CH606094A5

CH606094A5 - 18,18-Difluoro steroids prepn. with hormonal activity

Info

Publication number: CH606094A5
Application number: CH1545077A
Authority: CH
Inventors: Michel Dr Biollaz; Jaroslav Dr Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-07-30
Filing date: 1974-07-30
Publication date: 1978-10-13

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18,18-Difluorsteroiden der Teilforrnal
EMI1.1
worin St für einen der Steroidreste der Teilformel
EMI1.2
steht, worin R5 die Oxogruppe, ein Wasserstoffatom zusammen mit einer freien Hydroxylgruppe, oder zwei Wasserstoffatome, R6 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, wobei in Verbindungen der Teilformel Stl, in welchen R die Methylgruppe ist, auch eine zusätzliche 1,2-Doppelbindung vorhanden sein kann, sowie von Estern dieser Verbindungen.

Der Begriff nieder , wo immer er im Zusammenhang mit einem organischen Rest vorkommt, bezeichnet einen entsprechenden Rest mit höchstens 7, bevorzugt aber mit 1-4 Kohlenstoffatomen.

Ein Niederalkylrest ist z. B. ein n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, ein verzweigter oder vorzugsweise gerader Pentyl-, Hexyl- oder Heptyl-Rest, vor allem aber ein Äthyl- oder Methylrest. Als ein niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein Niederalkylrest, z. B.

einer der bereits genannten, zu betrachten, der gegebenenfalls noch eine oder zwei mehrfache Bindungen, d. h. Doppelbindungen oder Acetylenbindungen aufweist, wie z. B. ein Niederalkenyl-, Niederalkinyl- und Niederalka-1,2-dienylrest, beispielsweise ein Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Propargyl--und vor allem Äthinylrest.

Die entsprechenden Ester sind abgeleitet insbesondere von einer anorganischen sauerstoffhaltigen Säure, z. B. einer der Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder vorzugsweise von einer organischen Säure, z. B. einer Sulfonsäure, beispielsweise einer aromatischen Sufonsäure, wie Benzol-, Toluoloder p-Brombenzolsulfonsäure, oder einer Alkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure, oder insbesondere von einer Carbonsäure.

Als solche kommen in erster Linie die in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren in Betracht, beispielsweise Monocarbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Carbonsäuren, insbesondere die Ameisensäure oder eine Niederalkancarbonsäure, deren Niederalkylrest einer der oben genannten ist, in erster Linie die Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian, Oenanth- und Diäthylessigsäure und vor allem die Capron-, Trimethylessigund Essigsäure; aber auch entsprechende halogenierte Niederalkancarbonsäuren, wie die Chloressigsäure, Trichloroder Trifluoressigsäure; sowie die Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Laurin-, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäure, die Undecyl- und Undecylensäuren, die Elaidin- und Ölsäure; cycloaliphatische oder cycloaliphatischaliphatische Monocarbonsäuren, z.

B. die Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan- und Cyclohexan-carbonsäure bzw. -essigsäure oder -propionsäure; aromatische Carbonsäuren, z. B. gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkyl- oder Nitrogruppen substituierte Benzoesäuren; Aryl- oder Aryloxyniederalkancarbonsäuren und deren in der Kette ungesättigte Analoga, z. B. gegebenenfalls, wie oben für die Benzoesäure angegeben, substituierte Phenylessig- bzw. Phenoxyessigsäuren, Phenylpropionsäuren und Zimtsäuren; und heterocyclische Säuren, z. B. Furan-2-carbonsäure, 5-tert-Butylfuran2-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, Thiophen-2-carbonsäure, Nicotin- oder Isonicotin-säure, 3-(4-Pyridyl)-propionsäure, und gegebenenfalls durch Niederalkyl-reste substituierte Pyrrol-2- oder -3-carbonsäuren, aber auch entsprechende Dicarbonsäuren mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, z.

B. die Bernstein-, Glutar-, Adipin- und Phtalsäure, sowie entsprechende a-Aminosäuren, insbesondere a-Amino niederalkancarbonsäuren, vorzugsweise diejenigen der in der Natur vorkommenden Konfiguration, z. B. Glycin, Prolin, Leucin, Valin, Tyrosin, Histidin, Asparagin, sowie Glutamin- und Asparaginsäure.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 18,18-Difluorosteroide sind verwendbar als Zwischenprodukte zur Synthese von wertvollen Wirkstoffen für die Human- und Tiermedizin, insbesondere für die Hormontherapie, und für die Kontrolle der Fertilität. Mehrere davon, z. B. die weiter unter besonders hervorgehobenen Verbindungen, weisen zugleich selbst eine biologische Wirksamkeit auf und können demzufolge unmittelbar als Wirkstoffe im obgenannten Anwendungsbereich verwendet werden.

So z. B. zeichnen sich Verbindungen der Formel 1, worin St durch den Rest Stl charakterisiert ist, als hochwirksame Sexualhormone aus. Sie sind einerseits zentral wirksam, indem sie die Ausscheidung von hypophysären Gonadotrophinen blockieren; andererseits wirken sie auch peripher auf die männlichen sowie weiblichen Geschlechtsfunktionen ein, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Wegen diesen günstigen biologischen Eigenschaften sind sie verwendbar in der Medizin in allen Indikationen, die für Sexualhormone vorgesehen sind, insbesondere aber als Präparate zur Hemmung der Gonadotrophin-Sekretion und/oder zur Kontrolle der Fertilität.

Besonders hervorzuheben ist das 17ss-Acetoxy- 18,18-difluoro-oestr-4-en-3-on, welches eine markante androgene Aktivität in einer Dosis von 0,01 mg/Tier (Kapaun, Kammtest, lokale Applikation) und Ovulationshemmung im Dosis-Bereich von 0,01-0,1 mg/kg (Ratte, Ovulationstest, subkutane Applikation) aufweist.

Wegen ihrer vorteilhaften biologischen Eigenschaften sind auch diejenigen der oben charakterisierten Verbindungen der Formel I zu erwähnen, in welchen St für einen Rest der Teilformel St2 steht. Diese Verbindungen zeichnen sich sowohl durch eine hohe periphäre, d. h. oestrogene, wie eine starke zentrale Wirkung, d. h. die Hemmung der Sekretion von hypophysären Gonatropine, aus. Wegen dieser günstigen biologischen Eigenschaften sind sie verwendbar als therapeutische Präparate in der Human- und Tiermedizin in allen für die Oestrogene üblichen Indikationen, insbesondere aber zur Hemmung der Gonadotropin-Sekretion und/oder zur Kontrolle der Fertilität.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der ge nannten 18,18-Fluorsteroide ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer entsprechenden 17-Oxoverbindung der For mel II
EMI2.1
worin St die für St1, St2, St'2 und St3 angegebenen Bedeutungen hat, die 17-Oxogruppe, gegebenenfalls unter vorübergehendem selektivem Schutz der 3-Oxogruppe, in der Regel in an sich bekannter Weise zur Hydroxylgruppe reduziert. Bei einer vorteilhaften Durchführung der Reduktion verwendet man Diboran oder komplexe Hydride, insbesondere die von Aluminium oder Bor mit einem Alkali- ode R Erdalkalimetall, wie z. B.

Natriumaluminiumhydrid, Calciumborohydrid, Lithiumborohydrid, insbesondere aber Lithiumaluminiumhydrid und vor allem Natriumborohydrid, oder deren Derivate, in welchen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Niederalkoxyreste ersetzt sind, wie Methoxynatriumborohydrid und insbesondere Tri-tert-butoxylithiumaluminiumhydrid. Die Wahl des Lösungsmittels und der Readuktionsbedingungen richtet sich nach dem verwendeten Reduktionsmittel und entspricht den allgemein bekannten Grundsätzen. Bei einer selektiven Reduktion der 17-Oxogruppe in Anwesenheit der 3-Oxo-A4-Gruppierung wird die 3-Oxogruppe als Ketal oder Enoläther vorübergehend geschützt; man kann aber auch so vorgehen, dass man diese mitreduziert und danach selektiv, z. B. mit Mangandioxyd, zurück zur 3-Oxo-A4-Gruppierung dehydriert.

Die gegebenenfalls zum vorübergehenden Schutz der 3-Oxogruppe durchzuführende Ketalisierung oder Bildung von Enoläther geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise, insbesondere unter den Bedingungen der Säurekatalyse und gegebenenfalls unter Anwendung von Wasser-entziehenden Mitteln bzw. der azeotropischen Destillation. Zur Ketalisierung verwendet man beispielsweise Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol, und insbesondere a- und ss-Gly- kole, wie 1,2- oder 1,3-Propandiol und 1,2- oder 2,3- Butandiol, und vor allem Äthylenglykol, oder reaktionsfähige Derivate dieser Alkohle, wie Acetale oder Ketale, insbesondere solche, in welchen die Carbonylkomponente leicht flüchtig ist, wie z. B. 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan.

Auf analoge Weise, aber ausgehend aus den Schwefelanalogen der obgenannten Alkohole, vor allem aus 1,2-Athandithiol oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate, gelangt man zu analogen Thioketalen.

Zur Bildung der Enoläther verwendet man als Reagens vorzugsweise einen Orthoester eines Niederalkanols, insbesondere des Methanols oder Äthanols, mit einer niederaliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Ameisensäure; besonders bevorzugte Reagentien sind Methylorthoformiat und vor allem Äthylorthoformiat. Für die Säurekatalyse verwendet man vorzugsweise als Katalysator eine organische Säure, wie Benzol p-Toluol-, Salicyl- oder Kampher-sulfonsäure. Die Ketal- bzw. Enoläther-Bildung wird dabei von Verschiebung der 4,5-Doppelbindung in die 5,6-Stellung begleitet.

Die nachträgliche Freisetzung der in Form von Ketalen oder Enoläthern vorübergehend geschützten 3-Oxogruppe in den erhaltenen Produkten erfolgt im allgemeinen in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Hydrolyse unter der Bedingungen der Säurekatalyse in Anwesenheit einer anorganischen Säure, z. B. der Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, wie der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z. B. einer Sulfonsäure, wie der p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure, oder einer stärkeren Carbonsäure, wie der Oxalsäure oder Ameisensäure.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte mit freier 17ss-Hydroxylgruppe kann man zur Herstellung von entsprechenden Estern, insbesondere von 17-Estern, aber auch 3,17-Diestern verwenden, indem man in an sich bekannter Weise verestert. Zur Veresterung behandelt man beispielsweise die zu veresternde Verbindung mit überschüssiger Säure selbst, wie mit der Ameisensäure, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, z. B. mit einem Derivat einer der oben angegebenen Säuren, insbesondere mit einem Anhydrid oder Säurehalogenid, vorteilhaft in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, Chinolin oder N.Äthylpiperidin.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können gemäss den in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 533 496 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.

Es kommen die pharmazeutischen Präparate zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, sowie von antikonzeptionellen Mitteln für Menschen und Säugetiere, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten.

Die Temperaturen in den folgenden Beispielen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
500 mg 18,18-Difluor-androst4-en-3,17-dion werden in 20 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 1 ml Orthoameisensäureethylester und 30 mg p-Toluolsulfonsäure 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Wasser (enthaltend Spuren Pyridin) ausgetragen, zweimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der rohe amor phe Enoläther (3-Äthoxy-1 8,1 8-difluor-androsta-3,5-dien-1 7-on) wird direkt in 30 ml absolutem Äther gelöst und unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 200 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Äther behandelt. Das Reaktionsgemisch wird kurz zum Sieden erwärmt und anschliessend wie üblich aufgearbeitet. Das rohe Produkt wird ohne Reinigung direkt der Hydrolyse unterworfen.

Zu diesem Zweck wird die Verbindung in 10 ml 660/obiger Essigsäure gelöst und 2 Stunden bei 30 gerührt. Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht neutral (2x mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser) trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Chromatographie des Rohproduktes an 100facher Gewichtsmenge Kieselgel (System: Hexan-Essigester 3:1) wird 18,1 8-Difluor-1 7B-hydroxy-androst- 4-en-3-on erhalten, das nach Umlösen aus Aceton-Hexan bei 183-184 "C schmilzt.

Beispiel 2
280 mg 18,18-Difluor-östr4-en-3,17-dion, 10 ml Dioxan, 0,5 ml Orthoameisensäureäthylester und 16 mg p-Toluolsulfon säure werden 6 Stunden unter Lichtausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 40 ml Wasser (enthaltend 4 Tropfen Pyridin) gegossen, zweimal mit Essigester extrahiert, die organische Schicht mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende amorphe 3-Äthoxy-18,18-difluor-östra-3.5-dien-l 7-on löst man anschliessend in 6 ml Äthanol und behandelt die Lösung innert 2 Minuten mit einer Lösung von 300 mg Natriumborohydrid in 6 ml Äthanol unter Eiskühlung. Das Reaktionsgemisch wird darauf weitere 10 Minuten unter Kühlung gerührt und tropfenweise mit Essigsäure zersetzt.

Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, in Äther aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Zur Lösung des anfallenden weissen amorphen Rückstands in 5 ml Tetrahydrofuran setzt man anschliessend 2,5 ml einer 3:7-Mischung von konzentrierten Salzsäure und Wasser zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von Essigester wird die organische Schicht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutralgewaschen (Nachextraktion mit Essigester), getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Den Rückstand chromatographiert man an 100facher Menge Kieselgel mit Hexan-Essigester (2:1) als Eluiermittel.

Man erhält 18,18-Difluor-17ss-hydroxy-östr-4-en-3-on (18,1 8-di- fluor-19-nortestosteron), das nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan bei 149-150" schmilzt.

Beispiel 3
250 mg 18,18-Difluor-l 7P-hydroxy-östr-4-en-3-on werden in 1 ml Pyridin gelöst, mit 1 ml Acetanhydrid versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum eingedampft.

Nach mehrmaliger Kristallisation des Rohproduktes aus Äther-Hexan wird reines 18,18-Difluor-17ss-hydroxy-östr-4-en-3- on-acetat vom Schmelzpunkt 108-110" erhalten.

Beispiel 4
Zu einer Lösung von 300 mg 18,18-Difluoro-3-methoxy östra-1,3,5 (10)-trien-17-on in 12 ml Tetrahydrofuran tropft man innert 3 Minuten unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 3 ml einer 10prozentigen Lösung von Tri-tert-butoxy-lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter Kühlung mit Essigsäure zersetzt und auf Eis gegossen. Das Produkt wird in Äther aufgenommen mit gesättig- ter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man filtriert den Rückstand an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan-Essigester (9:1) als Eluiermittel und erhält so dünnschichtchromatographisch einheitliches 18,18-Difluoro-3-methoxy östra-1,3,5 (10)-trien-17P.ol, welches man direkt für die nachfolgende Veresterung (s.

Beispiel 5) verwendet.

Beispiel 5
In analoger Weise wie im Beispiel 3 wird 1,0 g 18,18-Difluor-3-methoxy-östra-1,3,5 (10)-trien-17ss-ol mit 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid umgesetzt und verarbeitet. Als Produkt erhält man 18,1 8-Difluor-3-methoxy-östra- 1,3,5(10)-trien-1 7P-ol- acetat, das nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan bei 124-125" schmilzt.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 18,18-Difluorsteroiden der Formel
EMI3.1
worin St für einen der Steroidreste der Teilformel
EMI3.2

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Die Temperaturen in den folgenden Beispielen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 500 mg 18,18-Difluor-androst4-en-3,17-dion werden in 20 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 1 ml Orthoameisensäureethylester und 30 mg p-Toluolsulfonsäure 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Wasser (enthaltend Spuren Pyridin) ausgetragen, zweimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der rohe amor phe Enoläther (3-Äthoxy-1 8,1 8-difluor-androsta-3,5-dien-1 7-on) wird direkt in 30 ml absolutem Äther gelöst und unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 200 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Äther behandelt. Das Reaktionsgemisch wird kurz zum Sieden erwärmt und anschliessend wie üblich aufgearbeitet. Das rohe Produkt wird ohne Reinigung direkt der Hydrolyse unterworfen.

Zu diesem Zweck wird die Verbindung in 10 ml 660/obiger Essigsäure gelöst und 2 Stunden bei 30 gerührt. Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht neutral (2x mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser) trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Chromatographie des Rohproduktes an 100facher Gewichtsmenge Kieselgel (System: Hexan-Essigester 3:1) wird 18,1 8-Difluor-1 7B-hydroxy-androst- 4-en-3-on erhalten, das nach Umlösen aus Aceton-Hexan bei 183-184 "C schmilzt.

Beispiel 2 280 mg 18,18-Difluor-östr4-en-3,17-dion, 10 ml Dioxan, 0,5 ml Orthoameisensäureäthylester und 16 mg p-Toluolsulfon säure werden 6 Stunden unter Lichtausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 40 ml Wasser (enthaltend 4 Tropfen Pyridin) gegossen, zweimal mit Essigester extrahiert, die organische Schicht mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende amorphe 3-Äthoxy-18,18-difluor-östra-3.5-dien-l 7-on löst man anschliessend in 6 ml Äthanol und behandelt die Lösung innert 2 Minuten mit einer Lösung von 300 mg Natriumborohydrid in 6 ml Äthanol unter Eiskühlung. Das Reaktionsgemisch wird darauf weitere 10 Minuten unter Kühlung gerührt und tropfenweise mit Essigsäure zersetzt.

Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, in Äther aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Zur Lösung des anfallenden weissen amorphen Rückstands in 5 ml Tetrahydrofuran setzt man anschliessend 2,5 ml einer 3:7-Mischung von konzentrierten Salzsäure und Wasser zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von Essigester wird die organische Schicht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutralgewaschen (Nachextraktion mit Essigester), getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Den Rückstand chromatographiert man an 100facher Menge Kieselgel mit Hexan-Essigester (2:1) als Eluiermittel.

Man erhält 18,18-Difluor-17ss-hydroxy-östr-4-en-3-on (18,1 8-di- fluor-19-nortestosteron), das nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan bei 149-150" schmilzt.

Beispiel 3 250 mg 18,18-Difluor-l 7P-hydroxy-östr-4-en-3-on werden in 1 ml Pyridin gelöst, mit 1 ml Acetanhydrid versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum eingedampft.

Nach mehrmaliger Kristallisation des Rohproduktes aus Äther-Hexan wird reines 18,18-Difluor-17ss-hydroxy-östr-4-en-3- on-acetat vom Schmelzpunkt 108-110" erhalten.

Beispiel 4 Zu einer Lösung von 300 mg 18,18-Difluoro-3-methoxy östra-1,3,5 (10)-trien-17-on in 12 ml Tetrahydrofuran tropft man innert 3 Minuten unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 3 ml einer 10prozentigen Lösung von Tri-tert-butoxy-lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter Kühlung mit Essigsäure zersetzt und auf Eis gegossen. Das Produkt wird in Äther aufgenommen mit gesättig- ter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man filtriert den Rückstand an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan-Essigester (9:1) als Eluiermittel und erhält so dünnschichtchromatographisch einheitliches 18,18-Difluoro-3-methoxy östra-1,3,5 (10)-trien-17P.ol, welches man direkt für die nachfolgende Veresterung (s.

Beispiel 5) verwendet.

Beispiel 5 In analoger Weise wie im Beispiel 3 wird 1,0 g 18,18-Difluor-3-methoxy-östra-1,3,5 (10)-trien-17ss-ol mit 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid umgesetzt und verarbeitet. Als Produkt erhält man 18,1 8-Difluor-3-methoxy-östra- 1,3,5(10)-trien-1 7P-ol- acetat, das nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan bei 124-125" schmilzt.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 18,18-Difluorsteroiden der Formel EMI3.1 worin St für einen der Steroidreste der Teilformel EMI3.2 EMI4.1

steht, worin R5 die Oxogruppe, ein Wasserstoffatom zusammen mit einer freien Hydroxylgruppe, oder zwei Wasserstoff atome, R6 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, wobei in Verbindungen der Teilformel Stel, in welchen R die Methylgruppe ist, auch eine zusätzliche 1,2-Doppelbindung vorhanden sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 17-Keton der allgemeinen Formel II EMI4.2 worin St die für St1, St2, St,2 und St3 angegebenen lieüeutun- gen hat, die 17-Oxogruppe gegebenenfalls unter vorübergehendem selektivem Schutz der 3-Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zum vorübergehenden Schutz die freie 3-Carbonylgruppe in eine Ketal- oder Enoläthergruppe unter den Bedingungen der Säurekatalyse überführt.

2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels eines Niederalkylorthoesters einer niederaliphatischen Carbonsäure einen Enoläther bildet.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Produkten eine als Ketal oder Enoläther vorübergehend geschützte Oxogruppe unter Bedingungen der Säurekatalyse zur freien Oxogruppe hydrolysiert.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem komplexen Hydrid reduziert.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man ;8,18-Difluor-17ss-hydroxy-östr-4-en-3-on oder 18,18-Difluor-3methoxy-östra- 1,3,5(10Strien-17ss-ol herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Produkte, zur Herstellung entsprechender Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxysteroide verestert.

UNTERANSPRÜCHE 6. Verfahren gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester mit niederaliphatischen Carbonsäuren herstellt.

7. Verfahren gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 18,18-Difluor-17ss-hydroxy-östr- 4-en-3-onacetat oder 18,18-Difluor-3-methoxy-östra-l ,3,5 (10)-trien-17ss- ol-acetat herstellt.