SU957760A3 - Способ получени 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты - Google Patents

Description

Изобретение касаетс  способа получени  5-фтор-2-инданон-3-уксусной кислоты ,  вл ющейс  промежуточным продуктом дл  получени  5-фтор-2-метил-1- (п -метилсульфинилбенэилиден)-инденил-3-уксусной кислоты (I), про вл ющей биологическую активность, и рацее не описанной.

Цель идобретени  - синтез 5-фтор-2-метил-инданон-З-уксусной кислоты, котора  позвол ет упростить способ получени  соединени  (1).

Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  5-фтор-,-2-метилинданон-З-уксусной кислоты, фторбензол подвергают взаимодействию с гамма-карбонилгалоид-гамма-валеролактоном или гамма-карбокси-гаммавалеролактовом , или ангидридом гамма-jg -карбокси-гамма-валеролактона в присутствии кислотного катализатора Льюиса и полученный при этом гамма- (П -фторбензоил)-гамма-валеролактон нагревают в среде О -дихлорбензола 25 при температуре его кипени  в присутствии хлористого или бромистого алюмини .

Способ основан на реакции ацилировани  ароматических соединений и циклизации кетонов в присутствии кисгот Люиса по Фриделю-Крафтсу 1 .

Ацилирование фторбензола по реак--ции Фридел -Крафтса гамма-карбонилгалогенид-гамма-валеролактоном можно проводить при избытке фторбензола, в инертном растворителе, таком как сероуглерод, полигалогенировг нный углеводород , углеводород или нитроуглёводород , или их смеси, предпочтительными  вл ютс  неводйые растворители. Предпочтительные растворители включают дихлорэтан, хлороформ, метилендихлорид , О-дихлорбензол, нитробензол, сероуглерод и гексан. Реакци  протекает в интервале температур от до температуры кипени  системы, предпочтительно 5-25°С. Скорость реакции зависит от температуры ее проведени . Врем  реакции не  вл етс  критическим и реакцию провод т до тех пор, пока она практически не пройдет полностью. Ацилирование катализируют кислотами Люиса, такими как тригалогениды галли , алюмини , сурьмы, тетрагалогеииды титана, тригалогениды бора и тригалогениды железа. Концентраци  катализатора от 0,001 до 10,0 моль на 1 моль валеролактона, предпочтительно 0,013 ,0 моль. Предпочтительными катализаторами  вл ютс  хлористый и бромистый алюминий.. Фторбензол как реагент обыч но присутствует в избыточном количест ве. Избыток фторбензола, который такж действует как растворитель, способствует образованию желаемого продукта. Галогенангидрид кислоты обычно добавл ют к смеси фторбенэола и катализат 5 ра, хот  катализат.ор можно добавл ть к смеси галогенангидрида кислоты и фторбензола, или Фторбензол можно добавл ть к смеси катализатора и галогенангидрида кислоты. Более 1 эквивалента катализатора по отношению к галогенангидриду кислоты необходиМО дл  того, чтобы реакци  протекала с 2,0 эквивалентами, т.е. теоретическим количеством дл  данной, реакции. Предпочтительно примен ют 2-3 эквивалентов галогенида алюмини  и- в частности 2,2-2,5. Давление не оказывает вли ни  на реакцию. Обычно реакцию провод т при атмосферном давлении в открытой системе. Продуктом ацелировани  по Фриделю-Крафтсу  вл етс  гамма-(п -фторбензоил)-гамма-валеролактон . При использовании гамма-карбоксигамма-валеролактона дополнительно к перечисленным катализаторам могут быть использованы фтористый водород, серна  и полйфосфорна  кислота. Гамма-(П -фторбензоил -гамма-валеролактон циклизуют нагреванием с катализатором , кислотой Льюиса, до 80200°С , преимущественно 105-180 С. Скорость реакции зависит от .температуры, при которой ее провод т. Врем  реакции не  вл етс  критическими обычно реакци ведут до тех пор, пока она практически не пройдет до конца. Кислотами Льюиса, примен емыми в качестве катализаторов ,  вл ютс  те же кислоты, которые используют в вышеописанном ацилировании по Фриделю-Крафтсу, преимущественно тригалогениды алюмини , и предпочтительно хлористый алюминий Катализатор присутствует в концентрации 0,001-10,0 моль на 1 моль валеролактона , преимущественно 0,01-3 ,0 мол Циклизацию можно проводить в раст ворителе, таком как галогенированный углеводород, нитрированный углеводоро или расплавленна  соль. Предпочтитель ными растворител ми  вл ютс  смесь хлористого натри  и хлористого алюми ни , в частности О -дихлорбензол. Давление не вли ет.на данную реакцию В общекб случае реакцию провод т при атмосферном давлении в открытой системе . При реакции образуетс  смесь 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты и 5-фторинданон-2-пропионовой кислоты, с преобладанием инданон-3-уксусной кислоты, когда реакцию провод т при повышеннойтемпературе. Циклизацию можно проводить в том же самом реакторе, что и ацилирование, добавлением дополнительного катализатора , если это необходимо, дл  замещени  разрушенного количества и нагреванием реакционной смеси дл  циклизации гамма-(п -фторбензоил)-гамма-валеролактона . Когда комбинируют две стадии, то предпочтительно использовать высококип щий растворитель, который можно нагревать до более высоких температур, необходимых дл  цикЛИзации , например о -дихлорбензол. Пример 1. Гамма-карбонилхлорид-гаглма-валеролактон , Частичный раствор 12,0 г (0,832 моль) гамма-карбокси-гамма-валеролактона и 12,0 г (0,01 моль) перегнанного хлористого тионила обрабатывают 5 капл ми ДМФ (диметилформамида) и затем нагревают при 50°С до тех пор, пока не перестанет выдел тьс  газ (около- б ч). Систему присоедин ют к вакуумной откачке дл  удалени  непрореагировавшего хлористого тионила, после чего продукт перего.н ют с получением гамма-карбонилхлорид-гаммавалеролактона , т.кип. 85-86°С/0,9 мм рт. ст., в виде бесцветной жидкости. Аналогичным образом, когда вместо хлористого тионила примен ют треххлористый фосфор, п тихлористый фосфор или хлорокись углерода, в соответствии с вышеописанным примером, получают аналогичные результаты. Соответственно, когда примен ют эквивалентное количество трехбромистого фосфора, п тибромистого фосфора, бромокиси углерода или бромистый тионил , вместо хлористого тионила в вышеприведенном примере, получают гамма-карбонилбромид-гамма-валеролактон . Пример 2. Гамма-(пара-фторбензоил )-гамма-валеролактон. 77,8 г (0,478 моль) гамма-карбонилг хлорид-гамма-валеролактона добавл ют по капл м к суспензии 147 г (1/10 моль) хлористого алюмини  и 138 г (1,43 моль) фторбензола, которую поддерживают при 12-15°С. Суспензию перемешивают дополнительного 1 ч при 12-15с после того, как добавление завершают, и в течение дополнительных 15ч при температуре окружающей средь. Илообразную смесь охлаждают до 10°С и добавл ют 100 мл диэтилового эфира (выделение тепла), получа  раствор. Раствор выливают в смесь льда и сол ной кислоты , еце добавл ют диэтиловый эфир, и слои раздел ют. Водный слой подвергают обратной экстракции диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объедин ют и промывают сол ной кислотой (2М), водой , насыщенным водным бикарбонатом натри  (2 раза), водой, сушат и концентрируют , получа  влажное желтое твердое вещество. Твердое вещество раствор ют в 100 мл иэопропанола при 45°С, охлаждают, затравливают кристаллами и оставл ют ст  ть при 2 ч. Добавл ют 100 мл гек сана. Раствор выдерживают 1 ч при 5°С, фильтруют, промывают 60 мм смеси 1/1 изопропанола и гексана, 60 мл гексана и сушат в вакууме, получа  белое твердое вещество с т.пл. 48,550 С , Выход 74,49 г. Маточную жидкость от указанной выше операции раствор ют в 75 мл изопро панола и охлаждают в холодильнике, пр Луча  двухфазный раствор (т.е. продук вымасливаетс ). Двухфазную смесь затравливают кристаллами, оставл ют сто  ть 3 дн , фильтруют, промывают три раза смесью 50/50 изопропанола и гексана , затем два раза гексаном и сушат получа  белое твердое вещество. Выход .5,70 г. . Аналогичным образом, когда используетс  эквивалентное количество бромистого алюмини  вместо хлористого алюмини  в вышеописанном примере, получают сходные результаты. Пример 3. Гамма-( п -фторбензоил )-гамма-валеролактон. К 0,5 моль фторбензола и 0,2 моль серной кислоты при 80°С добавл ют порци ми 0,2 моль гамма-карбоксигамма-валеролактона . Смесь выдерживают при дополнительно 1 ч, охлаждают до 10°С и добавл ют 100 мл. эфира. Смесь выливают в лед и добавл ют 100 мл эфира. Слои раздел ют, и водный слой снова экстрагируют эфи ром, а эфирные экстракты объедин ют. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, насыщенным бикарбонатом натри  (дважды), водой, сушат и концентрируют до сырого,продукта. Аналогично, когда примен ют эквивалентное количество сол ной кислоты полифосфорной кислоты или одной из вышеперечисленных кислот Льюиса, такой как хлористый или бромистый алюминий , вместо серной кислоты, получают те же результаты. Когда используют либо-хлористый,- либо бромистый алюми ний, продукт реакции выливают в смесь льда и сол ной кислоты. Когда в качестве катализатора примен ют кислоты Льюиса, требуетс  0,64 моль катализатора . Пример 4. Гамма-(п -фторбенэоил )-гамма-валеролактон. К перемешиваемому раствору 0,5 моль фторбензола и 0,2 моль ангидрида гамма-карбокси-гамма-валеролактона добавл ют 0,9 моль безводного порошка хлористого алюмини  порци ми дл  поддержани  умеренной скорости брошени .. После завергаени  добавлени  реакционную смесь нагревают с орошением еще 1 ч. Смесь охлаждают до и добавл ют 100 мл эфира, затем выпивают в смесь льда и сол ной кислоты и добавл ют 100 мл эфира. Слои раздел ют, и водный слой снова экстрагируют эфиром, а эфирн -1е экстракты объедин ют. Объединенные эфирные экстракты промывают сол ной кислотой (2М), водой, нас1-лценнь1М бикарбонатом натри  (дважды), водой, сушат и концентрируют с получением сырого, продукта . Аналогичным образом, когда примен ют эквивалентное количество бромистого алюмини  вместо хлористого алюмини , получают те же результаты. Пример 5. 5-Фтор-2-метил-инданон-3-уксусна  кислота. Раствор 2,096 г (9,4 моль) гамма- (П -фторбензоил)-гамма-валеролактона 2,760 г (20,7 моль, 2,2 эквивалента ) безводного хлористого алюмини  и 8,0 мл перегнанного О -дихлорбензола нагревают до температуры дефлегмации 10 мин (газ все еще выдел етс , но с гораздо более медленной скоростью , чем в начале). Раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и 2М сол ной кислоты . Водный раствор экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают 2Н сол ной кислотой, водой и насыщенным бикарбонатом натри . Основные водные экстракты содержат кислотный продукт. Основной водный раствор промывают простым эфиром, нейтрализуют сол ной кислотой, экстрагируют метилендихлоридом , сушат и концентрируют, получа  5-фтор-2-метил-инданон-3-уксусную кислоту. Выход 1,862 г смолообразного вещества. Аналогичным образом, когда используют эквивалентное количество бромистого алюмини  вместо хлористого алюмини , получают сходные результаты. Аналогичным образом, когда в описанном выше примере вместо хлористого алюмини  используют .каталитически эффективное количество фтористого водорода , полифосфорнойКИСЛОТЫ или серной кислоты, получают сходные результаты , П р и м е р 6. 5-Фтор-2-метилинданон-3-уксусна  кислота. К перемешиваег/юму раствору 138 г (1,43 моль, эквивалентов) фторбензола и 68 г (0,47 моль) гамма-карбоксигамма-валеролактона добавл ют 206 г (1,55 моль, 3,3 эквивалента) хлористого алюмини  порци ми. Образуюьо ю смесь нагревают с орошением 5 ч. 150 мл о -дихлорбензола добавл ют в реакционную смесь, и смесь нагревают дл  отгонки избытка фторбензола. Реакционную смесь нагревают с орошением 10 .мин, охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и 2 и.сол ной кислоты, воды и насыщенного бикарбоната натри . Основной водный экстракт, содержащий кислотный продукт, промывают.эфиром, ней

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты, отличающийся тем, что фторбензол подвергают взаимодействию с гаммак ар 66 нилгалоид-гамма-валеролактоном или гамма-карбокси-гамма-валеролактоном, или ангидридом гамма-карбокси-гамма-валеролактона в присутствии кислотного катализатора Льюиса и полученный при этом гамма-(η -фторбензоил) -гамма-валеролактон нагревают в среде р -дихлорбензола при температуре его кипения в присутствии хлористого или бромистого алюминия.