CH612967A5 - Process for the preparation of 1,8-naphthyridine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of 1,8-naphthyridine derivativesInfo
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Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-7-methyl-4- oxo1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridin-3-karbonsäuren der Formel EMI1.1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.2 worin Y einen tertiären stickstoffhaltigen aromatischen heterocyclischen Ring bedeutet, welcher durch das Stickstoffatom zum Kohlenstoffatom verbunden ist oder Y eine Trialkylaminogruppe ist und Z ein Anion darstellt, hydrolysiert. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart eines Alkalis oder eines organischen Amins, vorteilhaft Trialkylamins durchführt. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxy, -carbonat oder -hydrocarbonat verwendet, oder Triäthylamin verwendet. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass man die Umsetzung bei 20-150 C vorteilhaft bei 80-150 C durchführt. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse im wässrigen Medium mit einem Trialkylamin, vorteilhaft Triäthylamin durchführt. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formel II verwendet, worin Z ein jodidanion darstellt. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangstoff der Formel II 1 Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridin- 3-karbonylmethyl-pyridiniumjodid, 1 -Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1,4-dihydro-1,8- naphthyridin-3- karbonylmethyl-(a-picolinium)-jodid oder 1 -Äthyl-7-methyl-4-oxo-1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridin-3- karbonylmethyl-chinoliniumjodid verwendet. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -Alkyl-7-methyl-4-oxo- 1,4-dihydro-1,8-naphthyridin- 3-karbonsäuren insbesondere der 1-Äthyl-7-methyl4-oxo- 1,4-dihydro-1,8- naphthyridin-3-karbonsäure. Die obigen Verbindungen sind bekannte, wertvolle, in der Therapie anwendbare antibakterielle Mittel. Die Herstellung dieser Verbindungen geschieht durch Alkylierung und nachträgliche Hydrolyse von 7-Methyl-4-oxo-3- alkoxykarbonyl1,4-dihydro-1,8-naphthyridinen (britische Patentschrift Nr. 1 000 892). Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 Alkyl-7-methyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridin-3- kar- bonsäuren der Formel EMI1.3 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.4 worin Y einen tertiären, stickstoffhaltigen, aromatischen, heterocyclischen Ring bedeutet, welcher durch sein Stickstoffatom zum Kohlenstoffatom verbunden ist, oder eine Trialkylaminogruppe darstellt und Z ein Anion ist, hydrolysiert. Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die Endprodukte in reiner Form mit guter Ausbeute zu erhalten sind und als Ausgangsstoff Verbindungen eingesetzt werden, deren Reinigung keine Schwierigkeiten bietet. Die Hydrolyse kann vorteilhaft in Gegenwart von Alkalien durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können Alkalimetallhydroxyde (z.B. Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd), Erdalkalihydroxyde (z.B. Kalziumhydroxyd), Ammoniumhydroxyd oder Alkalikarbonate oder -bikarbonate (z.B. Natriumhydrogenkarbonat) eingesetzt werden. Die Hydrolyse kann in neutralem oder saurem Medium ebenfalls verwirklicht werden. Nach einer anderen Ausführungsform wird die Hydrolyse im wässrigen Medium in Gegenwart eines Trialkylamins durchgeführt. Zu diesem Zweck können niedere Trialkylamine, z.B. Trimethylamin oder - vorteilhaft - Triäthylamin verwendet werden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird der Ausgangsstoff der Formel (II) mit einer wässrig-alkoholischen, vorteilhaft wässrig-äthanolischen Natriumhydroxyd- oder Kaliumhydroxydlösung behandelt. Die Reaktionstemperatur beträgt 20-150 C, vorteilhaft 80-120 C. Die Verbindung der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch durch Ansäuern ausgeschieden werden. Zu diesem Zweck können Mineralsäuren (z.B. Salzsäure) oder organische Säuren (z.B.Essigsäure, oder Ameisensäure) eingesetzt weden. Der Ausgangsstoff der Formel II kann auch ohne Isolierung im Reaktionsgemisch oder Hydrolyse unterworfen werden. Die N-Alkylgruppe in den Verbindungen der Formeln I oder II enthält 1-6 Kohlenstoffatome und kann geradkettig oder verzweigt sein (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, usw.). Z bedeutet vorteilhaft ein Halogenid-Anion (z.B. Jodid, Bromid oder Chlorid) oder ein Sulfat, Phosphat, Perchlorat oder Nitrat-Anion. Y bedeutet vorteilhaft einen 5- oder 6gliedrigen, stickstoffhaltigen monocyclischen, heterocyclischen Ring oder einen bicyclischen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring (z.B. Pyridin, alkylsubstituierte Pyridine, z.B. Picolin, Chinaldin oder Lepidin; Chinolin, usw.). Y kann auch eine Trialkylaminogruppe darstellen (z.B. Cm (, Trialkylamino, wie Trimethyl-, Triäthyl-, Tripropyl-, Triisopropylamino usw.). Als Ausgangsstoff der Formel II können vorteilhaft die folgenden Verbindungen verwendet werden 1 -Äthyl-7-methyl-4-oxo-1 ,4-dihydro- 1, 8-naphthyridin-3 - karbonylmethyl- pyridiniumjodid; 1 -Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridin-3- karbonylmethyl- (alfa-picolinium)-j odid; 1 -Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridine-3- karbonylmethyl-chinoliniumjodid; und die entsprechenden 1 -Methyl, oder 1-Propylderivate. Die Ausgangsstoffe der Formel II sind neue Verbindungen und können dadurch hergestellt werden, dass man 2-Amino-6methyl-pyridin oder dessen Säureadditionssalze mit einer Verbindung der Formel III EMI2.1 kondensiert, das erhaltene Produkt der Formel EMI2.2 cyclisiert, die cyclisierte Verbindung der Formel EMI2.3 N-alkyliert und die erhaltene Verbindung der Formel EMI2.4 mit einem Halogen und einer tertiären, stickstoffhaltigen aromatischen, heterocyclischen Base oder einem Trialkylamin umsetzt. Das Anion kann gegen ein anderes Anion ersetzt werden. Weitere Einzelheiten unseres Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf die Beispiele einzuschränken. Beispiel 1 1 g Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin- 3- karbonylmethyl-pyridiniumjodid wird in 25 ml einer 4%- igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die entstandene Lösung mit 20 %4ger Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert. Es werden 0,5 g 1-Äthyl-7-methyl-4-oxol,4-dihydro- 1,8-naphthyridin- 3-karbonsäure erhalten. Ausbeute: 97,5%, Fp.: 226-227 C. Beispiel 2 Es wird wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass die Hydrolyse mit einem Gemisch von 25 ml Äthanol und 25 ml einer 4 %-igen Natriumhydroxydlösung durchgeführt wird. Es werden 0,5 g 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo 1 ,4-dihydro- 1,8- naphthyridin-3- karbonsäure erhalten. Ausbeute: 97,5 %, Fp. 227-228" C. Das nach den Beispielen 1 und 2 erhaltene Produkt zeigt mit dem authentischen Muster der 1 -Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1,4dihydro-1,8-naphthyridin-3-karbonsäure keine Schmelzpunktdepression. Beispiel 3 4,4 g 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- 1,8- naphthyridin-3-carbonyl-methyl-pyridinium-jodid 50 ml Wasser und 2,8 ml Triäthylamin werden unter milderen Umständen refluxiert. Die Lösung wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle filtriert. Die erhaltene 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1,4-dihydro 1, 8-naphthyridin-3-carbonsäure schmelzt bei 224-225 C. Beispiel 4 1 g 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1,4-dihydro-l ,8-naphthyri- din-3-karbonyl-methyl-a-picolinium-jodid wird in 25 ml 4%iger wässriger Natriumhydroxydlösung refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedene 1 -Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridin- 3-karbonsäure schmelzt bei 227-228" C. Beispiel 5 1 g 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1,4-dihydro-1,8-naphthyri- din- 3-karbonylmethyl-quinolinium-jodid wird in 30 ml 4%iger wässriger Natriumhydroxydlösung refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedene 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1,4-dihydro-1,8-naphthyridin- 3-karbonsäure wird filtriert. Schmp.: 227-228 C. Beispiel 6 1 g 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-1,8-naphthyri- din-3-karbonylmethyl-isoquinolinium-jodid wird in 30 ml 4%iger Natriumhydroxydlösung refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedene 1-Äthyl-7 methyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridin-3-karbonsäure wird filtriert. Schmp.: 228-229 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-7-methyl-4- oxo1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridin-3-karbonsäuren der Formel EMI1.1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.2 worin Y einen tertiären stickstoffhaltigen aromatischen heterocyclischen Ring bedeutet, welcher durch das Stickstoffatom zum Kohlenstoffatom verbunden ist oder Y eine Trialkylaminogruppe ist und Z ein Anion darstellt, hydrolysiert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart eines Alkalis oder eines organischen Amins, vorteilhaft Trialkylamins durchführt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxy, -carbonat oder -hydrocarbonat verwendet, oder Triäthylamin verwendet.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass man die Umsetzung bei 20-150 C vorteilhaft bei 80-150 C durchführt.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse im wässrigen Medium mit einem Trialkylamin, vorteilhaft Triäthylamin durchführt.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formel II verwendet, worin Z ein jodidanion darstellt.7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangstoff der Formel II 1 Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridin- 3-karbonylmethyl-pyridiniumjodid, 1 -Äthyl-7-methyl-4-oxo- 1,4-dihydro-1,8- naphthyridin-3- karbonylmethyl-(a-picolinium)-jodid oder 1 -Äthyl-7-methyl-4-oxo-1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridin-3- karbonylmethyl-chinoliniumjodid verwendet.Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -Alkyl-7-methyl-4-oxo- 1,4-dihydro-1,8-naphthyridin- 3-karbonsäuren insbesondere der 1-Äthyl-7-methyl4-oxo- 1,4-dihydro-1,8- naphthyridin-3-karbonsäure.Die obigen Verbindungen sind bekannte, wertvolle, in der Therapie anwendbare antibakterielle Mittel. Die Herstellung dieser Verbindungen geschieht durch Alkylierung und nachträgliche Hydrolyse von 7-Methyl-4-oxo-3- alkoxykarbonyl1,4-dihydro-1,8-naphthyridinen (britische Patentschrift Nr.1 000 892).Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 Alkyl-7-methyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridin-3- kar- bonsäuren der Formel EMI1.3 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.4 worin Y einen tertiären, stickstoffhaltigen, aromatischen, heterocyclischen Ring bedeutet, welcher durch sein Stickstoffatom zum Kohlenstoffatom verbunden ist, oder eine Trialkylaminogruppe darstellt und Z ein Anion ist, hydrolysiert.Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die Endprodukte in reiner Form mit guter Ausbeute zu erhalten sind und als Ausgangsstoff Verbindungen eingesetzt werden, deren Reinigung keine Schwierigkeiten bietet.Die Hydrolyse kann vorteilhaft in Gegenwart von Alkalien durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können Alkalimetallhydroxyde (z.B. Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd), Erdalkalihydroxyde (z.B. Kalziumhydroxyd), Ammoniumhydroxyd oder Alkalikarbonate oder -bikarbonate (z.B. Natriumhydrogenkarbonat) eingesetzt werden.Die Hydrolyse kann in neutralem oder saurem Medium ebenfalls verwirklicht werden.Nach einer anderen Ausführungsform wird die Hydrolyse im wässrigen Medium in Gegenwart eines Trialkylamins durchgeführt. Zu diesem Zweck können niedere Trialkylamine, z.B.Trimethylamin oder - vorteilhaft - Triäthylamin verwendet werden.Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird der Ausgangsstoff der Formel (II) mit einer wässrig-alkoholischen, vorteilhaft wässrig-äthanolischen Natriumhydroxyd- oder Kaliumhydroxydlösung behandelt. Die Reaktionstemperatur beträgt 20-150 C, vorteilhaft 80-120 C.Die Verbindung der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch durch Ansäuern ausgeschieden werden. Zu diesem Zweck können Mineralsäuren (z.B. Salzsäure) oder organische Säuren (z.B.Essigsäure, oder Ameisensäure) eingesetzt weden.Der Ausgangsstoff der Formel II kann auch ohne Isolierung im Reaktionsgemisch oder Hydrolyse unterworfen werden.Die N-Alkylgruppe in den Verbindungen der Formeln I oder II enthält 1-6 Kohlenstoffatome und kann geradkettig oder verzweigt sein (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, usw.). **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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