JPS584020B2 - シンキナイソキノリンルイ - Google Patents
シンキナイソキノリンルイInfo
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- JPS584020B2 JPS584020B2 JP50050160A JP5016075A JPS584020B2 JP S584020 B2 JPS584020 B2 JP S584020B2 JP 50050160 A JP50050160 A JP 50050160A JP 5016075 A JP5016075 A JP 5016075A JP S584020 B2 JPS584020 B2 JP S584020B2
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- thiomorpholino
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式Ｉ
（式中、Ｒ，は水素原子、１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルカノイル
基または１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ部分を有
するアルコキシ力ルボニル基を表わし、Ｒ２はモルホリ
ノ、チオモルホリノまたは１−オキシドチオモルホリノ
基を表わし、Ｒ３は水素、フッ素、塩素もしくは臭素原
子、またはメチル、メトキシもしくは二トロ基を表わす
。
アルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルカノイル
基または１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ部分を有
するアルコキシ力ルボニル基を表わし、Ｒ２はモルホリ
ノ、チオモルホリノまたは１−オキシドチオモルホリノ
基を表わし、Ｒ３は水素、フッ素、塩素もしくは臭素原
子、またはメチル、メトキシもしくは二トロ基を表わす
。
）の新規インキノリン類およびこれらと無機酸、有機酸
との生埋学的に許容し得る酸付加塩類の製造方法に関す
る。
との生埋学的に許容し得る酸付加塩類の製造方法に関す
る。
上記一般式Ｉの新規化合物は価値ある薬理学的性質、特
に血小板凝結抑制効果ならびに出血時間延長に対する効
果を有し、循環に対し僅かの活性を示すだけである。
に血小板凝結抑制効果ならびに出血時間延長に対する効
果を有し、循環に対し僅かの活性を示すだけである。
本新規化合物は次の方法に従って製造される：
（ａ） 一般式■
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記意味を有し、Ｚは塩素ま
たは臭素原子のようなハロゲン原子を表わす。
たは臭素原子のようなハロゲン原子を表わす。
）の化合物を一般式■、
（式中、Ｒ１は前記意味を有する。
）のピペラジンとの反応。
この反応は１００〜２５０℃の温度で、場合により酸結
合剤の存在下に、適当にはジメチルスルホキシド、リン
酸−トリス−ジメチルアミド、ジフエニルエーテル、ジ
オキサン、グリコールジメチルエーテルまたは上記一般
式■の化合物の過剰量のような溶媒の存在下に、場合に
より密閉容器中で遂行されるが、溶媒の不在下でも遂行
することはできる。
合剤の存在下に、適当にはジメチルスルホキシド、リン
酸−トリス−ジメチルアミド、ジフエニルエーテル、ジ
オキサン、グリコールジメチルエーテルまたは上記一般
式■の化合物の過剰量のような溶媒の存在下に、場合に
より密閉容器中で遂行されるが、溶媒の不在下でも遂行
することはできる。
酸結合剤は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはカリウ
ム−ｔｅｒｔブトキシドのような無機塩基およびトリエ
チルアミンまたはピリジンのような第三有機塩基を包含
する。
ム−ｔｅｒｔブトキシドのような無機塩基およびトリエ
チルアミンまたはピリジンのような第三有機塩基を包含
する。
この第三有機塩基は溶媒としても使用することができる
。
。
一般式■の化合物の１個のイミノ基がこの反応中に通常
の保護基、例えばカルボエトキシ、ホルミル、アセチル
、カルバモイル、ベンソイルまたはトルエンスルホニル
基のようなアシル基で保護されていれば好都合である。
の保護基、例えばカルボエトキシ、ホルミル、アセチル
、カルバモイル、ベンソイルまたはトルエンスルホニル
基のようなアシル基で保護されていれば好都合である。
この保護基は引続き、所望により、酸または塩基の存在
下に、好ましくは水酸化力トリウムのような塩基の存在
下に、使用溶媒の沸点に至る温度で加水分解して分解す
ることができる。
下に、好ましくは水酸化力トリウムのような塩基の存在
下に、使用溶媒の沸点に至る温度で加水分解して分解す
ることができる。
（ｂ）一般式Ｉにおいて、Ｒ２が１−オキシドチオモル
ホリノ基を表わす化合物を製造する場合：一般式■、 （式中、Ｒ１およびＲ３は前記意味を有し、Ｒ２′はチ
オモルホリノ基を表わす。
ホリノ基を表わす化合物を製造する場合：一般式■、 （式中、Ｒ１およびＲ３は前記意味を有し、Ｒ２′はチ
オモルホリノ基を表わす。
）の化合物の酸化。
この酸化は過酸化水素、過酢酸、メタ過沃素酸ナトリウ
ムまたは過マンガン酸カリウムのような酸化剤で、好ま
しくは溶媒、例えば氷酢酸の存在下に、好ましくは０〜
５０℃の温度で、適当に遂行される。
ムまたは過マンガン酸カリウムのような酸化剤で、好ま
しくは溶媒、例えば氷酢酸の存在下に、好ましくは０〜
５０℃の温度で、適当に遂行される。
相応する酸化剤の使用量は等モル量が適当である。
上記（ａ）または（ｂ）の方法によって一般式Ｉにおい
て、Ｒ１が水素原子を表わす化合物が得られた場合には
、この化合物をアルキル化またはアシル化により一般式
Ｉの相応化合物に変換することができ、ついで／または
、Ｒ１がアシル基を表わす一般式Ｉの化合物が得られた
ときは、この化合物を加水分解によりＲ１が水素原子を
表わす一般式■の化合物に変換することができ、ついで
／またはＲ３がニトロ基を表わす一般式Ｉの化合物が得
られたときは、この化合物を還元により相応するアミン
化合物に変換し、このアミン化合物それ自身は相応する
ジアゾニウム塩を経由し、一般式Ｉの相応する化合物に
変換される。
て、Ｒ１が水素原子を表わす化合物が得られた場合には
、この化合物をアルキル化またはアシル化により一般式
Ｉの相応化合物に変換することができ、ついで／または
、Ｒ１がアシル基を表わす一般式Ｉの化合物が得られた
ときは、この化合物を加水分解によりＲ１が水素原子を
表わす一般式■の化合物に変換することができ、ついで
／またはＲ３がニトロ基を表わす一般式Ｉの化合物が得
られたときは、この化合物を還元により相応するアミン
化合物に変換し、このアミン化合物それ自身は相応する
ジアゾニウム塩を経由し、一般式Ｉの相応する化合物に
変換される。
ここで得られた一般式Ｉの化合物は、所望により、無機
または有機酸と生埋学的に許容し得る塩に変換される。
または有機酸と生埋学的に許容し得る塩に変換される。
酸類として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸が適轟である
ことがわかった。
乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸が適轟である
ことがわかった。
出発物質として使用した一般式■および■の化合物は後
記実施例中で記載する。
記実施例中で記載する。
すでに上述したように、一般式■の新規化合物は価値あ
る薬理学的性質を有し、循環に対しては低い活性を示す
。
る薬理学的性質を有し、循環に対しては低い活性を示す
。
特に血小板凝結抑制効果が非常に強く、出血時間延長に
対し、効果を有している．例えば次の化合物についてそ
れらの生物学的活性について試験を行なった。
対し、効果を有している．例えば次の化合物についてそ
れらの生物学的活性について試験を行なった。
Ａ＝１−チオモルホリノ−３−ピペラジノーイソキノリ
ン、 Ｂ＝１−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラ
ジノーインキノリン、 Ｃ＝１−モルホリノー３−（４−メチルピペラジノ）−
イソキノリン、 Ｄ＝１−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラ
ジノ−５−メチルーイソキノリン、Ｅ＝１−（１−オキ
シドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ−５−クロロー
イソキノリン Ｑ＝１−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎ−ア
セチルーピペラジノー５−ニトローイソキノリン および Ｈ＝１−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎ−カ
ルポエトキシーピペラジノ−５−ニトロ−イソキノリン
。
ン、 Ｂ＝１−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラ
ジノーインキノリン、 Ｃ＝１−モルホリノー３−（４−メチルピペラジノ）−
イソキノリン、 Ｄ＝１−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラ
ジノ−５−メチルーイソキノリン、Ｅ＝１−（１−オキ
シドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ−５−クロロー
イソキノリン Ｑ＝１−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎ−ア
セチルーピペラジノー５−ニトローイソキノリン および Ｈ＝１−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎ−カ
ルポエトキシーピペラジノ−５−ニトロ−イソキノリン
。
Ｆ＝１−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラ
ジノ−５−メトキシーイソキノリン（１）モリス法によ
る血小板粘結に対する抑制効果試験 被試験化合物の栓球粘結に対する抑制作用を試験するた
め、ヒトのクエン酸塩加血液１ｍｌを小試験管にピペッ
トで入れ、種々のきまった濃度の試験物質を添加する。
ジノ−５−メトキシーイソキノリン（１）モリス法によ
る血小板粘結に対する抑制効果試験 被試験化合物の栓球粘結に対する抑制作用を試験するた
め、ヒトのクエン酸塩加血液１ｍｌを小試験管にピペッ
トで入れ、種々のきまった濃度の試験物質を添加する。
試験管を３７℃で１時間保温する。
ガラスビーズ（英国、プール社製カスクロマトグラフイ
ＢＤＨ用のガラスビーズ）１ｇを試験管の半分に添加す
る。
ＢＤＨ用のガラスビーズ）１ｇを試験管の半分に添加す
る。
栓をした試験管を垂直の車輪に取付け、１分間廻転する
。
。
これによりガラスビーズと血液の間には充分な接触がお
こる。
こる。
この試験管を室温に１時間放置すると、赤血球の沈降は
充分における。
充分における。
上澄の血漿を移し、セロスコープ液で１：８０００に稀
釈する。
釈する。
血小板数をセロスコープで読む。
（２）ボーン・クロス法による血小板凝集の試験（Ｊ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ．１７０、３９７（１９６４）参照） 血小板凝集は健康人供血者の血小板の多い血漿で測定す
る。
Ｐｈｙｓｉｏｌ．１７０、３９７（１９６４）参照） 血小板凝集は健康人供血者の血小板の多い血漿で測定す
る。
（ａ）アデンシンニ燐酸での凝集
アテノシンニ燐酸（ＡＤＰ）の添加後に血小板懸濁液の
光学密度の減少コースを分光学的に測定し、記録する。
光学密度の減少コースを分光学的に測定し、記録する。
密度曲線の傾斜角から凝集速度を測定する（Ｖｍａｘ）
。
。
光学密度は、最大の光を通過する曲線上の点として得ら
れる（ＯＤ）。
れる（ＯＤ）。
不可逆的凝集がおこるのに充分な少量の
ＡＤＰを選択する．ＡＤＰを添加する前に試験物質を種
々異なる量を加えた血漿を３７℃で１０分間保温する。
々異なる量を加えた血漿を３７℃で１０分間保温する。
ＡＤＰを添加後、血小板に富む血漿中で光伝導の５０％
減少をおこす試験物質量 （ＥＤ５０）を測定する： 化合物ＥＤ５ｏ Ｂ ３×１０−５モル／ｌ （ｂ）コラーゲンによる凝集 方法は（ａ）で記述したとおりである。
減少をおこす試験物質量 （ＥＤ５０）を測定する： 化合物ＥＤ５ｏ Ｂ ３×１０−５モル／ｌ （ｂ）コラーゲンによる凝集 方法は（ａ）で記述したとおりである。
凝集をおこさせるのに、Ｍｅｓｓｒｓ．Ｈｏｒｍｏｎｃ
ｈｅｍｉｅＭｕｎｃｈｅｎの市販コラーゲンを１ｍｌ当
りコラーゲン小繊維１ｍ９をふくむように使用した。
ｈｅｍｉｅＭｕｎｃｈｅｎの市販コラーゲンを１ｍｌ当
りコラーゲン小繊維１ｍ９をふくむように使用した。
最大凝集をおこさせるため、このコラーゲン溶液の約０
．０１ｍｌを血小板に富む血漿１ｍｌに添加した。
．０１ｍｌを血小板に富む血漿１ｍｌに添加した。
前もってこの血漿は試験物質を種々異なる量を添加して
それぞれ３７℃に１０分間保温する： （３）出血時間の延長の試験 出血時間を試験するのに、試験物質１０ ｍｇ／ｋｇを麻酔をかけていないマウスに経口投与する
。
それぞれ３７℃に１０分間保温する： （３）出血時間の延長の試験 出血時間を試験するのに、試験物質１０ ｍｇ／ｋｇを麻酔をかけていないマウスに経口投与する
。
１時間、３時間後に、各マウスの尾を約０．５ｉｍ切り
取る。
取る。
血液サンプルを各３０秒Ｐ紙中に含ませる。
そのようにして得た血液滴数を出血時間の標準として扱
う（５匹／実験）。
う（５匹／実験）。
延長を表わす数（％）を対照群と比較する。
（４）急性毒性
被験物質の急性毒性は白マウスに経口投与後または静脈
内投与して試験する（観察時間：１４日間）。
内投与して試験する（観察時間：１４日間）。
異なる投与量を投与したのち、観察時間内に死んだマウ
スのパーセンテージからＬＤ５０を計算する（Ｆｉｎｎ
ｅｙら、ＰｒｏｂｉｔＡｎａｌｙｓｉｓ，第３版、ケン
ブリッジ、（１９７１）参照）： 一般式Ｉの化合物およびそれらの塩類はまた他の活性成
分と組合せて通常の製薬学的組成物に具体化することが
できる。
スのパーセンテージからＬＤ５０を計算する（Ｆｉｎｎ
ｅｙら、ＰｒｏｂｉｔＡｎａｌｙｓｉｓ，第３版、ケン
ブリッジ、（１９７１）参照）： 一般式Ｉの化合物およびそれらの塩類はまた他の活性成
分と組合せて通常の製薬学的組成物に具体化することが
できる。
成人に対する１回の投与量は５〜１００ｍｇ、好ましく
は１０〜５０ｍｇであり、１日の投与量は１００〜２０
０ｍｇである。
は１０〜５０ｍｇであり、１日の投与量は１００〜２０
０ｍｇである。
以下に述べる実施例は本発明を具体的に説明するための
ものである。
ものである。
例Ａ
１−チオモルホリノ−３−クロローイソキノリン
１・３−ジクロローイソキノリン（Ｓ．Ｇａｂｒｉｅｌ
，Ｂｅｒ ， Ｄｔｓｃｈ ． Ｃｈｅｍ， Ｇｅｓ
，、１９、１６５５（１８８６）に従って製造）１９．
８ｇ（０．１モル）を乾燥ジオキサ７１００ｍｌ中でチ
オモルホリン２ ５． ８ｇ（０．２５モル）と７時間
還流加熱する。
，Ｂｅｒ ， Ｄｔｓｃｈ ． Ｃｈｅｍ， Ｇｅｓ
，、１９、１６５５（１８８６）に従って製造）１９．
８ｇ（０．１モル）を乾燥ジオキサ７１００ｍｌ中でチ
オモルホリン２ ５． ８ｇ（０．２５モル）と７時間
還流加熱する。
沈澱したチオモルホリン塩酸塩を吸引ろ過し、ろ液を蒸
発し、水を添加する。
発し、水を添加する。
この反応生成物を吸引沢過し、乾燥後、酢酸エチルから
再結晶する。
再結晶する。
収量：１８．４ｇ（６９．５％／埋論量）、ｍｐ：１３
３℃ 同様にして次の物が調製された： １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−クロローイ
ンキノリン 融点：１６７〜１６８℃（酢酸エチルから）例Ｂ １−チオモルホリノ−３−クロロー５−メチル−イソキ
ノリン １・３−ジクロロー５−メチルーイソキノリン（Ｇ．Ｓ
ｉｍｃｈｅｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ，１０２、３６６６
（１９６９）に従って製造、ｍｐ：１２０℃）２３．３
ｇ（０．１１モル）を乾燥ジオキサン１１０ｍｌ中でチ
オモルホリン２８．３ｇ（０．２７５モル）と４時間還
流加熱する。
３℃ 同様にして次の物が調製された： １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−クロローイ
ンキノリン 融点：１６７〜１６８℃（酢酸エチルから）例Ｂ １−チオモルホリノ−３−クロロー５−メチル−イソキ
ノリン １・３−ジクロロー５−メチルーイソキノリン（Ｇ．Ｓ
ｉｍｃｈｅｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ，１０２、３６６６
（１９６９）に従って製造、ｍｐ：１２０℃）２３．３
ｇ（０．１１モル）を乾燥ジオキサン１１０ｍｌ中でチ
オモルホリン２８．３ｇ（０．２７５モル）と４時間還
流加熱する。
混合物を蒸発し、残渣をトルエンと水の間に分配させ、
トルエン層を乾燥し、蒸発する。
トルエン層を乾燥し、蒸発する。
残渣を酢酸エチル１００ｍｌから再結晶する。
収量：２２．７ｇ（７２％／埋論量）、ｍｐ：１３４〜
１３６℃ 同様にして次の化合物を製造した： １−モルホリノ−３−クロローイソキノリン融点：９５
〜９６℃（メタノールから） １−チオモルホリノ−３・５−ジクロローイソキノリン 融点＝１４１〜１４３℃（酢酸エチルから）１−チオモ
ルホリノ−３・７−ジクロローイソキノリン 融点：１２４〜１２６℃（ｎ−プロパノールから）１−
チオモルホリノ−３−クロロ−５−フルオローイソキノ
リン 融点：１６６〜１６８℃（酢酸エチルから）１−チオモ
ルホリノ−３−クロロー５−メトキシーイソキノリン 融点：１６３〜１６５℃（酢酸エチルから）１−チオモ
ルホリノ−３−クロロー５−ニトロ−イソキノリン 融点：１６３〜１６５℃（酢酸エチルから）〔Ｍ．Ｄ．
ＮａｉｒおよびＳ．Ｒ．Ｍｅｈｔａ，ＩｎｄｉａｎＪ．
Ｃｈｅｍ，５、４０３（１９６７）により製造した１・
３−ジクロロー５−ニトローイソキノリン（Ｈ１ｐ：１
７６〜１７７℃）から〕。
１３６℃ 同様にして次の化合物を製造した： １−モルホリノ−３−クロローイソキノリン融点：９５
〜９６℃（メタノールから） １−チオモルホリノ−３・５−ジクロローイソキノリン 融点＝１４１〜１４３℃（酢酸エチルから）１−チオモ
ルホリノ−３・７−ジクロローイソキノリン 融点：１２４〜１２６℃（ｎ−プロパノールから）１−
チオモルホリノ−３−クロロ−５−フルオローイソキノ
リン 融点：１６６〜１６８℃（酢酸エチルから）１−チオモ
ルホリノ−３−クロロー５−メトキシーイソキノリン 融点：１６３〜１６５℃（酢酸エチルから）１−チオモ
ルホリノ−３−クロロー５−ニトロ−イソキノリン 融点：１６３〜１６５℃（酢酸エチルから）〔Ｍ．Ｄ．
ＮａｉｒおよびＳ．Ｒ．Ｍｅｈｔａ，ＩｎｄｉａｎＪ．
Ｃｈｅｍ，５、４０３（１９６７）により製造した１・
３−ジクロロー５−ニトローイソキノリン（Ｈ１ｐ：１
７６〜１７７℃）から〕。
実施例１
１−チオモルホリノ−３−ピペラジノーイソキノリン
１−チオモルホリノ−３−クロローイソキノリン３２．
８ｇ（０．１２４モル）および無水ピペラジン６９ｒ（
０．８モル）をジフェニルエーテル１７０℃以下で４４
時間攪拌しながら加熱する。
８ｇ（０．１２４モル）および無水ピペラジン６９ｒ（
０．８モル）をジフェニルエーテル１７０℃以下で４４
時間攪拌しながら加熱する。
冷却後この混合物をベンゼンで希釈し、水で数回洗って
大部分のピペラジンを除去する。
大部分のピペラジンを除去する。
引続きこの混合物を２Ｎ塩酸で抽出し、酸性層を酢酸エ
チルで洗い、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、
この反応生成物をクロロホルムで抽出する。
チルで洗い、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、
この反応生成物をクロロホルムで抽出する。
洗浄、乾燥および蒸発後に、残渣（４１．４ｇ）をメタ
ノール１５０ｍｌに溶解し、マレイン酸１５ｇの添加後
、メタノール５０ｍｌ中でマレイン酸塩として沈澱する
。
ノール１５０ｍｌに溶解し、マレイン酸１５ｇの添加後
、メタノール５０ｍｌ中でマレイン酸塩として沈澱する
。
この粗製マレイン酸塩を沸騰メタノール１ｌから再結晶
する。
する。
収量：２２．５ｇ（４２．２％／埋論量）融点：１８２
〜１８３℃（分解） Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ（４３０．５３）計算値：Ｃ５
８．５８ Ｈ６．０８ Ｎ１３．０１Ｓ７．４５ 実測値：Ｃ５８．９０ Ｈ６．３０ Ｎ１２．８２Ｓ７
．３２ 塩酸塩の融点：２４５〜２４７℃（水から）Ｃ１７Ｈ２
３ＣＩＮ４Ｓ（３５０．９３）計算値：Ｃ５８．１８
Ｈ６．６１ Ｎ１５．９６Ｃ１１０．１１ Ｓ９１．４ 実測値：Ｃ５８．３０ Ｈ６．６３ Ｎ１６．１０ＣＩ
１０．２Ｏ Ｓ９．１９ 遊離塩基の融点：１４６〜１４７℃（メタノール／水か
ら） Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｓ（３１４．４４） 計算値：Ｃ６４．９３Ｈ７．０５Ｎ１７．８２Ｓ１０．
２０ 実測値：Ｃ６５．１０Ｈ７．０６Ｎ１７．５ＯＳ１０．
１０ 実施例２ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
ーイソキノリン 酢酸３ｍｌ中３０％ベルハイドロール１．１ｇを酢酸１
５ｍｌ中１−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−イソキ
ノリン３．１ｇ（０．０１モル）に攪拌下、氷冷しなが
ら３０分以内に滴下する。
〜１８３℃（分解） Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ（４３０．５３）計算値：Ｃ５
８．５８ Ｈ６．０８ Ｎ１３．０１Ｓ７．４５ 実測値：Ｃ５８．９０ Ｈ６．３０ Ｎ１２．８２Ｓ７
．３２ 塩酸塩の融点：２４５〜２４７℃（水から）Ｃ１７Ｈ２
３ＣＩＮ４Ｓ（３５０．９３）計算値：Ｃ５８．１８
Ｈ６．６１ Ｎ１５．９６Ｃ１１０．１１ Ｓ９１．４ 実測値：Ｃ５８．３０ Ｈ６．６３ Ｎ１６．１０ＣＩ
１０．２Ｏ Ｓ９．１９ 遊離塩基の融点：１４６〜１４７℃（メタノール／水か
ら） Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｓ（３１４．４４） 計算値：Ｃ６４．９３Ｈ７．０５Ｎ１７．８２Ｓ１０．
２０ 実測値：Ｃ６５．１０Ｈ７．０６Ｎ１７．５ＯＳ１０．
１０ 実施例２ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
ーイソキノリン 酢酸３ｍｌ中３０％ベルハイドロール１．１ｇを酢酸１
５ｍｌ中１−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−イソキ
ノリン３．１ｇ（０．０１モル）に攪拌下、氷冷しなが
ら３０分以内に滴下する。
この混合物を室温下にさらに２時間攪拌し、溶媒を真空
中で除去し、残渣をクロロホルムと水酸化ナトリウム溶
液との間に分配する。
中で除去し、残渣をクロロホルムと水酸化ナトリウム溶
液との間に分配する。
クロロホルム層を洗浄し乾燥したのち、生成物を蒸発し
、残渣をメタノール中に溶解する。
、残渣をメタノール中に溶解する。
この反応生成物をマレイン酸塩として沈澱させ、メタノ
ールから再結晶する。
ールから再結晶する。
収量：２．２５２（５０％／埋論量）
融点：１９４〜１９６℃（分解）
Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ（４４６．５３）計算値：Ｃ５
６．４８Ｈ５．８２Ｎ１２．５４Ｓ７．１８ 実測値：Ｃ５６．３０Ｈ５．９７Ｎ１２．５ＯＳ７．１
６ 遊離塩基の融点＝１６１〜１６２℃（イングロパノール
から） Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４ＯＳ（３３０．４６） 計算値：Ｃ６１．８０Ｈ６．７１ＮＩ６．９５３９．７
０ 実測値：Ｃ６１．７０Ｈ６．６９Ｎ１７．１ＯＳ９．５
４ 実施例３ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
ーイソキノリン １−チオモルホリノ−３−ピペラジノーイソキノリン１
５．１ｇ（０．０４８モル）をＩＮ硫酸２００ｍｌに溶
解し、３０％ベルハイドロール５．３５ｇを０〜５℃で
滴下する。
６．４８Ｈ５．８２Ｎ１２．５４Ｓ７．１８ 実測値：Ｃ５６．３０Ｈ５．９７Ｎ１２．５ＯＳ７．１
６ 遊離塩基の融点＝１６１〜１６２℃（イングロパノール
から） Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４ＯＳ（３３０．４６） 計算値：Ｃ６１．８０Ｈ６．７１ＮＩ６．９５３９．７
０ 実測値：Ｃ６１．７０Ｈ６．６９Ｎ１７．１ＯＳ９．５
４ 実施例３ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
ーイソキノリン １−チオモルホリノ−３−ピペラジノーイソキノリン１
５．１ｇ（０．０４８モル）をＩＮ硫酸２００ｍｌに溶
解し、３０％ベルハイドロール５．３５ｇを０〜５℃で
滴下する。
この混合物を室温下に２時間放置し、水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出する。
溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を洗浄し、乾燥したのち、混合物を蒸発
し、残渣をメタノールに溶解する。
し、残渣をメタノールに溶解する。
この反応生成物をマレイン酸塩として沈澱させ、メタノ
ールから再結晶する。
ールから再結晶する。
マレイン酸塩の収量：９．２ｇ（４３％／埋論量）融点
：１９０〜１９２℃（分解） 実施例４ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
ーイノキノリン 実施例１と同様にして、１−（１−オキシドチオモルホ
リノ）−３−クロロイソキノリンおよびピペラジンから
ジフエニルエーテル中で１８０℃で製造される。
：１９０〜１９２℃（分解） 実施例４ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
ーイノキノリン 実施例１と同様にして、１−（１−オキシドチオモルホ
リノ）−３−クロロイソキノリンおよびピペラジンから
ジフエニルエーテル中で１８０℃で製造される。
マレイン酸塩の融点：１９３〜１９５℃（分解）実施例
５ １−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−５−メチルーイ
ソキノリン １−チオモルホリノ−３−クロロ−５−メチル−イソキ
ノリン２２．３９（０．０８モル）および無水ピペラジ
ン３４．４ｇ（０．４モル）をジフエニルエーテル８０
ｍｌ中で１９０℃に２８時間加熱する。
５ １−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−５−メチルーイ
ソキノリン １−チオモルホリノ−３−クロロ−５−メチル−イソキ
ノリン２２．３９（０．０８モル）および無水ピペラジ
ン３４．４ｇ（０．４モル）をジフエニルエーテル８０
ｍｌ中で１９０℃に２８時間加熱する。
引続いて、ジフエニルエーテルおよび過剰ピペラジンを
真空中でほぼ完全に蒸留する。
真空中でほぼ完全に蒸留する。
残渣を水と濃塩酸８ｍｌで混合する。
沈澱したモノ塩酸塩を吸引沢過し、洗浄し、乾燥する。
収量：２９ｇ（９９％／埋論量）
融点：２８９〜２９１℃（水から）
１Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ４Ｓ（３６４．９６）計算値：Ｃ
５９．２６Ｈ６．９０Ｎ１５．３５ＣＩ９．７１Ｓ８．
７８ 実測値：Ｃ５９．１０Ｈ７．１５Ｎ１５．４０ＣＩ９．
８ＯＳ８．８６ ＵＶ極大 ３７０ｎｍ（ｌｏｇε＝３．６） ３００ｎｍ（ｌｅｇε＝４．２４） ２４０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．４） 実施例６ １−モルホリノー３−ピペラジノー，インキノリン 実施例５と同様に、１−モルホリノ−３−クロローイソ
キノリンからピペラジンと加熱して製造。
５９．２６Ｈ６．９０Ｎ１５．３５ＣＩ９．７１Ｓ８．
７８ 実測値：Ｃ５９．１０Ｈ７．１５Ｎ１５．４０ＣＩ９．
８ＯＳ８．８６ ＵＶ極大 ３７０ｎｍ（ｌｏｇε＝３．６） ３００ｎｍ（ｌｅｇε＝４．２４） ２４０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．４） 実施例６ １−モルホリノー３−ピペラジノー，インキノリン 実施例５と同様に、１−モルホリノ−３−クロローイソ
キノリンからピペラジンと加熱して製造。
塩酸塩の融点＝２４５〜２４７℃（水から）収率：２６
％／埋論量 Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ（３３４．８６）計算値：Ｃ６
０．９９Ｈ６．９２Ｎ１６．７３Ｃｌ１０．５９ 実測値：Ｃ６０．７０Ｈ７．０１Ｎ１６．８０Ｃｌ１０
．７０ 実施例７ １−モルホリノ−３−Ｎ−メチルーピペラジノ−イソキ
ノリン 実施例５と同様に１−モルホリノー３−クロロ−イソキ
ノリンからＮ−メチルピペラジン中で２００℃に加熱し
て製造。
％／埋論量 Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ（３３４．８６）計算値：Ｃ６
０．９９Ｈ６．９２Ｎ１６．７３Ｃｌ１０．５９ 実測値：Ｃ６０．７０Ｈ７．０１Ｎ１６．８０Ｃｌ１０
．７０ 実施例７ １−モルホリノ−３−Ｎ−メチルーピペラジノ−イソキ
ノリン 実施例５と同様に１−モルホリノー３−クロロ−イソキ
ノリンからＮ−メチルピペラジン中で２００℃に加熱し
て製造。
融点：１３０〜１３１℃（シクロヘキサンより）収率：
４１％／埋論量 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４０（３１２．４２） 計算値：Ｃ６９．２０Ｈ７．７４Ｎ１７．９６実測値：
Ｃ６９．４０Ｈ８００Ｎ１７．８０実施例８ １−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−５−クロローイ
ソキノリン 実施例５と同様に、１−チオモルホリノ−３・５−ジク
ロローイソキノリンおよびピペラジンからジフエニルエ
ーテル中で２００℃に加熱して製造。
４１％／埋論量 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４０（３１２．４２） 計算値：Ｃ６９．２０Ｈ７．７４Ｎ１７．９６実測値：
Ｃ６９．４０Ｈ８００Ｎ１７．８０実施例８ １−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−５−クロローイ
ソキノリン 実施例５と同様に、１−チオモルホリノ−３・５−ジク
ロローイソキノリンおよびピペラジンからジフエニルエ
ーテル中で２００℃に加熱して製造。
塩酸塩の融点：２７３〜２７５℃（水から）収率：９７
％／埋論量 Ｃ１７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｓ（３８５．３８）計算値：Ｃ
５２．９７Ｈ５．７６Ｎ１４．５４Ｃｌ１８．４１Ｓ８
．３２ 実測値：Ｃ５３．２０Ｈ５．６９Ｎ１４．２６Ｃｌ１８
．２５Ｓ８．３８ 実施例９ １−チオモルホリノ−３−ピペラジン−７−クロローイ
ソキノリン 実施例５と同様に、１−チオモルホリノ−３・７−ジク
ロローイソキノリンおよびピペラジンからジフエニルエ
ーテル中で２００℃に加熱して製造。
％／埋論量 Ｃ１７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｓ（３８５．３８）計算値：Ｃ
５２．９７Ｈ５．７６Ｎ１４．５４Ｃｌ１８．４１Ｓ８
．３２ 実測値：Ｃ５３．２０Ｈ５．６９Ｎ１４．２６Ｃｌ１８
．２５Ｓ８．３８ 実施例９ １−チオモルホリノ−３−ピペラジン−７−クロローイ
ソキノリン 実施例５と同様に、１−チオモルホリノ−３・７−ジク
ロローイソキノリンおよびピペラジンからジフエニルエ
ーテル中で２００℃に加熱して製造。
マレイン酸塩の融点：１８８〜１９０℃（エタノールか
ら） 収率：８５％／埋論量 Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ（４６４．９３）計算値：
Ｃ５４．２６Ｈ５．４２Ｎ１２．０６Ｃｌ７．６３Ｓ６
．８６ 実測値：Ｃ５４．６０Ｈ５．５８Ｎ１２．３２Ｃｌ７．
８１Ｓ７．０６ 実施例１０ １−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−５−フルオロー
イソキノリン 実施例５と同様に、１−チオモルホリノ−３−クロロ−
５−フルオローインキノリンとピペラジンをジフエニル
エーテル中で２００℃に３０時間加熱して製造。
ら） 収率：８５％／埋論量 Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ（４６４．９３）計算値：
Ｃ５４．２６Ｈ５．４２Ｎ１２．０６Ｃｌ７．６３Ｓ６
．８６ 実測値：Ｃ５４．６０Ｈ５．５８Ｎ１２．３２Ｃｌ７．
８１Ｓ７．０６ 実施例１０ １−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−５−フルオロー
イソキノリン 実施例５と同様に、１−チオモルホリノ−３−クロロ−
５−フルオローインキノリンとピペラジンをジフエニル
エーテル中で２００℃に３０時間加熱して製造。
融点：２１３〜２１５℃（イソプロパノールから）収率
：９０％／埋論量 実施例１１ ■−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−５−メトキシー
イソキノリン 実施例５と同様に、１−チオモルホリノ−３一クロロ−
５−メトキシーインキノリンをピペラジンとジフエニル
エーテル中で１９０℃に５０時間加熱して製造。
：９０％／埋論量 実施例１１ ■−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−５−メトキシー
イソキノリン 実施例５と同様に、１−チオモルホリノ−３一クロロ−
５−メトキシーインキノリンをピペラジンとジフエニル
エーテル中で１９０℃に５０時間加熱して製造。
半硫酸塩の融点：２８２〜２８４℃（分解）（水から）
収率：４１％／埋論量
Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４０Ｓ−１／２Ｈ２ＳＯ４（３９３．５
３）計算値：Ｃ５４．９４Ｈ６．４０Ｎ１４．２４実測
値：Ｃ５４．８０Ｈ６．３３Ｎ１４．０５実施例１２ １−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−５−ニトローイ
ソキノリン 実施例５と同様に１−チオモルホリノ−３−クロロー５
−ニトロ−イソキノリンをピペラジンとジオキサン中で
１００℃に５時間加熱して製造。
３）計算値：Ｃ５４．９４Ｈ６．４０Ｎ１４．２４実測
値：Ｃ５４．８０Ｈ６．３３Ｎ１４．０５実施例１２ １−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−５−ニトローイ
ソキノリン 実施例５と同様に１−チオモルホリノ−３−クロロー５
−ニトロ−イソキノリンをピペラジンとジオキサン中で
１００℃に５時間加熱して製造。
塩酸塩の融点：２４５〜２４７℃（水から）収率：５３
％／埋論量 Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ（３９５．９３）計算値：
Ｃ５１．５７Ｈ５．６０Ｎ１７．６９Ｃｌ８．９ＯＳ８
．１０ 実測値：Ｃ５１．００Ｈ５．６０Ｎ１７．２０Ｃｌ８．
２ＯＳ８．２６ 実施例１３ １−チオモルホリノ−３−Ｎ−アセチルピペラジノ−５
−ニトローイソキノリン グリコールジメチルエーテル７５０ｍｌ中、１−チオモ
ルホリノ−３−ピペラジノ−５−ニトローイソキノリン
８２．５ｇ（０．２２９モル）の溶液を２０℃に冷却し
ながら無水酢酸３５．７ｇ（０．３５モル）を、次にピ
リジン１８．２ｇ（０．２３モル）を添加する。
％／埋論量 Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ（３９５．９３）計算値：
Ｃ５１．５７Ｈ５．６０Ｎ１７．６９Ｃｌ８．９ＯＳ８
．１０ 実測値：Ｃ５１．００Ｈ５．６０Ｎ１７．２０Ｃｌ８．
２ＯＳ８．２６ 実施例１３ １−チオモルホリノ−３−Ｎ−アセチルピペラジノ−５
−ニトローイソキノリン グリコールジメチルエーテル７５０ｍｌ中、１−チオモ
ルホリノ−３−ピペラジノ−５−ニトローイソキノリン
８２．５ｇ（０．２２９モル）の溶液を２０℃に冷却し
ながら無水酢酸３５．７ｇ（０．３５モル）を、次にピ
リジン１８．２ｇ（０．２３モル）を添加する。
この混合物を室温で１時間攪拌し、真空中で蒸発し、残
渣を水で消化し、ついでｎ−グロパノールから再結晶す
る。
渣を水で消化し、ついでｎ−グロパノールから再結晶す
る。
融点：１８７〜１８９℃
収率：理論量の８６％
ＵＶ極大（エタノール中）
２４０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．２９）
２９０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．２１）
Ｉｎｆｌ，３４０ｎｍ（１０ｇε＝３．９）実施例１４
１−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−５−メチルーイソキノリン ３４．８％ベルハイドロール８．４ｇ（０．０８６モル
）を０℃で１−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−５−
メチルーインキノリンー塩酸塩２８．５ｇ（０．０７８
モル）と２Ｎ硫酸１６０ｍｌとの懸濁液に滴下し、この
混合物を１５〜２０℃で２時間攪拌する。
−５−メチルーイソキノリン ３４．８％ベルハイドロール８．４ｇ（０．０８６モル
）を０℃で１−チオモルホリノ−３−ピペラジノ−５−
メチルーインキノリンー塩酸塩２８．５ｇ（０．０７８
モル）と２Ｎ硫酸１６０ｍｌとの懸濁液に滴下し、この
混合物を１５〜２０℃で２時間攪拌する。
この混合物を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし
、クロロホルム／エタノール＝３／１で完全に抽出する
。
、クロロホルム／エタノール＝３／１で完全に抽出する
。
有機層を水洗し、塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し、
蒸発し、残渣をインプロパノール１５０ｍｌから再結晶
する。
蒸発し、残渣をインプロパノール１５０ｍｌから再結晶
する。
収量：１１．６ｇ（４３％／埋論量）
融点：２０１〜２０３℃
Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４ＯＳ（３４４．４９）
計算値：Ｃ６２．７６Ｈ７．０３Ｎ１６．２５Ｓ９．３
１ 実測値：Ｃ６２．６０Ｈ７．１０Ｎ１６．４３Ｓ９．３
０ ＵＶ極大（エタノール中） ２４５ｎｍ（ｌｏｇε＝４．４１） ３０５１７７１（ｌｏｇε＝４．２０） ３７０ｎｍ（ｌｏｇε＝３．６５） 実施例１５ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−５−クロロ−イソキノリン 実施例１４と同様に、１−チオモルホリノ−３−ピペラ
ジノ−５−クロローイソキノリンを希硫酸中、ベルハイ
ドロールで酸化して製造。
１ 実測値：Ｃ６２．６０Ｈ７．１０Ｎ１６．４３Ｓ９．３
０ ＵＶ極大（エタノール中） ２４５ｎｍ（ｌｏｇε＝４．４１） ３０５１７７１（ｌｏｇε＝４．２０） ３７０ｎｍ（ｌｏｇε＝３．６５） 実施例１５ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−５−クロロ−イソキノリン 実施例１４と同様に、１−チオモルホリノ−３−ピペラ
ジノ−５−クロローイソキノリンを希硫酸中、ベルハイ
ドロールで酸化して製造。
融点：２１５〜２１７℃（ｎ−プロパノールから）収率
：３１％／埋論量 Ｃ１７Ｈ２１ＣＩＮ４ＯＳ（３６４．９１）計算値：Ｃ
５５．９６Ｈ５．８１Ｎ１５．３６ＣＩ９．７２Ｓ８．
７８ 実測値：Ｃ５５．６０Ｈ５．７６Ｎ１５．３０ＣＩ９．
８７Ｓ８．７２ ＵＶ極大（エタノール中） ２４５ｎｍ（ｌｏｇε＝４．３５） ３１０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．２１） 実施例１６ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−７−クロロ−イソキノリン 実施例１４と同様に、１−チオモルホリノ−３−ピペラ
ジノ−７−クロローイソキノリンを氷酢酸中ペルハイド
ロールで酸化して製造。
：３１％／埋論量 Ｃ１７Ｈ２１ＣＩＮ４ＯＳ（３６４．９１）計算値：Ｃ
５５．９６Ｈ５．８１Ｎ１５．３６ＣＩ９．７２Ｓ８．
７８ 実測値：Ｃ５５．６０Ｈ５．７６Ｎ１５．３０ＣＩ９．
８７Ｓ８．７２ ＵＶ極大（エタノール中） ２４５ｎｍ（ｌｏｇε＝４．３５） ３１０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．２１） 実施例１６ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−７−クロロ−イソキノリン 実施例１４と同様に、１−チオモルホリノ−３−ピペラ
ジノ−７−クロローイソキノリンを氷酢酸中ペルハイド
ロールで酸化して製造。
融点：２０９〜２１１℃
収率：１３％／理論量
ＵＶ極大（エタノール中）
２４５ｎｍ（ｌｏｇε＝４．３５）
３１０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．１６）
３８０ｎｍ（ｌｏｇε＝２．０４）
実施例１７
１−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−５−フルオローイソキノリン 実施例１４と同様にして、１−チオモルホリノー３−ピ
ペラジノ−５−フルオローイソキノリンを希硫酸中ペル
ハイドロールで酸化して製造。
−５−フルオローイソキノリン 実施例１４と同様にして、１−チオモルホリノー３−ピ
ペラジノ−５−フルオローイソキノリンを希硫酸中ペル
ハイドロールで酸化して製造。
融点：２１３〜２１５℃（ｎ−プロパノール／石油エー
テルから） 収率：３１％／埋論量 Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ４ＯＳ（３４８．４６）計算値：Ｃ５
８．６０Ｈ６．０８Ｎ１６．０８Ｓ９．２０ 実測値：Ｃ５８．５５Ｈ６．２６Ｎ１５．８５Ｓ９．１
９ ＵＶ極大（エタノール中） ２５０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．３６） ３１０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．１６） ３８０ｎｍ（ｌｏｇε＝３．１６） 実施例１８ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−５−メトキシーイソキノリン 実施例１４と同様に、１−チオモルホリノ−３−ピペラ
ジノ−５−メトキシーイソキノリンー半硫酸塩を希硫酸
中ベルハイドロールで酸化して製造。
テルから） 収率：３１％／埋論量 Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ４ＯＳ（３４８．４６）計算値：Ｃ５
８．６０Ｈ６．０８Ｎ１６．０８Ｓ９．２０ 実測値：Ｃ５８．５５Ｈ６．２６Ｎ１５．８５Ｓ９．１
９ ＵＶ極大（エタノール中） ２５０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．３６） ３１０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．１６） ３８０ｎｍ（ｌｏｇε＝３．１６） 実施例１８ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−５−メトキシーイソキノリン 実施例１４と同様に、１−チオモルホリノ−３−ピペラ
ジノ−５−メトキシーイソキノリンー半硫酸塩を希硫酸
中ベルハイドロールで酸化して製造。
塩酸塩・三水和物の融点：１５１〜１５３℃（分解）（
インプロパノール） 収率：３６％／埋論量 Ｃ１８Ｈ３１ＣＩＮ４Ｏ５Ｓ（４５１．００）計算値：
Ｃ４７．９４Ｈ６．９３Ｎ１２．４２ＣＩ７．８６Ｓ７
．１１ 実測値：Ｃ４７．０５Ｈ７．０３Ｎ１２．４８ＣＩ７．
７７Ｓ７．５３ ＵＶ極大（エタノール中） ２４２ｎｍ（ｌｏｇε＝４．２８） ３１０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．１６） ３７０ｎｍ（ｌｏｇε＝２．９３） 実施例１９ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−５−ニトローイソキノリン 実施例１４と同様にして、１−チオモルホリノ−３−ピ
ペラジノ−５−ニトローインキノリンー塩酸塩を希硫酸
中ペルハイドロールで酸化して製造。
インプロパノール） 収率：３６％／埋論量 Ｃ１８Ｈ３１ＣＩＮ４Ｏ５Ｓ（４５１．００）計算値：
Ｃ４７．９４Ｈ６．９３Ｎ１２．４２ＣＩ７．８６Ｓ７
．１１ 実測値：Ｃ４７．０５Ｈ７．０３Ｎ１２．４８ＣＩ７．
７７Ｓ７．５３ ＵＶ極大（エタノール中） ２４２ｎｍ（ｌｏｇε＝４．２８） ３１０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．１６） ３７０ｎｍ（ｌｏｇε＝２．９３） 実施例１９ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−５−ニトローイソキノリン 実施例１４と同様にして、１−チオモルホリノ−３−ピ
ペラジノ−５−ニトローインキノリンー塩酸塩を希硫酸
中ペルハイドロールで酸化して製造。
マレイン酸塩の融点：２３１〜２３３℃（イングロパノ
ールから） 収率：４１％／埋論量 ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ７Ｓ（４９１．５４）計算値：Ｃ５
１．３２Ｈ５．１２Ｎ１４．２５Ｓ６．５２ 実測値：Ｃ５１．３０Ｈ５．１４Ｎ１４．２５Ｓ６．４
９ ＵＶ極大（エタノール中） ２４０ｎｍ（ｌｏｇε＝４，３１） ２９０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．１７） Ｉｎｆｌ．３４０ｎｍ（ｌｏｇε＝３．６９）実施例２
０ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎ−アセチ
ルピペラジノーイソキノリン 実施例１３と同様にして、１−（１−オキシドチオモル
ホリノ）−３−ピペラジノーイソキノリンおよび無水酢
酸から製造。
ールから） 収率：４１％／埋論量 ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ７Ｓ（４９１．５４）計算値：Ｃ５
１．３２Ｈ５．１２Ｎ１４．２５Ｓ６．５２ 実測値：Ｃ５１．３０Ｈ５．１４Ｎ１４．２５Ｓ６．４
９ ＵＶ極大（エタノール中） ２４０ｎｍ（ｌｏｇε＝４，３１） ２９０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．１７） Ｉｎｆｌ．３４０ｎｍ（ｌｏｇε＝３．６９）実施例２
０ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎ−アセチ
ルピペラジノーイソキノリン 実施例１３と同様にして、１−（１−オキシドチオモル
ホリノ）−３−ピペラジノーイソキノリンおよび無水酢
酸から製造。
融点：１３５〜１３７℃（ベンゼンから）収率：２２％
／埋論量 実施例２１ １−モルホリノ−３−Ｎ−ホルミルピペラジノーイソキ
ノリン 実施例５と同様にして、１−モルホリノ−３−クロロー
イソキノリンをホルミルピペラジンと加熱して製造。
／埋論量 実施例２１ １−モルホリノ−３−Ｎ−ホルミルピペラジノーイソキ
ノリン 実施例５と同様にして、１−モルホリノ−３−クロロー
イソキノリンをホルミルピペラジンと加熱して製造。
融点：１２１〜１２２℃（四塩化炭素／シクロヘキサン
から） 収率：３２％／埋論量 実施例２２ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎ−アセチ
ルピペラジノー５−メチルーイソキノリン 実施例５と同様にして、１−（１−オキシドチオモルホ
リノ）−３−クロロ−５−メチルーインキノリンをＮ−
アセチルピペラジンと加熱して製造。
から） 収率：３２％／埋論量 実施例２２ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎ−アセチ
ルピペラジノー５−メチルーイソキノリン 実施例５と同様にして、１−（１−オキシドチオモルホ
リノ）−３−クロロ−５−メチルーインキノリンをＮ−
アセチルピペラジンと加熱して製造。
融点：２０１〜２０２℃（イソプロパノールから）収率
：６５％／埋論量 実施例２３ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎ−カルポ
エトキシーピペラジノ−５−メチル−イソキノリン 実施例５と同様にして、１−（１−オキシドチオモルホ
リノ）−３−クロロ−５−メチルーイソキノリンをＮ−
カルポエトキシーピペラジン熱して製造。
：６５％／埋論量 実施例２３ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎ−カルポ
エトキシーピペラジノ−５−メチル−イソキノリン 実施例５と同様にして、１−（１−オキシドチオモルホ
リノ）−３−クロロ−５−メチルーイソキノリンをＮ−
カルポエトキシーピペラジン熱して製造。
融点：２２７〜２２９℃（ｎ−グロパノールから）収率
：４０％／埋論量 実施例２４ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎ−メチル
ピペラジノ−５−メチルーイソキノリン １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−５−メチルーイソキノリン０．７０ｇ（２ミリモル）
、蟻酸０．１８ｇ（４ミリモル）および４０％ホルマリ
ン０．１７ｇ（２．２ミリモル）をジオキサン１０ｍｌ
中で２時間沸騰する。
：４０％／埋論量 実施例２４ １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎ−メチル
ピペラジノ−５−メチルーイソキノリン １−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−５−メチルーイソキノリン０．７０ｇ（２ミリモル）
、蟻酸０．１８ｇ（４ミリモル）および４０％ホルマリ
ン０．１７ｇ（２．２ミリモル）をジオキサン１０ｍｌ
中で２時間沸騰する。
引続きこの混合物を真空蒸発し、残渣をアルカリ性とし
、この反応生成物を酢酸エチルで抽出単離する。
、この反応生成物を酢酸エチルで抽出単離する。
蒸発後、この残渣をベンゼン５ｍｌから再結晶する。
融点：１８０〜１８２℃
収量：０．２０ｇ（３６％／埋論量）
実施例２５
１−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎ−メチル
ピペラジノ−５−メチルーイソキノリン 実施例５と同様にして、Ｉ−（１−オキシドチオモルホ
リノ）−３−クロロー５−メチル−イソキノリンをＮ−
メチルピペラジンと加熱して製造。
ピペラジノ−５−メチルーイソキノリン 実施例５と同様にして、Ｉ−（１−オキシドチオモルホ
リノ）−３−クロロー５−メチル−イソキノリンをＮ−
メチルピペラジンと加熱して製造。
融点：１８１〜１８３℃
実施例２６
１−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−５−メチルーイソキノリン ｌ−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎーアセチ
ルピペラジノー５−メチルーイソキノリン１．０ｇ（２
．６ミリモル）および微粉砕した水酸化カリウム５００
ｍｇをインプロパノール中で３時間沸騰する。
−５−メチルーイソキノリン ｌ−（１−オキシドチオモルホリノ）−３−Ｎーアセチ
ルピペラジノー５−メチルーイソキノリン１．０ｇ（２
．６ミリモル）および微粉砕した水酸化カリウム５００
ｍｇをインプロパノール中で３時間沸騰する。
この混合物を蒸発し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配
させる。
させる。
有機層を洗浄し、乾燥したのち、蒸発し、次に残渣をイ
ソプロバノールから再結晶する。
ソプロバノールから再結晶する。
収量：６００ｍｇ（６７％／埋論量）
融点：２００〜２０２℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式Ｉ、 （式中、Ｒ１は水素原子、１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルカノイル
基または１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ部分を有
するアルコキシ力ルボニル基を表わし、Ｒ２はモルホリ
ノ、チオモルポリノまたは１−オキシドチオモルホリノ
基を表わし、Ｒ３は水素、フッ素、塩素もしくは臭素原
子、またはメチル、メトキシもしくはニトロ基を表わす
）の新規インキノリン化合物、およびその無機酸または
有機酸との生埋学的に許容し得る酸付加塩の製造方法で
あって、 一般式■、 （式中Ｒ２およびＲ３は前記意味を有し、Ｚは脱離性基
、たとえば塩素または臭素原子のようなハロゲン原子を
表わす）の化合物を、 一般式■ （式中Ｒ１ は前記意味を有する）のピペラジンと反応
させ、所望により得られた一般式■の化合物を無機酸ま
たは有機酸との生埋学的に許容し得る酸付加塩に変換す
ることを特徴とする方法。 ２ 一般式■、 （式中、Ｒ１ は１〜３個の炭素原子を有するアルカノ
イル基または１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ部分
を有するアルコキシ力ルボニル基を表わし、Ｒ２はモル
ホリノ、チオモルホリノまたは１−オキシドチオモルホ
リノ基を表わし、Ｒ３は水素、フッ素、塩素もしくは臭
素原子、またはメチル、メトキシもしくはニトロ基を表
わす）の新規イソキノリン化合物、およびその無機酸ま
たは有機酸との生埋学的に許容し得る酸付加塩の製造方
法であって、 一般式■、 （式中Ｒ２およびＲ３は前記意味を有し、Ｚは脱離性基
、たとえば塩素または臭素原子のよりなハロゲン原子を
表わす）の化合物を、 一般式■ （式中Ｒ１ は水素を表わす）のピペラジンと反応させ
、次いで得られた生成物をアシル化し、所望により得ら
れた化合物を生埋学的に許容し得る酸付加塩に変換する
ことを特徴とする方法。 ３ 一般式Ｉ、 （式中、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ２はモルホリノ、チオモルホリノまたは１
−オキシドチオモルホリノ基を表わし、Ｒ３は水素、フ
ッ素、塩素もしくは臭素原子、またはメチル、メトキシ
もしくはニトロ基を表わす）の新規イソキノリン化合物
、およびその無機酸または有機酸との生埋学的に許容し
得る酸付加塩の製造方法であって、 一般式■、 （式中Ｒ２およびＲ３は前記意味を有し、２は脱離５性
基、たとえば塩素または臭素原子のようなハロゲン原子
を表わす）の化合物を、 一般式■ （式中Ｒ１は水素原子を表わす）のピペラジンと反応さ
せ、ついで得られた生成物をアルキル化し、所望により
得られた化合物を生埋学的に許容し得る酸付加塩に変換
することを特徴とする方法。 ４ 一般式Ｉ、 （式中、Ｒ１は水素原子、Ｒ２はモルホリノ、チオモル
ホリノまたは１−オキシドチオモルホリノ基を表わし、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、またはメ
チル、メトキシもしくはニトロ基を表わす）の新規イソ
キノリン化合物、およびその無機酸または有機酸との生
埋学的に許容し得る酸付加塩の製造方法であって、 一般式■、 （式中Ｒ２およびＲ３は前記意味を有し、Ｚは脱離性基
、たとえば塩素または臭素原子のようなハロゲン原子を
表わす）の化合物を、 一般式■ （式中Ｒ１ はイミノ保護基を表わす）のピペラジンと
反応させ、ついで得られた生成物のイミノ保護基を加水
分解により除去し、所望により得られた化合物を生埋学
的に許容し得る酸付加塩に変換することを特徴とする方
法。 ５ 一般式Ｉ、 （式中、Ｒ１ は水素原子、１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルカノイ
ル基または１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ部分を
有するアルコキシ力ルボニル基を表わし、Ｒ２は１−オ
キシドチオモルホリノ基を表わし、Ｒ３は水素、フッ素
、塩素もしくは臭素原子、またはメチル、メトキシもし
くはニトロ基を表わす）の新規イソキノリン化合物、お
よびその無機酸または有機酸との生埋学的に許容し得る
酸付加塩の製造方法であって、 一般式■ （式中Ｒ１およびＲ３は前記意味を有し、Ｒ２′はテオ
モルホリノ基を表わす）の化合物を溶媒の存在下に酸化
し、所望により得られた一般式■の化合物を無機酸また
は有機酸との生埋学的に許容し得る酸付加塩に変換する
ことを特徴とする方法。 ６ 一般式■、 （式中、Ｒ，は１〜３個の炭素原子を有するアルカノイ
ル基または１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ部分を
有するアルコキシカルボニル基を表わし、Ｒ２はモルホ
リノ、チオモルホリノまたは１−オキシドチオモルホリ
ノ基を表わし、Ｒ３は水素、フッ素、塩素もしくは臭素
原子、またはメチル、メトキシもしくはニトロ基を表わ
す）の新規インキノリン化合物、およびその無機酸また
は有機酸との生埋学的に許容し得る酸付加塩の製造方法
であって、 一般式■ （式中Ｒ１ぱ水素原子を表わし、Ｒ２′はチオモルホリ
ノ基を表わし、Ｒ３は前記意味を有する）の化合物を溶
媒の存在下に酸化し、ついで得られた生成物をアシル化
し、所望により得られた化合物を生埋学的に許容しうる
酸付加塩に交換することを特徴とする方法。 ７ 一般式Ｉ、 （式中、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ２はモルホリノ、チオモルホリノまたは１
−オキシドチオモルホリノ基を表わし、Ｒ３は水素、フ
ッ素、塩素もし《は臭素原子、またはメチル、メトキシ
もしくは二トロ基を表わす）の新規イソキノリン化合物
、およびその無機酸または有機酸との生埋学的に許容し
得る酸付加塩の製造方法であって、 一般式■ （式中Ｒ１は水素原子を表わし、Ｒ２’はチオモルホリ
ノ基を表わし、Ｒ３は前記意味を有する）の化合物を溶
媒の存在下に酸化し、ついで得られた生成物をアルキル
化し、所望により得られた化合物を生埋学的に許容し得
る酸付加塩に変換することを特徴とする方法。 ８ 一般式Ｉ、 （式中、Ｒ１は水素原子を表わし、Ｒ２はモルホリノ、
チオモルホリノまたは１−オキシドチオモルホリノ基を
表わし、Ｒ３は水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、
またはメチル、メトキシもしくはニトロ基を表わす）の
新規イソキノリン化合物、およびその無機酸または有機
酸との生埋学的に許容し得る酸付加塩の製造方法であっ
て、 一般式■ （式中Ｒ，はイミノ保護基を表わし、Ｒ２／はチオモル
ホリノ基を表わし、Ｒ３は前記意味を有する）の化合物
を溶媒の存在下に酸化し、ついで得られた生成物のイミ
ノ保護基を加水分解により除去し、所望により得られた
化合物を生埋学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2420012A DE2420012C3 (de) | 1974-04-25 | 1974-04-25 | Isochinoline |
| DE19752503961 DE2503961C3 (de) | 1975-01-31 | 1975-01-31 | Isochinoline |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS50142578A JPS50142578A (ja) | 1975-11-17 |
| JPS584020B2 true JPS584020B2 (ja) | 1983-01-24 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP50050160A Expired JPS584020B2 (ja) | 1974-04-25 | 1975-04-24 | シンキナイソキノリンルイ |
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-
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-
1979
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