CH615180A5 - - Google Patents

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CH615180A5
CH615180A5 CH142979A CH142979A CH615180A5 CH 615180 A5 CH615180 A5 CH 615180A5 CH 142979 A CH142979 A CH 142979A CH 142979 A CH142979 A CH 142979A CH 615180 A5 CH615180 A5 CH 615180A5
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CH
Switzerland
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isoquinoline
melting point
piperazino
thiomorpholino
oxidothiomorpholino
Prior art date
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CH142979A
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Josef Dr Nickl
Erich Dr Mueller
Wolfgang Dr Schroeter
Josef Dr Roch
Walter Dr Haarmann
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Thomae Gmbh Dr K
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
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Description

615180
2
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinen der von neuen Isochinolinen der Formel I Formel I
- FL
(I)
- R,
(I),
worin
Ri Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alka-noyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen kann;
R2 1-Oxidothiomorpholino; und
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Nitro bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
25
/~A
R„
35
(II) ,
worin R2' eine Thiomorpholinogruppe bedeutet, oxydiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation unter Verwendung von einem Äquivalent Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Natrium-metaperjodat und bei Temperaturen von 0 bis 50°C durchführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Hydrolyse entacyliert.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri Wasserstoff bedeutet, durch Alkylierung in eine Verbindung der Formel I, worin Ri Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, überführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri Wasserstoff bedeutet, durch Acylierung in eine Verbindung der Formel I, worin Ri Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, überführt.
50
55
worin
Ri Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen kann;
Ra 1-Oxidothiomorpholino; und
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Nitro bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus. Sie besitzen, im Gegensatz zu den aus der DE-OS 2 243 789 bekannten 1-Amino-3-(2-pyridyl)-isochinolinen, die bakterizid und fungizid wirken, bei geringer Kreislaufwirkung, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation und -adhäsi-vität sowie eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
- R.
65
(II),
worin R2; eine Thiomorpholinogruppe bedeutet, oxydiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.
Die Oxydation erfolgt zweckmässigerweise unter Verwendung von einem Äquivalent Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Natriummetaperjodat und bei Temperaturen von 0 bis 50°C, wobei man vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z. B. Eisessig, arbeitet.
Werden Verbindungen der Formel I erhalten, worin Ri eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, so können diese durch Hydrolyse entacyliert werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Alkylierung oder Acylierung in die entsprechenden Verbindungen, worin Ri eine Alkyl- bzw. Acylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, übergeführt werden.
Des weiteren besteht die Möglichkeit, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 eine Nitrogruppe bedeutet,
3
615180
zur entsprechenden Aminogruppe zu reduzieren. Die so hergestellte Nitroverbindung kann dann gewünschtenfalls auf dem Wege über ein entsprechendes Diazoniumsalz in eine Verbindung der Formel I, worin R.3 beispielsweise Chlor oder Brom bedeutet, übergeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II bzw. Verfahren zu deren Herstellung werden in den Beispielen A, B und C beschrieben.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden mit Hilfe der nachstehend beschriebenen Untersuchungen ermittelt.
Beispielsweise wurden in Verbindungen A = l-(l-Oxidothiomoipholino)-3-piperazino-isochinolin, B = l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methyl-isochinolin,
C = l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-chlor-
isochinolin, und D = l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methoxy-isochinolin auf ihre biologischen Wirkungen hin untersucht:
1. Bestimmung der Hemmwirkung auf die Thrombozyten-stickiness nach Morris:
Zur Bestimmung der Hemmwirkung der zu untersuchenden Substanz auf die Thrombozytenstickiness pipettiert man jeweils 1 ml menschliches Citrat-Blut in kleine Teströhrchen und die zu prüfende Substanz in verschiedenen Endkonzentrationen. Die Röhrchen werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. In die Hälfte der Röhrchen gibt man dann je 1 g Glasperlen (Glass-Beads for gaschromatography der Firma BDH, Poole, Great Britain). Anschliessend werden die verschlossenen Röhrchen an einer sich um eine horizontale Achse drehende Scheibe fixiert und für die Dauer von 1 Minute bewegt. Hierdurch kommt ein guter Kontakt der Glasperlen mit dem Blut zustande. Danach bleibt das Blut in den gleichen Röhrchen für eine weitere Stunde bei Raumtemperaturen stehen, wobei eine zufriedenstellende Sedimentierung der Erythrocyten erfolgt. Von dem überstehenden Plasma werden dann 0,01 ml entnommen, mit Celloskop-Lösung 1:8000 verdünnt und die Plättchen im Celloskop gezählt:
Verbindung
Konzentration Mol/1
Hemmung in %
A
3X10-5
33%
B
10~4
86%
C
10~4
92%
D
IQ-4
70%
2. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (siehe J. Physiol. 170 [1964] 397):
Die Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.
a) Aggregationsauslösung mit Adenosin-Diphosphat:
Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von Adenosin-Diphosphat (ADP) photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der «opti-cal density» (O. D.).
Die ADP-Dosen wurden möglichst gering gewählt, aber doch so, dass sich eine irreversible Aggregation ergab. Vor ADP-Zugabe wurde das Plasma jeweils für 10 Minuten mit verschiedenen Mengen der zu untersuchenden Substanz bei 37°C inkubiert.
Es wurde die Substanzmenge (EDso) ermittelt, welche die maximale Lichtdurchlässigkeit im plättchenreichen Plasma nach ADP-Zugabe um 50% vermindert:
Verbindung
E^5(l
A
3 X10-5 Mol/1
b) Aggregationsauslösung mit Collagen:
Technisch wurde wie unter a) verfahren. Zur Aggregationsauslösung wurde handelsübliches Collagen der Firma Hormonchemie München verwendet, welches 1 mg Collagenfibrillen pro Milliliter enthält. Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml dieser Collagenlösung zu 1 ml plättchenrei-chem Plasma gegeben. Vor der Zugabe wurde das Plasma jeweils 10 Minuten mit verschiedenen Mengen der zu untersuchenden Substanz bei 37°C inkubiert:
Verbindung
Konzentration
% Hemmung von
Vmax
O.D.
A
3 X 10~s Mol/1
96
96
10"5 Mol/1
75
80
B
3 X10-5 Mol/1
100
100
C
10~s Mol/1
100
100
D
10"5 Mol/1
100
100
3. Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit: Zur Bestimmung der Blutungszeit wurden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kg p. o. appliziert. Nach 1 bzw. 3 Stunden werden von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergibt ein Mass für die Blutungszeit, 5 Tiere pro Versuch. Die Zahlenangaben bedeuten %-Verlängerung gegenüber der Kontrollgruppe.
Messzeit
Verlängerung der Blutungszeit
in % für
A B
C D
1 Stunde
83 78
146 117
3 Stunden
16 -
-
4. Akute Toxizität:
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde an weissen Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach i. v. bzw. p. o. Applikation bestimmt. Die LDso wurde aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben, berechnet (siehe Finney et al. in Probit Analysis, 3. Auflage, Cambridge 1971):
Substanz
Toxizität
A LDso:
940,0 mg/kg p.o.
A LD50:
123,0 mg/kg i.v.
B
>250 mg/kg p.o.:
0 von 5 Tieren gestorben
C
>250 mg/kg p.o.:
0 von 5 Tieren gestorben
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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4
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze lassen sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, und die Tagesdosis 100 bis 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, wobei die Beispiele A, B und C die Herstellung der Ausgangsverbindungen und die Beispiele 1 bis 11 das erfin-dungsgemässe Verfahren beschreiben.
Beispiel A l-Thiomorpholino-3-chlor-isochinolin 19,8 g (0,1 Mol) 1,3-Dichlor-isochinolin [hergestellt nach S. Gabriel, Ber. Dtsch. ehem. Ges. 19, 1655 (1886)] werden mit 25,8 (0,25 Mol) Thiomorpholin in 100 ml trockenem Dioxan 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das ausgefallene Thiomorpholin-hydrochlorid wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und mit Wasser versetzt. Man saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es nach dem Trocknen aus Essigester um.
Ausbeute: 18,4 g (69,5% der Theorie), Schmelzpunkt: 133°C.
Auf analoge Weise wird erhalten: 1 -(1 -Oxidothiomorpholino)-3-chlor-isochinolin Schmelzpunkt: 167-168°C (aus Essigester).
Beispiel B
1 -Thiomorpholino-3 -chlor-5 -methyl-isochinolin 23,3 g (0,11 Mol) l,3-Dichlor-5-methyl-isochinolin (hergestellt nach G. Simchen u. a., Chem. Ber. 102, 3666 [1969], Schmelzpunkt: 120°C) werden mit 28,3 g (0,275 Mol) Thiomorpholin in 110 ml trockenem Dioxan 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft ein, verteilt den Rückstand zwischen Toluol und Wasser, trocknet die Toluolphase und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus 100 ml Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 22,7 g (72% der Theorie), Schmelzpunkt: 134-136°C.
Auf analoge Weise werden erhalten:
l-Morpholino-3-chlor-isochinolin Schmelzpunkt: 95-96°C (aus Methanol)
l-Thiomorpholino-3,5-dichlor-isochinolin Schmelzpunkt: 141-143°C (aus Essigester)
1 -Thiomorpholino-3,7-dichlor-isochinolin Schmelzpunkt: 124-126°C (aus n-Propanol)
1 -Thiomorpholino-3 -chlor-5-fluor-isochinolin Schmelzpunkt: 166-168°C (aus Essigester)
l-Thiomorpholino-3-chlor-5-methoxy-isochinolin Schmelzpunkt: 163-165°C (aus Essigester)
l-Thiomorpholino-3-chlor-5-nitro-isochinolin Schmelzpunkt: 163-165°C (aus Essigester) (aus 1,3-Dichlor-5-nitro-isochinolin, hergestellt nach M. D. Nair und S. R. Mehta, Indian J. Chem. 5,403 [1967], Schmelzpunkt: 176-177°C).
Beispiel C
l-Thiomorpholino-3-piperazino-isochinolin Man erhitzt 32,8 g (0,124 Mol) l-Thomorpholino-3-chlor-isochinolin und 69 g (0,8 Mol) wasserfreies Piperazin in 170 ml Diphenyläther 16 Stunden lang auf 220°C und 44 Stunden bei 170°C unter Rühren. Nach dem Abkühlen wird mit Benzol verdünnt und die Hauptmenge des Piperazins durch mehrmaliges Waschen mit Wasser entfernt. Anschliessend extrahiert man mit 2n Salzsäure, wäscht die saure Phase mit Essigester, stellt sie mit Natronlauge stark alkalisch und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand
(41,4 g) in 150 ml Methanol gelöst und und nach Zugabe von 15 g Maleinsäure in 50 ml Methanol als Maleinat gefallt. Das rohe Maleinat wird aus 11 siedendem Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 22,5 g (42,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 182—183°C (Zers.).
C21H26N4O4S (430,53)
C
H
N
S
Berechnet
58,58
6,08
13,01
7,45
Gefunden
58,90
6,30
12,82
7,32
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 245-247 °C (aus Wasser) C17H23CIN4S (350,93)
C
H
N
Cl
S
Berechnet Gefunden
58,18 58,30
6,61 6,63
15,96 16,10
10,11 10,20
9,14 9,19
Schmelzpunkt der freien Base: 146—147°C
(aus Methanol/Wasser)
Ct 7H22N4S
(314,44)
C
H
N
S
Berechnet
64,93
7,05
17,82
10,20
Gefunden
65,10
7,06
17,50
10,10
Auf analoge Weise werden erhalten:
1 -Thiomorpholino-3-piperazino-5-methyl-isochinolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 289-291°C (aus Wasser), Ausbeute: 99% der Theorie l-Thiomorpholino-3-piperazino-5-fluor-isochinolin Schmelzpunkt: 212—215°C (aus Isopropanol), Ausbeute: 90% der Theorie.
l-Thiomorpholino-3-piperazino-5-chlor-isochinolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 273-275°C (aus Wasser), Ausbeute: 97% der Theorie.
l-Thiomorpholino-3-piperazino-5-methoxy-isochinolin Schmelzpunkt des Hemisulfats: 282-284°C (Zersetzung) (aus Wasser), Ausbeute: 41% der Theorie.
l-Thiomorpholino-3-piperazino-5-nitro-isochinolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 245-247°C (aus Wasser), Ausbeute: 53% der Theorie.
l-Thiomorpholino-3-piperazino-7-chlor-isochinolin Schmelzpunkt des Maleinates: 188-190°C (aus Äthanol), Ausbeute: 85% der Theorie.
Beispiel 1
l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-isochinolin 3,1 g (0,01 Mol) l-Thiomorpholino-3-piperazino-isochino-lin in 15 ml Essigsäure werden unter Eiskühlung und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit 1,1g 30%igem Perhy-drol in 3 ml Essigsäure tropfenweise versetzt. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nach, zieht dann im Vakuum das Lösungsmittel ab und verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und Natronlauge. Nach Waschen und Trocknen der Chloroformphase wird eingedampft und der Rückstand in Methanol gelöst. Man fällt das Reaktionsprodukt als Maleinat und kristallisiert es aus Methanol um. Ausbeute: 2,25 g (50% der Theorie), Schmelzpunkt: 194-196°C (Zers.).
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
615180
C21H26N4O5S (446,53)
C
H
N
S
Berechnet
56,48
5,82
12,54
7,18
Gefunden
56,30
5,97
12,50
7,16
Schmelzpunkt der freien Base: 161—162°C (aus Isopropanol) C17H22N4OS (330,46)
C
H
N
S
Berechnet
61,80
6,71
16,95
9,70
Gefunden
61,70
6,69
17,10
9,54
Beispiel 2
l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-isochinolin 15,1 g (0,048 Mol) l-Thimorpholino-3-piperazino-isochino-lin werden in 200 ml In Schwefelsäure gelöst und zwischen 0 und 5°C mit 5,35 g 30%igem Perhydrol tropfenweise versetzt. Man lässt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, stellt mit Natronlauge alkalisch und schüttelt mit Chloroform aus. Nach Waschen und Trocknen der Chloroformphase wird eingedampft und der Rückstand in Methanol gelöst. Man fällt das Reaktionsprodukt als Maleinat und kristallisiert es aus Methanol um.
Ausbeute an Maleinat: 9,2 g (43 % der Theorie), Schmelzpunkt: 190-192ÜC (Zers.).
Beispiel 3
l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methyl-isochinolin Zu einer Suspension von 28,5 g (0,078 Mol) 1-Thiomorpho-lino-3-piperazino-5-methyl-isochinolin-hydrochlorid in 160 ml 2n-Schwefelsäure tropft man bei 0°C 8,4 g (0,086 Mol) 34,8-%iges Perhydrol und rührt dann zwei Stunden bei 15-20°C.
Der Ansatz wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform-Äthanol erschöpfend extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus 150 ml Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 11,6 g (43% der Theorie), Schmelzpunkt: 201—203° C.
C18H24N4OS (344,49)
C
H
N
S
Berechnet
62,76
7,03
16,25
9,31
Gefunden
62,60
7,10
16,43
9,30
UV-Maxima (in Äthanol) bei 245 nm (log s = 4,41)
305 nm (log s = 4,20)
370 nm (log 8 = 3,65)
Beispiel 4
l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-chlor-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 3 aus l-Thiomorpholino-3-piperazino-5-chlor-isochinolin in verdünnter Schwefelsäure durch Oxydation mit Perhydrol.
Schmelzpunkt: 215-217°C (aus n-Propanol), Ausbeute: 31 % der Theorie.
C17H21CIN4OS (364,91)
C17H21CIN4OS (364,91)
C
H
N
Cl
S
Berechnet Gefunden
55,96 55,60
5,81 5,76
15,36 15,30
9,72 9,87
8,78 8,72
UV-Maxima (in Äthanol) bei 245 nm (log e = 4,35) 310 nm (log e = 4,21) 380 nm (log e = 3,64)
Beispiel 5
1 - ( 1 -Oxidothiomorpholino)-3 -piperazino-7-chlor-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 3 aus l-Thiomorpholino-3-piperazino-7-chlor-isochinolin durch Oxydation mit Perhydrol in Eisessig.
Schmelzpunkt: 209-211°C.
Ausbeute: 13% der Theorie UV-Maxima (in Äthanol bei 245 nm (loge = 4,35)
310 nm (loge = 4,16)
380 nm (loge = 2,04)
Beispiel 6
l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5 -fluor-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 3 aus l-Thiomorpholino-3-piperazino-5-fhxor-isochinolin durch Oxydation mit Perhydrol in verdünnter Schwefelsäure.
Schmelzpunkt: 213-215°C (aus n-Propanol/Petroläther). Ausbeute: 31% der Theorie.
C17H21FN4OS (348.46)
C
H
N
S
Berechnet
58,60
6,08
16,08
9,20
Gefunden
58,55
.6,26
15,85
9,19
UV-Maxima (in Äthanol) bei 250 nm (loge = 4,36)
310 nm (loge = 4,16)
380 nm (loge = 3,16)
Beispiel 7
1 - (1 -Oxidothiomorpholino) -3 -piperazino-5-methoxy-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 3 aus l-Thiomorpholino-3-piperazino-5-methoxy-isochinolin-hemisulfat durch Oxydation mit Perhydrol in verdünnter Schwefelsäure.
Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Trihydrates: 151-153°C (Zersetzung) (aus Isopropanol), Ausbeute: 36% der Theorie.
CisHsiClNtOsS (415,00)
C
H
N
Cl
S
Berechnet Gefunden
47,94 47,05
6,93 7,03
12,42 12,48
7,86 7,77
7,11 7,53
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
615 180
6
UV-Maxima (in Äthanol) bei 242 nm (loge = 4,28)
310 nm (loge = 4,16)
370 nm (loge = 2,93)
s
Beispiel 8
1- ( 1 -Oxidothiomorpholino)-3 -piperazino-5-nitro-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 1-Thiomorpholino-3 -piperazino-5-nitro-isochinolin-hydrochlorid durch Oxydation 10 mit Perhydrol in verdünnter Schwefelsäure.
Schmelzpunkt des Maleinates: 231-233°C (aus Isopropanol), Ausbeute: 41 % der Theorie.
C21H25N5O7S (491,54)
15
C21H25N5O7S (491,54)
C H N S
Schmelzpunkt: 135-137°C (aus Benzol), Ausbeute: 22% der Theorie.
Beispiel 10
l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-N-methylpiperazino-5-methyl-isochinolin 0,70 g (2 mMol) l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methyl-isochinolin, 0,18 g (4 mMol) Ameisensäure und 0,17 g 40-%iges Formalin (2,2 mMol) werden in 10 ml Dioxan 2 Stunden gekocht. Anschliessend wird der Ansatz im Vakuum eingedampft, der Rückstand alkalisch gestellt und das Reaktionsprodukt durch Extraktion mit Essigester isoliert. Nach Eindampfen wird der Rückstand aus 5 ml Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 180-182°C, Ausbeute: 0,20 g (36% der Theorie).
Berechnet 51,32 5,12 14,25 6,52 Gefunden 51,30 5,14 14,25 6,49
UV-Maxima (in Äthanol) bei 240 nm (loge = 4,31)
290 nm (loge = 4,17)
Infi. 340 nm (loge = 3,69)
Beispiel 9
l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-N-acetylpiperazino-isochinolin
Hergestellt aus l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-isochinolin und Acetanhydrid.
Beispiel 11
l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-N-acetyl-piperazino-5 -methyl-isochinolin 1,0 g (2,6 mMol) l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-N-acetylpi-25 perazino-5-methyl-isochinolin und 500 mg feingepulvertes Kaliumhydroxid werden 3 Stunden in Isopropanol gekocht. Man dampft ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester. Die organische Phase wird nach Waschen und Trocknen eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol 30 umkristallisiert.
Ausbeute: 600 mg (67 % der Theorie). Schmelzpunkt: 200-202°C.
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