CH615158A5

CH615158A5 -

Info

Publication number: CH615158A5
Application number: CH1268975A
Authority: CH
Inventors: Roger James Tull; David Gregory Melillo
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1974-10-02
Filing date: 1975-09-30
Publication date: 1980-01-15
Also published as: FR2286817B1; SE7510329L; YU141481A; JPS51105049A; FI61690C; US3998875A; FI61690B; GB1483980A; DE2543870A1; PL103733B1; FR2286817A1; ATA734575A; NO753179L; DK416975A; NO146198B; NO146198C; PL103093B1; FI752573A7; CS183821B2; CS183850B2

Description

Gegenstand der Erfindung ist somit ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinyl-benzyliden)-indenyl-3-essigsäure aus 5-Fluor-2-methyl-in-danol-3-essigsäure. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure zur entsprechenden Inden-3-essigsäure dehydratisiert und b) die Inden-3-essigsäure durch Kondensation mit p-Methyl-thiobenzyldehyd und darauffolgende Oxidation oder durch Kondensation mit p-Methylsulfinylbenzaldehyd und anschliessendes Ansäuern in das gewünschte Produkt überführt.

Die im erfindungsgemässen Verfahren ab Ausgangsprodukt verwendete 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure kann durch Reduktion von 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure hergestellt werden. Diese kann wiederum aus 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure erhalten werden, die unter Friedel-Crafts-Be-dingungen zur 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure cycli-siert wird. Die 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure kann auch durch Cyclisierung von y-(p-Fluorbenzoyl)-;.'-valero-lacton erhalten werden. Dieses Lacton wird gewöhnlich erhalten, indem man Fluorbenzol mit ;'-Carboxy-;'-valerolacton,

7-Carboxy-;'-valerolactonanhydrid oder y-Carbomylhalogenid-y-valerolacton acyliert.

Die weiter oben genannte 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-penten-säure kann durch Acylierung von Fluorbenzol mit y-Methyl-glutaconsäureanhydrid erhalten werden.

Das weiter oben erwähnte ;'-(p-Fluorbenzoyl)-;'-valero-lacton kann durch Behandlung von Angelicalacton mit Koh-lenmonoxid und anschliessender Acylierung mit Fluorbenzol erhalten werden.

Im nachfolgenden Reaktionsschema sind das erfahrungs-gemässe Verfahren sowie alle Reaktionen, die zu der im er-fahrungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindung führen, schematisch dargestellt. Die folgenden Zwischenverbindungen:

7-Carbonylhalogenid-;'-valerolacton, y-(p-Fluorbenzoyl)-7-valerolacton, 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure, 5-Fluor-

2-methylindanol-3-essigsäure und 5-Fluor-2-methylind-l-en-

3-essigsäure sind neu.

Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen zur Herstellung der Ausgangsverbindung, nämlich 5-Fluor-2-me-thylindanol-3-essigsäure sowie das erfahrungsgemässe Verfahren beschrieben: Zuerst führt man y-Carboxy-y-valero-lacton (I), eine bekannte, von Adams und Hauserman, Journal of the American Chemical Society, 74, (1952), Seite 694 beschriebene Verbindung, durch Halogenierung in das entsprechende y-Carbonylhalogenid-y-valerolacton (II) (neue Verbindung) über. Anschliessend acyliert man Fluorbenzol mit Hilfe des Säurehalogenids unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators zu y-(p-FIuorbenzoyl)-i>-valerolacton (III) (neue Verbindung). Das Valerolacton wird durch Ringschluss in 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) übergeführt. Die Verbindung (IV) wird katalytisch oder auf andere Weise zum entsprechenden Alkohol, d. h. 5-Fluor-2-methyl-indanol-3-essigsäure (V) (neue Verbindung) reduziert. Der Alkohol wird in Gegenwart eines Säure-Katalysators zu 5-Fluor-2-methyl-ind-l-en-3-essigsäure (VI) oder in Gegenwart von Basen-Katalysatoren zu 5-Fluor-2-methyl-ind-2-en-3-essigsäure (Via) dehydratisiert. Die Inden-3-essigsaure (VI) oder (Via) wird durch Kondensation mit p-Methylthiobenz-aldehyd und anschliessende Oxidation oder durch Kondensation mit p-Methylsulfinylbenzaldehyd und darauffolgendes Ansäuern in cis-5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzy-liden)-indenyl-3-essigsäure (VII) übergeführt. Der p-Methylsulfinylbenzaldehyd kann durch Oxidation von p-Methylthio-benzaldehyd mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, erzeugt werden.

Beispiele für Halogenierungsmittel für die Umwandlung des y-Carboxy-y-valerolactons (I) zum entsprechenden y-Car-bonylhalogenid-y-valerolacton (II) sind Phosphortrihaloge-nide, Phosphorpentahalogenide, Carbonylhalogenide und Thionylhalogenide. Die Halogenierung erfolgt gewöhnlich im Temperaturbereich von etwa 0° C bis zum Siedepunkt des Systems, vorzugsweise von etwa 40 bis 75° C. Die bevorzugten Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid und Phosgen. Man kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführen. Nichtwässrige Lösungsmittel werden bevorzugt, da das Halogenierungsmittel mit Wasser reagieren kann und in diesem Falle in erhöhten Mengen eingesetzt werden müsste. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, nitrierte Kohlenwasserstoffe, Dialkylamide und Gemische solcher Verbindungen. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören Nitrobenzol, o-Dichlorbenzol, Chloroform, Methylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Hexan und Dimethylformamid (DMF). Bei Verwendung von DMF besteht das aktive Halogenierungsmittel (auch unter der Bezeichnung «Vilsmeier-Reagens» bekannt) z. B. aus dem Reaktionsprodukt von DMF und einem Haloge-

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nierungsmittel der vorgenannten Art. Das Vilsmeier-Reagens stellt das bevorzugte Halogenierungsmittel dar und entsteht in situ, wenn zumindest eine katalytische Menge von DMF zugegen ist. Man führt die Umsetzung vorzugsweise ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge von DMF durch.

Obwohl man sämtliche Säurehalogenide erzeugen kann, bevorzugt man das Chlorid oder Bromid. Die Konzentration des Halogenierungsmittels ist nicht ausschlaggebend. Pro Mol y-Carboxy-y-valerolacton werden gewöhnlich 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol, Halogenierungsmittel eingesetzt. Die Geschwindigkeit der Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist unkritisch. Gewöhnlich lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Auch der Reaktionsdruck ist nicht ausschlaggebend; im allgemeinen arbeitet man in einem offenen System bei Atmosphärendruck. Das bei der Umsetzung gebildete Säurehalogenid kann nach herkömmlichen Methoden (vorzugsweise durch Destillation) aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Die Acylierung von Fluorbenzol mit dem y-Carbonylhalo-genid-y-valerolacton (II) nach Friedel-Crafts kann mit einem Überschuss des Fluorbenzols und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Schwefelkohlenstoff, eines Kohlenwasserstoffs, polyhalogenierten Kohlenwasserstoffs oder Nitrokohlen-wasserstoffs oder eines Gemisches solcher Verbindungen, durchgeführt werden. Nichtwässrige Lösungsmittel werden bevorzugt, da der Katalysator mit Wasser reagieren kann, was erhöhte Katalysatormengen erforderlich machen würde. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören Dichloräthan, Chloroform, Methylendichlorid, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff und Hexan. Die Umsetzung wird insbesondere im Temperaturbereich von etwa 0° C bis zum Siedepunkt des Systems, vorzugsweise von 5 bis 25° C, durchgeführt. Die Geschwindigkeit der Umsetzung hängt von der Temperatur ab, bei welcher sie erfolgt. Die Reaktionsdauer ist unkritisch; im allgemeinen lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Die Acylierung kann in Gegenwart von Lewis-Säuren, wie Galliumtrihalogeniden, Aluminiumtrihalo-geniden, Antimontrihalogeniden, Titantetrahalogeniden, Bor-trihalogeniden oder Eisentrihalogeniden, als Katalysatoren durchgeführt werden. Die Katalysatorkonzentration beträgt in der Regel etwa 0,001 bis 10 Mol, vorzugsweise 0,01 bis 3 Mol, pro Mol Valerolacton. Zu den bevorzugten Katalysatoren gehören Aluminiumtrichlorid und -tribromid. Das Fluorbenzol wird gewöhnlich im Überschuss eingesetzt. Das überschüssige Material, welches auch die Funktion des Lösungsmittels erfüllt, begünstigt die Bildung des gewünschten Produkts. Im allgemeinen wird das Säurehalogenid dem Gemisch 5 aus Fluorbenzol und dem Katalysator einverleibt. Man kann den Katalysator jedoch auch in das Gemisch aus dem Säurehalogenid und dem Fluorbenzol eintragen oder das Fluorbenzol dem Katalysator und Säurehalogenid zusetzen. Damit die Umsetzung stattfinden kann, sind vor allem mehr als 1 Äqui-10 valent Katalysator pro Äquivalent Säurehalogenid erforderlich; die theoretisch notwendige Menge beträgt insbesondere 2 Äquivalente. Vorzugsweise werden etwa 2 bis 3 Äquivalente, insbesondere etwa 2,2 bis 2,5 Äquivalente, Aluminiumtri-halogenid verwendet. Es ist nicht ausschlaggebend, welcher 15 Druck bei der Reaktion herrscht. Im allgemeinen arbeitet man in einem offenen System bei Atmosphärendruck. Die Acylierung nach Friedel-Crafts liefert y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III).

Obwohl man das Fluorbenzol im allgemeinen mit dem 20 Säurechlorid (II) acyliert, kann man zu diesem Zweck auch die Säure (I) oder das Säureanhydrid (Ic) verwenden. Wenn man bei Verwendung der Säure (I) oder des Anhydrids (Ic) in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators arbeitet, sollte man eine zusätzliche Katalysatormenge verwenden, da in diesem Fall ein grösserer Katalysatoranteil vom Ausgangsmaterial komplex gebunden wird. Bei Verwendung der Säure (I) als Ausgangsverbindung sollte man die Menge des Lewis-Säure-Katalysators um 50%, bei Verwendung des Anhydrids (Ic) um 100%, erhöhen. Wenn man von y-Carboxy-y-valero-lacton (1) ausgeht, kann man ausser den vorgenannten, gegebenenfalls folgende Katalysatoren verwenden: Fluorwasserstoff, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure.

Das ;'-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III) kann aus Angelicalacton (Ia) hergestellt werden. Das Lacton (Ia)

wird dabei gewöhnlich mit Kohlenmonoxid bei einem CO-Druck von etwa 5 bis 200 Atmosphären in Gegenwart einer zumindest katalytischen Menge einer protonenaktiven Säure, z. B. Schwefelsäure, oder einer der vorgenannten Lewis-Säuren zu einer aktivierten Form von y-Carboxy-y-valerolacton (I*) umgesetzt, welche mit einer Verbindung HX in ein Valerolacton überführbar ist. Wenn HX Wasser (HÖH) ist, entsteht beispielsweise y-Carboxy-y-valerolacton (I), während sich ein y-Carbonylhalogenid-y-valerolacton (II) bildet, wenn HX eine Halogenwasserstoffsäure darstellt:

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Die Konzentration des Säure-Katalysators beträgt im allgemeinen etwa 0,001 bis 10 Mol, vorzugsweise 0,01 bis 3 Mol, pro Mol Angelicalacton (I). Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich im Temperaturbereich von etwa 0 bis 200° C, vorzugsweise 10 bis 35° C. Man rührt z. B. das Reaktionsgemisch etwa 2 bis 20 Minuten und fügt das Fluorbenzol hinzu. Man kann einen Fluorbenzolüberschuss als Lösungsmittel einsetzen oder zu diesem Zweck ein inertes, nichtwässriges organisches Lösungsmittel, wie einen Kohlenwasserstoff, polyhalogenierten Kohlenwasserstoff, Schwefelkohlenstoff oder Gemische davon, verwenden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören Hexan, Methylendichlorid und Schwefelkohlenstoff. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist nicht ausschlaggebend; im allgemeinen lässt man die Umsetzung so lange ablaufen, bis sie im wesentlichen abgeschlossen ist. Das Umsetzungsprodukt ist y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III), aus dem sich in der vorstehend beschriebenen Weise 5-Fluor-2-methyI-l-(p-me-thylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure (VII) herstellen lässt.

Das ;'-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III) kann durch Erhitzen auf etwa 80 bis 200° C, vorzugsweise 105 bis 180° C, in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators cyclisiert werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist unkritisch; in der Regel lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Die bevorzugt als Katalysatoren verwendeten Lewis-Säuren sind dieselben wie bei der vorgenannten Acylierung nach Friedel-Crafts; bevorzugt werden Aluminiumtrihalogenide, insbesondere Aluminiumtrichlorid. Die Katalysatorkonzentration beträgt 0,001 bis 10 Mol, vorzugsweise 0,01 bis 3 Mol, pro Mol Valerolacton (III).

Man kann den Ringschluss in einem Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, Nitrokohlenwasserstoff,

oder einer Salzschmelze durchführen. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol und Nitromethan sowie ein geschmolzenes Gemisch aus Natriumchlorid und Aluminiumchlorid; o-Dichlorbenzol wird besonders bevorzugt. Der bei der Reaktion herrschende Druck ist nicht ausschlaggebend. Im allgemeinen arbeitet man bei Atmosphärendruck in einem offenen System. Die Umsetzung liefert ein Gemisch von 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure und 5-Fluorindanon-2-propionsäure, wobei die Indanon-3-essig-säure überwiegt, wenn die Umsetzung bei höherer Temperatur erfolgt.

Man kann den Ringschluss im selben Reaktionsgefäss wie die Acylierung vornehmen, indem man das Reaktionsgemisch - nötigenfalls nach Ersatz des verbrauchten Katalysatoranteils — zur Cyclisierung des Valerolactons (III) erhitzt. Wenn man die beiden Stufen kombiniert, verwendet man vorzugsweise ein hochsiedendes Lösungsmittel, das auf die für den Ringschluss erforderlichen höheren Temperaturen erhitzt werden kann; ein Beispiel dafür ist o-Dichlorbenzol.

Eine andere bevorzugte Ausgangsverbindung für die Synthese von 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) ist 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure (lila) (eine neue Verbindung). Die 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure (lila) kann durch Acylierung von Fluorbenzol mit y-Methylglutaconsäure-anhydrid, einer bekannten Verbindung, nach Friedel-Crafts hergestellt werden. Man kann die Acylierung ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten, nichtwässrigen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführen. Als Lösungsmittel können beispielsweise überschüssiges Fluorbenzol, polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffe oder Schwefelkohlenstoff eingesetzt werden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören o-Dichlorbenzol, Methylendichlorid, Schwefelkohlenstoff und Hexan. Man kann die Acylierung bei Temperaturen von etwa 0 bis 85° C durchführen; vorzugsweise arbeitet man bei 70 bis 85° C. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist unkritisch; im allgemeinen arbeitet man bis zum im wesentlichen vollständigen Ablauf der Umsetzung. Der bei der Reaktion herrschende Druck ist nicht ausschlaggebend. Im allgemeinen arbeitet man bei Atmosphärendruck in einem offenen System. Man verwendet gewöhnlich Lewis-Säure-Katalysatoren, wie die vorgenannten, vorzugsweise die Aluminiumhalogenide. Die Katalysatorkonzentration beträgt im allgemeinen etwa 0,001 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise 0,01 bis 3 Mol, pro Mol Glutaconsäureanhydrid. Die Cyclisierung der 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure (lila) zur 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) kann analog zu jener des y-(p-Fluorbenzoyl)-"/-valerolactons (III), vgl. die vorstehende Beschreibung, erfolgen.

Die 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) kann ka-talytisch oder auf anderem Wege zu 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure (V) reduziert werden. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Alkaliborhydride, Aluminiumisopropy-lat und Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie von feinteiligem Nickel, Platin oder Palladium. Die Reduktion wird gewöhnlich in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Wasser und/oder Äthanol, durchgeführt; es hängt vom Reduktionsmittel ab, welches spezielle Lösungsmittel man wählt. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid in alkalischem Wasser. Die Konzentration des Reduktionsmittels beträgt in der Regel 0,25 bis 3 Mol, vorzugsweise 1,2 bis 2 Mol, pro Mol Indanon (IV). Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind alkalisches Wasser, Methanol, Äthanol und insbesondere Isopropanol. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 0 bis 85° C erfolgen; vorzugsweise arbeitet man bei 40 bis 82° C. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Temperatur ab, bei der die Umsetzung stattfindet. Die Reaktionsdauer ist unkritisch; gewöhnlich lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Der bei der Reduktion herrschende Druck ist nicht ausschlaggebend. Im allgemeinen arbeitet man bei Atmosphärendruck in einem offenen System.

Man kann die 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) auch durch katalytische Hydrierung reduzieren. Diese erfolgt z. B. in einem geschlossenen System mit Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 200 atm, vorzugsweise 1 bis 10 atm, in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie von fein-teiligem Nickel, Iridium, Rhenium, Ruthenium, Rhodium, Platin oder Palladium oder eines reduzierten Oxids dieser Metalle. Die Katalysatorkonzentration beträgt im allgemeinen 0,1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.%, des Indanons (II). Man kann die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Ester, wie Äthylacetat, alkalisches Wasser und Mischungen davon. Der Katalysator kann einen Träger, wie Aktivkohle (Holzkohle) aufweisen oder als fein-teiliges Metallpulver oder reduziertes Metalloxid vorliegen. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist unkritisch; im allgemeinen lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Der Alkohol (V) wird gewöhnlich nicht aus dem Lösungsmittelgemisch isoliert, sondern in gelöster Form in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt.

Die 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure (V) kann unter sauren oder alkalischen, vorzugsweise unter sauren, Bedingungen durch Erhitzen zu 5-Fluor-2-methyl-ind-l-en-3-essigsäure (VI) (einer neuen Verbindung) dehydratisiert werden. Man kann sowohl organische als auch anorganische Säuren einsetzen; bevorzugt werden Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, und Aryl-sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Säurekonzentra5

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tion beträgt in der Regel 0,001 bis 10 Mol, vorzugsweise 0,01 bis 0,2 Mol, pro Mol Indanol (V).

Die saure Wasserabspaltung kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffs, Halogenkohlenwasserstoffs oder eines Gemisches solcher Verbindungen, durchgeführt werden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören Äthylbenzol, Toluol, Xylol und insbesondere Benzol.

Die Wasserabspaltung kann auch unter alkalischen Bedingungen unter Bildung des lnd-2-ens erfolgen. Beispiele für geeignete Basen sind Natriumalkoxide, wie Natriummethylat oder -äthylat, Natriumamid, Kaliumalkoxide, wie Kalium-methylat oder -äthylat, Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und Erdalkalihydroxide. Die Basenkonzentration beträgt im allgemeinen 0,1 bis 100 Mol, vorzugsweise 3 bis 10 Mol, pro Mol Indanol (V). Die alkalische Dehydrati-sierung kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels stattfinden; Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, Äther und Gemische davon, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Äthylenglykoldimethyläther (Glyme), Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) oder Tri-äthylenglykoldimethyläther (Triglyme). Die bevorzugten Lösungsmittel sind Äthanol und Isopropanol.

Die Dehydratisierung kann bei Temperaturen von 20 bis 150° C stattfinden; vorzugsweise arbeitet man bei 60 bis 100° C. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist unkritisch; im allgemeinen lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Der bei der Reaktion herrschende Druck ist nicht ausschlaggebend; man arbeitet jedoch vorzugsweise bei Atmosphärendruck oder darunter, da ein Molekül Wasser abgespalten wird. Im allgemeinen führt man die Umsetzung bei Atmosphärendruck im offenen System durch. Unter sauren Bedingungen liefert die Dehydratisierung das Ind-l-en (VI) (eine neue Verbindung), während bei alkalischen Bedingungen das Ind-2-en (Via) (eine bekannte Verbindung) entsteht.

Die Einführung des Benzylidensubstituenten in das Indenessigsäurederivat (VI oder Via) wird zweckmässig durch dessen Umsetzung mit p-Methylsulfinylbenzaldehyd (oder p-Me-thylthiobenzaldehyd) in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 100° C, vorzugsweise 20 bis 80° C, in Gegenwart einer starken Base vorgenommen. Das Molverhältnis Aldehyd/ Indenderivat beträgt zweckmässig etwa 1:1 bis 2:1, vorzugsweise 1,5:1, während der Anteil der Base im Bereich von der katalytischen bis zur äquimolaren Menge, bezogen auf das Indenderivat, liegt. Geeignet sind starke Basen, wie Alkali-und Erdalkalihydroxide, z. B. Natriumhydroxid, Cj_s-Alkoxide, z. B. Kaliummethylat oder -tert.-butylat, Tetra-Ci_6-alkylam-moniumhydroxide, Benzyltri-C^s-alkylammoniumhydroxide, z. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid, oder Alkalihydride. Als Lösungsmittel eignen sich polare Substanzen, wie Dimeth-oxyäthan, Methanol, Pyridin, oder Dimethylformamid, sowie nichtpolare Substanzen, wie Benzol, Toluol oder Xylol.

Das auf diese Weise hergestellte Benzylidenindenessig-säuresalz wird bei der Aufarbeitung in die freie Säure übergeführt. Die Umwandlung kann unter herkömmlichen sauren Bedingungen, wie in Gegenwart von starken organischen Säuren (z. B. p-Toluolsulfon- oder Trifluoressigsäure) oder Mineralsäuren (z. B. Schwefelsäure oder insbesondere Salzsäure), vorgenommen werden.

Wenn man bei der Kondensation von p-Methylthiobenz-aldehyd ausgeht, kann man die Oxidation der Methylthio-gruppe zur gewünschten Methylsulfinylgruppe nach einer beliebigen herkömmlichen Methode, z. B. durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid, basischen Perjodaten oder Hypohaloge-niten (vorzugsweise Alkali- oder Erdalkaliperjodaten oder -hypohalogeniten) oder organischen Persäuren, wie Peressig-oder Monoperphthalsäure durchführen. Die Oxidation mit

H202 wird bevorzugt. Man führt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durch. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ci_s-Alkansäuren, wie Essigsäure, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder 1,2-Dichlor-äthan, Äther, wie Dioxan, Ci_s-Alkanole, wie Isopropanol, oder Mischungen davon. Das Molverhältnis Oxidationsmittel/ Indenessigsäurederivat kann im Bereich von 0,5:1 bis 10:1 liegen, beträgt jedoch vorzugsweise 0,8:1 bis 1,5:1. Die Reaktionsdauer und -temperatur sind nicht ausschlaggebend; man lässt die Umsetzung im wesentlichen vollständig erfolgen. Der bei der Reaktion herrschende Druck ist unkritisch. Im allgemeinen arbeitet man bei Atmosphärendruck im offenen System.

Die letzten drei Synthesestufen, d. h. die Reduktion des Indanons, die Dehydratisierung des Indanols und die Kondensation des Indens, können ohne Isolierung der jeweiligen Reaktionsprodukte im selben Gefäss erfolgen. Man kann alle drei Stufen unter alkalischen Bedingungen durchführen oder lediglich die Dehydratisierung in saurem Gebiet vornehmen.

Die nachstehenden Präparate und Beispiele erläutern die Erfindung.

Präparat 1 y-Carbonylchlorid-y-valerolacton (II)

Man versetzt eine Teillösung von 12 g (0,832 Mol) y-Carb-oxy-y-valerolacton (I) und 12 g (1,01 Mol) destilliertem Thionylchlorid mit 5 Tropfen Dimethylformamid (DMF) und erwärmt sie bis zum Aufhören der Gasentwicklung (etwa 6 Stunden) auf 50° C. Anschliessend dampft man das nicht-umgesetzte Thionylchlorid bei verminderten Druck ab und destilliert das Produkt. Man erhält y-Carbonylchlorid-y-valero-lacton (II) vom Kp. 85 bis 86° C/0,9 Torr in Form einer farblosen Flüssigkeit.

Wenn bei ansonsten analoger Arbeitsweise anstelle von Thionylchlorid die äquivalente Menge Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen eingesetzt wird, erzielt man entsprechende Resultate.

Wenn man anstelle von Thionylchlorid bei ansonsten analoger Arbeitsweise die äquivalente Menge Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Carbonylbromid oder Thionylbromid einsetzt, erhält man y-Carbonylbromid-7-valerolacton.

Präparat 2 ;'-(p-Fluorbenzoyl)-7-valerolacton (III)

Man versetzt eine bei 12 bis 15° C gehaltene Suspension von 147 g (1,1 Mol) Aluminiumchlorid und 138 g (1,43 Mol) Fluorbenzol tropfenweise mit 77,8 g (0,478 Mol) y-Carbonyl-chlörid-7-valeroIacton (II). Die Suspension wird nach beendeter Zugabe eine weitere Stunde bei 12 bis 15° C und sodann noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man das breiige Gemisch auf 10° C ab und fügt zur Lösung 100 ml Diäthyläther (Wärmestoss) hinzu. Hierauf giesst man die Lösung in ein Eis/Salzsäure-Gemisch ein, fügt weiteren Diäthyläther hinzu und nimmt eine Schichtentrennung vor. Die wässrige Schicht wird mit Diäthyläther rückextrahiert. Man vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit 2m Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2mal) und nochmals Wasser, trocknet sie und dampft sie zu einem feuchten, gelben Feststoff ein.

Man löst den Feststoff in 100 ml Isopropanol von 45° C, kühlt die Lösung ab und lässt sie nach Beimpfung 2 Stunden bei 5° C stehen. Dann fügt man 100 ml Hexan hinzu. Die Lösung wird eine weitere Stunde bei 5° C stehengelassen, filtriert, mit 60 ml Isopropanol/Hexan (1:1) und 60 ml Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält einen weissen Feststoff vom Fp. 48,5 bis 50° C.

Die Mutterlauge wird in 75 ml Isopropanol gelöst. Bei der Abkühlung im Kühlschrank bildet sich eine 2-Phasenlösung aus (d. h. das Produkt «ölt aus»). Das 2-Phasengemisch wird

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beimpft, 3 Tage stehengelassen, filtriert, dreimal mit Isopro-panol/Hexan (1:1) und zweimal mit Hexan gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man einen weissen Feststoff.

Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt, wenn man bei ansonsten analogem Arbeiten die äquivalente Menge Aluminium-bromid anstelle von Aluminiumchlorid einsetzt.

Präparat 3 y - (p-Fluorbenzoy l)-y - v alerolacton (III) Ein Gemisch von 0,5 Mol Fluorbenzol und 0,2 Mol Schwefelsäure wird bei 80° C nach und nach mit 0,2 Mol y-Carboxy-y-valerolacton (I) versetzt. Man hält das Gemisch eine weitere Stunde bei 80° C, kühlt es auf 10° C ab und fügt 100 ml Äther hinzu. Dann giesst man das Gemisch auf Eis, setzt weitere 100 ml Äther zu und lässt die Schichtentrennung erfolgen. Die wässrige Schicht wird mit Äther rückextrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser, gesättigter Na-triumbicarbonatlösung (zweimal) und nochmals Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man das Rohprodukt (III).

Entsprechende Resultate erzielt man, wenn man bei analoger Arbeitsweise anstelle von Schwefelsäure die äquivalente Menge Fluorwasserstoffsäure, Polyphosphorsäure oder eine der vorgenannten Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid oder -bromid, einsetzt. Bei Verwendung von Aluminiumchlorid oder -bromid giesst man das Reaktionsprodukt in ein Eis/ Salzsäure-Gemisch ein. Wenn man als Katalysator eine Lewis-Säure verwendet, benötigt man davon 0,64 Mol.

Präparat 4 y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III) Man versetzt eine Lösung von 0,5 Mol Fluorbenzol und 0,2 Mol y-Carboxy-y-valerolactonanhydrid (Ic) unter Rühren mit 0,9 Mol wasserfreiem Aluminiumchloridpulver, das man zur Aufrechterhaltung mässiger Rückflussbedingungen in Form von Teilmengen zugibt. Wenn die Zugabe beendet ist, kocht man den Ansatz eine weitere Stunde unter Rückfluss. Dann kühlt man das Gemisch auf 10° C ab, versetzt es mit 100 ml Äther und giesst es in eine Eis/Salzsäure-Mischung ein. Nach Zugabe von 100 ml Äther lässt man die Schichtentrennung erfolgen. Die wässrige Schicht wird mit Äther rückextrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 2m Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (zweimal) und nochmals Wasser gewaschen, getrocknet und zum Rohprodukt (III) eingedampft.

Ein entsprechendes Ergebnis wird erzielt, wenn man bei analoger Arbeitsweise anstelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid einsetzt.

Präparat 5 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure (lila) Man versetzt eine Lösung von 126 g (1 Mol) y-Methyl-glutaconsäureanhydrid (Ib) und 192,2 g (2 Mol) Fluorbenzol unter Rühren mit 306,6 g (2,3 Mol) wasserfreiem Aluminiumchloridpulver, wobei man die Zugabe zur Aufrechterhaltung mässiger Rückflussbedingungen in Form von Teilmengen vornimmt. Wenn die Zugabe beendet ist, erhitzt man den Ansatz 5 Minuten am Dampfbad. Dann kühlt man das Gemisch ab und fügt allmählich 400 ml Wasser und hierauf 100 ml konzentrierte Salzsäure hinzu. Nach Zugabe von 200 ml Äther trennt man die organische Schicht ab und wäscht sie zweimal mit jeweils 400 ml Wasser aus. Die organische Schicht wird getrocknet und bei vermindertem Druck zum Rohprodukt eingedampft. Durch Chromatographie an Aluminiumoxid erhält man die reine 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure (lila).

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Dasselbe gilt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid eine katalytisch wirksame Menge Polyphosphorsäure, Fluorwasserstoff, Schwefelsäure, Fluorborsäure, Bortrifluorid, Bor-trichlorid oder Bortribromid einsetzt.

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Präparat 6

5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV)

Eine Lösung von 111,1 g (0,5 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure in 150 ml o-Dichlorbenzol wird in ein Gemisch io von 153,2 g (1,15 Mol) Aluminiumchlorid und 200 ml o-Di-chlorbenzol eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde auf 100° C erhitzt und nach Abkühlung in Eis und 2m Salzsäure eingegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser (zweimal) und gesättigter Natrium-15 bicarbonatlösung (zweimal) gewaschen. Die das Produkt enthaltenden vereinigten Bicarbonatextrakte werden vorsichtig mit Salzsäure angesäuert. Nach Zugabe von Diäthyläther wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck zum Rohprodukt ein-20 gedampft. Dieses liefert nach Umkristallisation aus einem Äther/Hexan-Gemisch das reine Indanon.

Ein entsprechendes Resultat wird erzielt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid einsetzt.

25 Dasselbe gilt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid eine katalytische Menge Fluorwasserstoff, Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.

Präparat 7

30 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV)

Eine Lösung von 2,096 g (9,4 mMol) y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III), 2,760 g (20,7 mMol; 2,2 Äquivalente) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 8 ml destilliertem o-Di-chlorbenzol wird 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Danach 35 entwickelt sich immer noch Gas, jedoch wesentlich langsamer als zu Beginn. Die Lösung wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eis und 2m Salzsäure eingegossen. Man extrahiert die wässrige Lösung mit Äther und wäscht den Ätherextrakt mit 2m Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbi-40 carbonatlösung. Die alkalischen wässrigen Extrakte enthalten das Säure-Produkt. Man wäscht die alkalische wässrige Lösung mit Äther, neutralisiert sie mit Salzsäure und extrahiert sie mit Methylendichlorid. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft; man erhält 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV). 45 Ein ähnliches Resultat wird erzielt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid einsetzt.

Dasselbe gilt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid eine katalytisch wirksame Menge Fluorwasserstoff, Polyphos-50 phorsäure oder Schwefelsäure verwendet.

Präparat 8 y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III)

Ein Gemisch von 50 g (0,51 Mol) Angelicalacton (Ia) 55 und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wird in einem Autoklav bis zu einem Druck von 150 atm mit Kohlenmonoxid beaufschlagt. Man rührt das Gemisch 10 Minuten und setzt anschliessend während 1 Stunde tropfenweise 49 g (0,51 Mol) Fluorbenzol zu. Hierauf belüftet man den Autoklav und teilt 60 seinen Inhalt zwischen Diäthyläther und Wasser auf. Die organische Schicht (Ätherschicht) wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, und nochmals Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; dabei erhält man y-(p-Fluor-benzoyl)-y-valerolacton (III).

65 Ein entsprechendes Resultat wird erzielt, wenn man anstelle von Schwefelsäure die äquivalente Menge Bromwasser-stoff-, Chlorwasserstoff-, Fluorwasserstoff-, Phosphor-, Tri-fluoressig- oder Trichloressigsäure einsetzt.

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Dasselbe gilt, wenn man anstelle von Schwefelsäure eine katalytisch wirksame Menge Aluminiumchlorid oder -bromid verwendet.

Präparat 9

5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure(IV) Man versetzt eine Lösung von 138 g (1,43 Mol; 3 Äquivalenten) Fluorbenzol und 68 g (0,47 Mol) y-Carboxy-y-valerolacton unter Rühren mit 206 g (1,55 Mol; 3,3 Äquivalenten) Aluminiumchlorid in Teilmengen. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und mit 150 ml o-Dichlorbenzol versetzt. Dann destilliert man das überschüssige Fluorbenzol ab und kocht den Ansatz 10 Minuten unter Rückfluss. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis, 2n Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung ein. Der das Säure-Produkt enthaltende alkalische, wässrige Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit 2n Salzsäure neutralisiert, getrocknet und eingedampft; dabei erhält man 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV).

Dasselbe gilt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid eine katalytisch wirksame Menge wasserfreie Fluorwasserstoffsäure, Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.

Auch bei Verwendung der äquivalenten Menge Nitrobenzol anstelle von o-Dichlorbenzol wird ein entsprechendes Ergebnis erzielt.

Präparat 10 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) Ein Gemisch von 147 g (1,10 Mol; 2,3 Äquivalenten) Aluminiumchlorid und 138 g (1,43 Mol; 3 Äquivalenten) Fluorbenzol wird auf 15° C abgekühlt. Man versetzt die Suspension unter gründlichem Rühren und Beibehalten einer Temperatur von 10 bis 15°C tropfenweise mit 68,8 g (0,478 Mol) y-Car-bonylchlorid-y-valerolacton (II). Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmengelassen und anschliessend über Nacht gerührt. Danach fügt man 150 ml o-Dichlorbenzol hinzu und destilliert das überschüssige Fluorbenzol ab. Hierauf wird der Ansatz 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur giesst man das Gemisch in Eis und 2n Salzsäure ein. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther extrahiert und der Extrakt mit 2n Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der das Säure-Produkt enthaltende alkalische, wässrige Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit 2n Salzsäure neutralisiert, getrocknet und eingedampft; man erhält 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV).

Ähnliche Resultate werden erzielt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid oder anstelle von o-Dichlorbenzol die äquivalente Menge Nitrobenzol einsetzt.

Präparat 11 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) Ein Gemisch von 147 g (1,10 Mol; 2,3 Äquivalenten) Aluminiumchlorid und 138 g (1,43 Mol; 3 Äquivalenten) Fluorbenzol wird auf 15° C abgekühlt. Man versetzt die Suspension unter gründlichem Rühren und Beibehaltung einer Temperatur von 10 bis 15° C tropfenweise mit 72,9 g (0,27 Mol) y-Carboxy-y-valerolactonanhydrid (Ic). Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmengelassen und anschliessend über Nacht gerührt. Danach fügt man 150 ml o-Dichlorbenzol hinzu und destilliert das überschüssige Fluorbenzol ab. Hierauf wird der Ansatz 10 Minuten unter Rückfluss gekocht und danach auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Gemisch aus Eis und 2n Salzsäure eingegossen.

Dann extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Äther und wäscht den Extrakt mit 2n Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Der das Säure-Produkt enthaltende alkalische, wässrige Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit s 2n Salzsäure neutralisiert, getrocknet und eingedampft; dabei erhält man die rohe 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV).

Entsprechende Resultate werden erzielt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminium-10 bromid oder anstelle von o-Dichlorbenzol die äquivalente Menge Nitrobenzol einsetzt.

Beispiel 1

5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure (V) 15 Eine Lösung von 390 mg (1,8 mMol) 5-Fluor-2-methyl-indanon-3-essigsäure (IV) in 6 ml Isopropanol wird mit 2,5 m Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 9 bis 10 eingestellt und danach mit 100 mg (2,6 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt die Lösung 80 Minuten bei Raumtempe-20 ratur und anschliessend 45 Minuten bei 60° C. Dann giesst man die Lösung in 2m Salzsäure ein und extrahiert mit Methylendichlorid. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft; dabei erhält man 5-Fluor-2-methyIindanol-3-essigsäure (V).

Wenn man anstelle von Natriumborhydrid Lithium- oder 25 Kaliumborhydrid einsetzt, wird bei analogem Arbeiten ein ähnliches Resultat erzielt.

Beispiel 2

5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure (V) 30 Eine Lösung von 390 mg (1,8 mMol) 5-Fluor-2-methyl-indanon-3-essigsäure (V) in 6 ml Isopropanol wird mit 250 mg Platinoxid versetzt. Die anschliessende Hydrierung wird mit Hilfe einer Paar-Vorrichtung bei Raumtemperatur und einem Überdruck von 2,8 kp/cm2 bis zum Abschluss der Reaktion 35 (30 Minuten) durchgeführt. Danach wird die Lösung filtriert und das Filtrat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure (VI).

Wenn man anstelle von Platinoxid die äquivalente Menge Nickel oder Palladium einsetzt, erzielt man ein entsprechen-40 des Ergebnis.

Beispiel 3

5-Fluor-2-methyl-ind-l-en-3-essigsäure (VI)

Eine Lösung von 387 mg 5-Fluor-2-methylindanol-3-essig-45 säure (V) in 10 ml Benzol wird mit 50 mg p-Toluolsulfon-säure-hydrat versetzt und 85 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dabei lässt man 3 ml Lösungsmittel übergehen. Anschliessend lässt man die Lösung abkühlen, verdünnt sie mit Methylendichlorid und wäscht sie mit Wasser. Dann wird die organische so Lösung getrocknet und eingedampft; man erhält 5-Fluor-2-methyl-ind-l-en-3-essigsäure (VI).

Ein entsprechendes Ergebnis wird erzielt, wenn man anstelle von p-Toluolsulfonsäure die äquivalente Menge Salz-, Schwefel- oder Methansulfonsäure einsetzt.

Beispiel 4

5-Fluor-2-methyl-ind-2-en-3-essigsäure (Via)

Eine Lösung von 390 mg 5-Fluor-2-methylindanol-3-essig-60 säure (V) in 10 ml Wasser wird mit 400 mg Kaliumhydroxid versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlenlassen säuert man die Lösung mit 2n Salzsäure an und extrahiert sie mit Methylendichlorid. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft; dabei erhält man 5-Fluor-2-me-65 thyl-ind-2-en-3-essigsäure (Via).

Ein entsprechendes Resultat wird erzielt, wenn man anstelle von Kaliumhydroxid die äquivalente Menge Natriumhydroxid oder Natriumäthylat einsetzt.

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Beispiel 5

5-Fluor-2-methyI-l-(p-methylthiobenzyliden)-indenyl-

3-essigsäure (Vlla)

Man versetzt 0,01 Mol 5-Fluor-2-methyl-ind-l-en-3-essig-säure (VI) und 0,01 Mol p-Methylthiobenzaldehyd mit 2 Äquivalenten 25 %igem methanolischem Natriummethylat. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Dann extrahiert man mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und dampft ein. Dabei erhält man das Rohprodukt (Vlla).

Ein entsprechendes Resultat wird erzielt, wenn man anstelle von Natriummethylat die äquivalente Menge Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumäthylat oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid einsetzt.

Beispiel 6

5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-

3-essigsäure (VII)

Eine Lösung von 0,0422 Mol Natriummetaperjodat-tri-hydrat in 8,5 ml Wasser wird bei Raumtemperatur in eine Lösung von 0,01 Mol 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthioben-zyliden)-indenyl-3-essigsäure (Vlla) in 240 ml Methanol und 10 ml Aceton eingetragen. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, danach stark eingeengt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser ausgewaschen und an der Luft getrocknet.

Ein entsprechendes Ergebnis wird erzielt, wenn man anstelle von Natriummetaperjodat die äquivalente Menge Wasserstoffperoxid, eines Hypohalogenits oder einer organischen Persäure, wie der Peressig- oder Monoperphthalsäure, einsetzt.

Beispiel 7

5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure (VII)

Man versetzt 0,01 Mol 5-Fluor-2-methyl-ind-l-en-3-essig-säure (VI) und 0,01 Mol p-Methylsulfinylbenzaldehyd mit

2 Äquivalenten 25%igem methanolischem Natriummethylat. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Dann extrahiert man mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit s Wasser und dampft ihn zum Rohprodukt (VII) ein.

Ein entsprechendes Resultat wird erzielt, wenn man anstelle von Natriummethylat die äquivalente Menge Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumäthylat oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid ein-10 setzt.

Beispiel 8

5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure (VII)

15 Eine Lösung von 0,01 Mol 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) in 6 ml Isopropanol wird mit 2,5m Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 9 bis 10 eingestellt und mit 0,015 Mol Natriumborhydrid versetzt. Man rührt die Lösung 80 Minuten bei Raumtemperatur und hierauf 45 Minuten bei 20 60° C. Anschliessend stellt man die Lösung mit 6m Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 bis 2 ein und kocht sie 30 Minuten unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen stellt man die Lösung mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 13,0 ein. Dann fügt man 0,01 Mol p-Methylsulfinylbenzalde-25 hyd und 2 Äquivalente Natriumhydroxid hinzu. Der Ansatz wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Dann extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und dampft ein. Dabei erhält man das Roh-30 produkt (VII).

Entsprechende Resultate werden erzielt, wenn man anstelle von Natriumborhydrid die äquivalente Menge Kaliumoder Lithiumborhydrid, anstelle von Salzsäure Schwefel-, 35 p-Toluolsulfon- oder Methansulfonsäure oder anstelle von Natriumhydroxid Kaliumhydroxid einsetzt.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man a) 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure zur entsprechenden Inden-3-essigsäure dehydratisiert und b) die Inden-3-essigsäure durch Kondensation mit p-Methyl-thiobenzaldehyd und darauffolgende Oxidation oder durch Kondensation mit p-Methylsulfinylbenzaldehyd und anschliessendes Ansäuern in das gewünschte Produkt überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-Fluor-2-methylinden-3-essigsaure mit p-Me-thylthiobenzaldehyd kondensiert.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-Fluor-2-methylinden-3-essigsäure mit p-Me-thylsulfinylbenzaldehyd kondensiert.

4. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure, welche dadurch erhalten wird, dass man 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure reduziert.

5 -Fluor-2-methyl-1 - (p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure ist eine bekannte Verbindung mit entzündungshemmender Wirksamkeit; vgl. die US-PS 3 654 349. Bei der herkömmlichen Synthese dieser Verbindung wurde ein passend substituierter Benzaldehyd mit einem Essigsäureester nach der Claisen-Reaktion oder mit einem a-halogenierten Propionsäureester nach der Reformatzky-Reaktion kondensiert. Der dabei erhaltene ungesättigte Ester wurde durch Reduktion und Verseifung in eine ß-Arylpropionsäure übergeführt, die durch Ringschluss das Indanon ergab. Anschliessend wurde die aliphatische Seitenkette nach der Reformatzky-oder Wittig-Reaktion eingeführt. Zur darauffolgenden Einführung des 1-Substituenten in die erhaltene Indenylessigsäure oder deren Ester wurde das Essigsäurederivat mit einem passenden aromatischen Aldehyd oder Keton umgesetzt, wonach durch Wasserabspaltung die gewünschte Indenylessigsäure erzeugt wurde.

Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzy-liden)-indenyl-3-essigsäure zu schaffen, das von Verbindungen ausgeht, welche die Essigsäure-Seitenkette bereits enthalten.