östra-1,3,5 (10)-trien-17-on in 12 ml Tetrahydrofuran tropft man innert 3 Minuten unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 3 ml einer 10prozentigen Lösung von Tri-tert-butoxy-lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter Kühlung mit Essigsäure zersetzt und auf Eis gegossen. Das Produkt wird in Äther aufgenommen mit   gesättig-    ter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man filtriert den Rückstand an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan-Essigester (9:1) als Eluiermittel und erhält so dünnschichtchromatographisch einheitliches 18,18-Difluoro-3-methoxy östra-1,3,5   (10)-trien-17P.ol,    welches man direkt für die nachfolgende Veresterung (s. 

  Beispiel 5) verwendet.



  Beispiel 5
In analoger Weise wie im Beispiel 3 wird 1,0 g 18,18-Difluor-3-methoxy-östra-1,3,5   (10)-trien-17ss-ol    mit 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid umgesetzt und verarbeitet. Als Produkt erhält man   18,1 8-Difluor-3-methoxy-östra-      1,3,5(10)-trien-1 7P-ol-    acetat, das nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan bei   124-125"    schmilzt.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 18,18-Difluorsteroiden der Formel
EMI3.1     
 worin St für einen der Steroidreste der Teilformel
EMI3.2     
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   



  
 



   The present invention relates to a process for the production of 18,18-difluorosteroids of the partial form
EMI1.1
 where St for one of the steroid residues of the partial formula
EMI1.2
 where R5 is the oxo group, a hydrogen atom together with a free hydroxyl group, or two hydrogen atoms, R6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, in particular the methyl group, R7 is a hydrogen atom or the methyl group and R is a hydrogen atom or the methyl group, where in compounds of the partial formula Stl, in which R is the methyl group, an additional 1,2 double bond can also be present, as well as esters of these compounds.



   The term lower, wherever it occurs in connection with an organic radical, denotes a corresponding radical with at most 7, but preferably with 1-4 carbon atoms.



   A lower alkyl radical is e.g. B. an n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, a branched or preferably straight pentyl, hexyl or heptyl radical, but above all an ethyl or methyl radical. As a lower aliphatic hydrocarbon radical, a lower alkyl radical, e.g. B.



  to consider one of those already mentioned, which optionally has one or two multiple bonds, d. H. Has double bonds or acetylene bonds, such as. B. a lower alkenyl, lower alkynyl and lower alka-1,2-dienyl radical, for example a vinyl, allyl, methallyl, propargyl and especially ethynyl radical.



   The corresponding esters are derived in particular from an inorganic oxygen-containing acid, e.g. B. one of the sulfuric or phosphoric acids, or preferably of an organic acid, e.g. B. a sulfonic acid, for example an aromatic sulfonic acid, such as benzene, toluene or p-bromobenzenesulfonic acid, or an alkanesulfonic acid such as methanesulfonic acid, or in particular a carboxylic acid.

  These are primarily the carboxylic acids customary in steroid chemistry, for example monocarboxylic acids with a maximum of 18 carbon atoms, such as aliphatic carboxylic acids, in particular formic acid or a lower alkanecarboxylic acid, the lower alkyl radical of which is one of the above-mentioned, primarily the propionic, butter- , Isobutteric, valerian, isovaleric, oenanthic and diethyleneacetic acid and especially caproic, trimethylacetic and acetic acid; but also corresponding halogenated lower alkanecarboxylic acids, such as chloroacetic acid, trichloro or trifluoroacetic acid; as well as caprylic, pelargonic, capric, lauric, myristic, palmitic and stearic acids, undecylic and undecylenic acids, elaidic and oleic acids; cycloaliphatic or cycloaliphatic aliphatic monocarboxylic acids, e.g.

  B. the cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane carboxylic acid or acetic acid or propionic acid; aromatic carboxylic acids, e.g. B. benzoic acids optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl or nitro groups; Aryl or aryloxy lower alkanecarboxylic acids and their analogues unsaturated in the chain, e.g. B. optionally, as indicated above for benzoic acid, substituted phenylacetic or phenoxyacetic acids, phenylpropionic acids and cinnamic acids; and heterocyclic acids, e.g. B. furan-2-carboxylic acid, 5-tert-butylfuran-2-carboxylic acid, 5-bromofuran-2-carboxylic acid, thiophene-2-carboxylic acid, nicotinic or isonicotinic acid, 3- (4-pyridyl) propionic acid, and optionally by Lower alkyl radicals substituted pyrrole-2- or -3-carboxylic acids, but also corresponding dicarboxylic acids with a maximum of 12 carbon atoms, e.g.

  B. succinic, glutaric, adipic and phthalic acid, and corresponding a-amino acids, especially a-amino lower alkanecarboxylic acids, preferably those of the configuration occurring in nature, e.g. B. glycine, proline, leucine, valine, tyrosine, histidine, asparagine, as well as glutamic and aspartic acid.



   The novel 18,18-difluorosteroids obtainable according to the invention can be used as intermediates for the synthesis of valuable active ingredients for human and veterinary medicine, in particular for hormone therapy, and for controlling fertility. Several of them, e.g. B. the compounds highlighted further below, at the same time have a biological effectiveness themselves and can therefore be used directly as active ingredients in the above-mentioned area of application.



   So z. For example, compounds of the formula 1 in which St is characterized by the remainder Stl are distinguished as highly effective sex hormones. On the one hand, they are centrally effective by blocking the excretion of pituitary gonadotrophins; on the other hand, they also have a peripheral effect on male and female sexual functions, as can be demonstrated in animal experiments. Because of these favorable biological properties, they can be used in medicine in all indications which are intended for sex hormones, but in particular as preparations for inhibiting gonadotrophin secretion and / or for controlling fertility.

  Particularly noteworthy is the 17ss-acetoxy-18,18-difluoro-oestr-4-en-3-one, which has a marked androgenic activity in a dose of 0.01 mg / animal (capon, comb test, local application) and inhibits ovulation Dose range of 0.01-0.1 mg / kg (rat, ovulation test, subcutaneous application).



   Because of their advantageous biological properties, mention should also be made of those of the above-characterized compounds of the formula I in which St stands for a radical of the partial formula St2. These connections are characterized by a high degree of peripheral, i. H. estrogenic, such as a strong central effect; d. H. the inhibition of the secretion of pituitary gonatropins. Because of these favorable biological properties, they can be used as therapeutic preparations in human and veterinary medicine in all indications customary for estrogens, but in particular for inhibiting gonadotropin secretion and / or for controlling fertility.



   The process according to the invention for the preparation of the mentioned 18,18-fluorosteroids is characterized in that in a corresponding 17-oxo compound of the formula II
EMI2.1
 where St has the meanings given for St1, St2, St'2 and St3, reducing the 17-oxo group, optionally with temporary selective protection of the 3-oxo group, generally in a manner known per se to the hydroxyl group. In an advantageous implementation of the reduction, diborane or complex hydrides, in particular those of aluminum or boron with an alkali ode R alkaline earth metal, such as. B.

  Sodium aluminum hydride, calcium borohydride, lithium borohydride, but especially lithium aluminum hydride and especially sodium borohydride, or their derivatives in which one or more hydrogen atoms are replaced by lower alkoxy radicals, such as methoxysodium borohydride and especially tri-tert-butoxylithium aluminum hydride. The choice of solvent and the reduction conditions depends on the reducing agent used and corresponds to the generally known principles. With a selective reduction of the 17-oxo group in the presence of the 3-oxo-A4 group, the 3-oxo group is temporarily protected as a ketal or enol ether; but one can also proceed in such a way that one also reduces this and then selectively, z. B. with manganese dioxide, dehydrated back to the 3-oxo-A4 group.



   The ketalization or formation of enol ethers, which may have to be carried out for the temporary protection of the 3-oxo group, also takes place in a manner known per se, in particular under the conditions of acid catalysis and optionally with the use of dehydrating agents or azeotropic distillation. Lower alkanols, such as methanol or ethanol, and in particular α- and β-glycols, such as 1,2- or 1,3-propanediol and 1,2- or 2,3-butanediol, and especially ethylene glycol, are used for ketalization , or reactive derivatives of these alcohols such as acetals or ketals, especially those in which the carbonyl component is highly volatile, such as. B. 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane.

  Analogous thioketals are obtained in an analogous manner, but starting from the sulfur analogues of the abovementioned alcohols, especially 1,2-ethanedithiol or one of its reactive derivatives.



   To form the enol ethers, the reagent used is preferably an orthoester of a lower alkanol, in particular of methanol or ethanol, with a lower aliphatic carboxylic acid, in particular of formic acid; particularly preferred reagents are methyl orthoformate and especially ethyl orthoformate. For acid catalysis, an organic acid, such as benzene, p-toluene, salicylic or camphor sulfonic acid, is preferably used as the catalyst. The ketal or enol ether formation is accompanied by a shift of the 4,5 double bond into the 5,6 position.



   The subsequent release of the 3-oxo group temporarily protected in the form of ketals or enol ethers in the products obtained is generally carried out in a manner known per se, preferably by hydrolysis under the conditions of acid catalysis in the presence of an inorganic acid, e.g. B. sulfuric acid or a hydrohalic acid such as hydrochloric, bromic or hydroiodic acid, or an organic acid, e.g. B. a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or sulfosalicylic acid, or a stronger carboxylic acid, such as oxalic acid or formic acid.



   The products obtained according to the invention with a free 17ss-hydroxyl group can be used to prepare corresponding esters, in particular 17-esters, but also 3,17-diesters, by esterification in a manner known per se. For esterification, for example, the compound to be esterified is treated with excess acid itself, such as with formic acid, or with a reactive derivative thereof, e.g. B. with a derivative of one of the acids indicated above, in particular with an anhydride or acid halide, advantageously in the presence of a tertiary base such as pyridine, quinoline or N ethylpiperidine.

 

   The starting materials of the formula II can be prepared according to the procedures described in German Offenlegungsschrift No. 2,533,496.



   The pharmaceutical preparations are used in human or veterinary medicine, as well as contraceptive agents for humans and mammals, which contain the new pharmacologically active substances described above as active substances together with a pharmaceutical carrier material.



   The temperatures in the following examples are given in degrees Celsius.



  example 1
500 mg of 18,18-difluoro-androst4-en-3,17-dione are dissolved in 20 ml of dioxane and, after the addition of 1 ml of ethyl orthoformate and 30 mg of p-toluenesulfonic acid, stirred for 8 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured onto water (containing traces of pyridine), extracted twice with ethyl acetate, washed neutral, dried and evaporated in a water jet vacuum. The crude amorphous enol ether (3-ethoxy-1 8,1 8-difluoro-androsta-3,5-dien-1 7-one) is dissolved directly in 30 ml of absolute ether and, with stirring and cooling, with a solution of 200 mg Lithium aluminum hydride treated in 20 ml of ether. The reaction mixture is briefly heated to the boil and then worked up as usual. The crude product is directly subjected to hydrolysis without purification.

  For this purpose, the compound is dissolved in 10 ml of 660 / acetic acid above and stirred at 30 for 2 hours. Then it is diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed neutral (2x with saturated sodium bicarbonate solution and with water), dried and evaporated in a water jet vacuum. Chromatography of the crude product on 100 times the amount by weight of silica gel (system: hexane-ethyl acetate 3: 1) gives 18.1-8-difluoro-1 7B-hydroxy-androst-4-en-3-one which, after dissolving from acetone-hexane, is obtained 183-184 "C melts.



  Example 2
280 mg of 18,18-difluoro-oestr4-en-3,17-dione, 10 ml of dioxane, 0.5 ml of ethyl orthoformate and 16 mg of p-toluenesulfonic acid are stirred at room temperature for 6 hours with exclusion of light. The reaction mixture is poured onto 40 ml of water (containing 4 drops of pyridine), extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer is washed neutral with water and a saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a water-jet vacuum. The amorphous 3-ethoxy-18,18-difluoro-oestra-3,5-dien-l 7-one obtained is then dissolved in 6 ml of ethanol and the solution is treated within 2 minutes with a solution of 300 mg of sodium borohydride in 6 ml of ethanol while cooling with ice . The reaction mixture is then stirred for a further 10 minutes with cooling and decomposed dropwise with acetic acid.

  The reaction mixture is diluted with water, taken up in ether, washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. To dissolve the resulting white amorphous residue in 5 ml of tetrahydrofuran, 2.5 ml of a 3: 7 mixture of concentrated hydrochloric acid and water are then added and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. After addition of ethyl acetate, the organic layer is washed neutral with sodium hydrogen carbonate solution and water (re-extraction with ethyl acetate), dried and evaporated in a water jet vacuum.



   The residue is chromatographed on 100 times the amount of silica gel with hexane-ethyl acetate (2: 1) as the eluent.



  18,18-Difluoro-17ss-hydroxy-oestr-4-en-3-one (18,18-di-fluoro-19-nortestosterone) is obtained, which, after recrystallization from acetone / hexane, melts at 149-150 ".



  Example 3
250 mg of 18,18-difluoro-l 7P-hydroxy-estr-4-en-3-one are dissolved in 1 ml of pyridine, 1 ml of acetic anhydride is added and the mixture is left to stand for 15 hours at room temperature. The reaction mixture is then evaporated in a high vacuum.



  After repeated crystallization of the crude product from ether-hexane, pure 18,18-difluoro-17ss-hydroxy-estr-4-en-3-one acetate with a melting point of 108-110 ″ is obtained.



  Example 4
To a solution of 300 mg of 18,18-difluoro-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 12 ml of tetrahydrofuran is added dropwise within 3 minutes with stirring and cooling with ice water 3 ml of a 10% Solution of tri-tert-butoxy-lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature and decomposed with acetic acid while cooling and poured onto ice. The product is taken up in ether, washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. The residue is filtered on silica gel using a mixture of hexane-ethyl acetate (9: 1) as the eluant and 18,18-difluoro-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-17P which is uniform according to thin layer chromatography is obtained. ol, which can be used directly for the subsequent esterification (s.

  Example 5) used.



  Example 5
In a manner analogous to Example 3, 1.0 g of 18,18-difluoro-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien-17ss-ol is reacted with 5 ml of pyridine and 5 ml of acetic anhydride and processed. The product obtained is 18.1 8-difluoro-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien-1 7P-ol acetate which, after recrystallization from acetone-hexane, melts at 124-125 ".



   PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of 18,18-difluorosteroids of the formula
EMI3.1
 where St for one of the steroid residues of the partial formula
EMI3.2
 

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Claims

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The temperatures in the following examples are given in degrees Celsius.

example 1 500 mg of 18,18-difluoro-androst4-en-3,17-dione are dissolved in 20 ml of dioxane and, after the addition of 1 ml of ethyl orthoformate and 30 mg of p-toluenesulfonic acid, stirred for 8 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured onto water (containing traces of pyridine), extracted twice with ethyl acetate, washed neutral, dried and evaporated in a water jet vacuum. The crude amorphous enol ether (3-ethoxy-1 8,1 8-difluoro-androsta-3,5-dien-1 7-one) is dissolved directly in 30 ml of absolute ether and, with stirring and cooling, with a solution of 200 mg Lithium aluminum hydride treated in 20 ml of ether. The reaction mixture is briefly heated to the boil and then worked up as usual. The crude product is directly subjected to hydrolysis without purification.

For this purpose, the compound is dissolved in 10 ml of 660 / acetic acid above and stirred at 30 for 2 hours. Then it is diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed neutral (2x with saturated sodium bicarbonate solution and with water), dried and evaporated in a water jet vacuum. Chromatography of the crude product on 100 times the amount by weight of silica gel (system: hexane-ethyl acetate 3: 1) gives 18.1-8-difluoro-1 7B-hydroxy-androst-4-en-3-one which, after dissolving from acetone-hexane, is obtained 183-184 "C melts.

Example 2 280 mg of 18,18-difluoro-oestr4-en-3,17-dione, 10 ml of dioxane, 0.5 ml of ethyl orthoformate and 16 mg of p-toluenesulfonic acid are stirred at room temperature for 6 hours with exclusion of light. The reaction mixture is poured onto 40 ml of water (containing 4 drops of pyridine), extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer is washed neutral with water and a saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a water-jet vacuum. The amorphous 3-ethoxy-18,18-difluoro-oestra-3,5-dien-l 7-one obtained is then dissolved in 6 ml of ethanol and the solution is treated within 2 minutes with a solution of 300 mg of sodium borohydride in 6 ml of ethanol while cooling with ice . The reaction mixture is then stirred for a further 10 minutes with cooling and decomposed dropwise with acetic acid.

The reaction mixture is diluted with water, taken up in ether, washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. To dissolve the resulting white amorphous residue in 5 ml of tetrahydrofuran, 2.5 ml of a 3: 7 mixture of concentrated hydrochloric acid and water are then added and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. After addition of ethyl acetate, the organic layer is washed neutral with sodium hydrogen carbonate solution and water (re-extraction with ethyl acetate), dried and evaporated in a water jet vacuum.

The residue is chromatographed on 100 times the amount of silica gel with hexane-ethyl acetate (2: 1) as the eluent.

18,18-Difluoro-17ss-hydroxy-oestr-4-en-3-one (18,18-di-fluoro-19-nortestosterone) is obtained, which, after recrystallization from acetone / hexane, melts at 149-150 ".

Example 3 250 mg of 18,18-difluoro-l 7P-hydroxy-estr-4-en-3-one are dissolved in 1 ml of pyridine, 1 ml of acetic anhydride is added and the mixture is left to stand for 15 hours at room temperature. The reaction mixture is then evaporated in a high vacuum.

After repeated crystallization of the crude product from ether-hexane, pure 18,18-difluoro-17ss-hydroxy-estr-4-en-3-one acetate with a melting point of 108-110 ″ is obtained.

Example 4 To a solution of 300 mg of 18,18-difluoro-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 12 ml of tetrahydrofuran is added dropwise within 3 minutes with stirring and cooling with ice water 3 ml of a 10% Solution of tri-tert-butoxy-lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature and decomposed with acetic acid while cooling and poured onto ice. The product is taken up in ether, washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. The residue is filtered on silica gel using a mixture of hexane-ethyl acetate (9: 1) as the eluant and 18,18-difluoro-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-17P which is uniform according to thin layer chromatography is obtained. ol, which can be used directly for the subsequent esterification (s.

Example 5) used.

Example 5 In a manner analogous to Example 3, 1.0 g of 18,18-difluoro-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien-17ss-ol is reacted with 5 ml of pyridine and 5 ml of acetic anhydride and processed. The product obtained is 18.1 8-difluoro-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien-1 7P-ol acetate which, after recrystallization from acetone-hexane, melts at 124-125 ".

PATENT CLAIM 1 Process for the preparation of 18,18-difluorosteroids of the formula EMI3.1 where St for one of the steroid residues of the partial formula EMI3.2 EMI4.1

where R5 is the oxo group, a hydrogen atom together with a free hydroxyl group, or two hydrogen atoms, R6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R7 is a hydrogen atom or the methyl group and R is a hydrogen atom or the methyl group, where in compounds of the sub-formula Stel, in which R is the methyl group, an additional 1,2 double bond can also be present, characterized in that one in a corresponding 17-ketone of the general formula II EMI4.2 where St has the lieueutungen given for St1, St2, St, 2 and St3, the 17-oxo group is reduced to the hydroxyl group, optionally with temporary selective protection of the 3-oxo group.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim I, characterized in that the free 3-carbonyl group is converted into a ketal or enol ether group under the conditions of acid catalysis for temporary protection.

2. The method according to dependent claim 1, characterized in that an enol ether is formed by means of a lower alkyl orthoester of a lower aliphatic carboxylic acid.

3. The method according to claim 1, characterized in that an oxo group temporarily protected as a ketal or enol ether is hydrolyzed to the free oxo group under acid catalysis conditions.

4. The method according to claim I, characterized in that one reduces with a complex hydride.

5. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-4, characterized in that; 8,18-difluoro-17ss-hydroxy-oestr-4-en-3-one or 18,18-difluoro-3methoxy-oestra 1,3,5 (10Strien-17ss-ol produces.

PATENT CLAIM II Use of the products obtained by the process according to claim I for the preparation of corresponding esters, characterized in that the hydroxysteroids are esterified.

SUBCLAIMS 6. The method according to claim II, characterized in that esters with lower aliphatic carboxylic acids are prepared.

7. The method according to claim II, characterized in that 18,18-difluoro-17ss-hydroxy-oestr-4-en-3-one acetate or 18,18-difluoro-3-methoxy-oestra-l, 3.5 ( 10) -triene-17ss-ol acetate.