CH615187A5

CH615187A5 - Process for the preparation of novel 7-amino-ceph-3-em-4-carboxylic esters

Info

Publication number: CH615187A5
Application number: CH1569274A
Authority: CH
Inventors: Dieter Dr Bormann; Manfred Dr Worm
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1973-11-29
Filing date: 1974-11-26
Publication date: 1980-01-15
Also published as: DE2359402A1; FR2253023A1; ATA953374A; BE822782A; FI343674A7; JPS5088089A; DK616874A; SE7414995L; NO744297L; AT333430B; FR2253023B1; IT1051436B; IL46120A0; CA1074299A; LU71380A1; NL7415274A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureester der Formel I

H

COOR

worin

Ri einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der auch mit einem ankondensierten Ringsystem verbunden sein kann; und R2 Cycloalkyl, gegebenenfalls substituierts geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, vorzugsweise Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxyalkyl oder Aroylalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten, sowie von deren Salzen.

Diese Ester haben den Vorteil, dass sie, im Gegensatz zu den freien Säuren, in organischen Lösungsmitteln leicht löslich sind und somit als wertvolle Zwischenprodukte für weitere Reaktionen in wasserfreiem Milieu Bedeutung besitzen. Sie erlauben einerseits eine neue Acylierung mit feuchtigskeits-empfindlichen Carbonsäurederivaten zu neuen 7-Acylamino-cephemcarbonsäureestern, die bei geeigneter Wahl der Esterkomponente leicht in die 7-Acylaminocephemcarbonsäuren, die als wertvolle Antibiotika Bedeutung besitzen, gespalten werden können.

Andererseits stellen einige acylierte 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureester wichtige Therapeutika dar, die nach oraler Applikation und Resorption durch unspezifische Esterasen wieder-in die freien Säuren gespalten werden können.

Es war daher wünschenswert, ein Verfahren zu besitzen, das die in organischen Lösungsmitteln gut löslichen Ester der 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäuren gut zugänglich macht.

Es ist bekannt (BE-PSen 717 741 und 719 712), dass durch Behandlung von 7-Acylamino-ceph-3-em-4-carbonsäureestern mit Phosphorpentachlorid, einer Base, einem Alkohol und anschliessende Hydrolyse die entsprechenden Aminosäureester mit freier Aminogruppe erhalten werden können. Diese bekannte Umsetzung verläuft jedoch — insbesondere hinsichtlich der Ausbeuten - nicht zufriedenstellend.

In den genannten Patentschriften sind auch keine Beispiele von Cephemverbindungen beschrieben, deren Œfe-Gruppe in 3-Stellung über Schwefel mit cyclischen Verbindungen verbunden ist.

Wendet man nun die dort als optimal beschriebenen Verfahren auf solche Cephemverbindungen an, so erhält man die gewünschten Endprodukte nur in kaum noch nachweisbaren Mengen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Cephemverbindungen der Formel II ein Mol PCls komplexartig binden, so dass die Amidgruppe nicht angegriffen wird.

Auf dieser Feststellung beruht das erfindungsgemässe Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen 7-Acyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäureester der Formel II

R -CO-NH

COOR

(II)

worin R3 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, vorzugsweise Aralkyl, Aryloxyalkyl oder Alkoxyalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Ring bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Silylierungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und mit Phosphorpentachlorid in eine komplexartige Verbindung überführt, die durch die Silylierung aktivierte Amidgruppe durch Zugabe eines Halogenierungsmittels in das Iminohalogenid überführt, dieses mit einem Alkohol zum Iminoätherhydrohalogenid umsetzt und hydrolysiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze überführt.

Da die Acylspaltung von Estern ohne den erfindungsgemäss durchgeführten Silylierungsschritt nur unbefriedigende Ausbeuten brachte, muss es als überraschend angesehen werden, dass bei dem erfindungsgemässen Verfahren die Ausbeute wesentlich ansteigt. Es war nicht zu erwarten, dass durch die erfindungsgemässe Silylierung der Amidgruppe deren Reaktionsfähigkeit so stark erhöht wird, dass die sich daran anschliessenden Umsetzungen bei tiefen Temperaturen auf über 90% gesteigert werden können. Es muss weiterhin als überraschend angesehen werden, dass die Amidgruppe erfindungsgemäss überhaupt silyliert werden konnte.

In den als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen kann R3 für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, insbesondere einen solchen mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5, Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten vorzugsweise eine Amino- oder Carboxylgruppe in Betracht kommen. Als gegebenenfalls substituierter Arylrest sei insbesondere Phenyl erwähnt, das beispielsweise durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, niedermolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Hydroxy, substituiert sein kann. Stellt R3 einen Aralkylrest dar, so seien insbesondere der Benzylrest genannt, der im Aromaten beispielsweise substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigmolekulares Alkoxy oder Hydroxy und im Alkylteil beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, die Aminogruppe, Halogen, vorzugsweise Chlor, eine Azidgruppe, niedrigmolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, niedrigmolekulares Acyloxy, vorzugsweise Acetoxy. Hat R3 die Bedeutung einer Aryloxyalkylgruppe, so kommen insbesondere in Betracht ein Phenyloxyalkylrest, wobei der Alkylteil eine gegebenenfalls verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe von vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen kann und die eventuell vorhandenen Verzweigungen 1 bis 2 Kohlenstoffatome besitzen sollen. Der aromatische Teil kann beispielsweise substituiert sein durch Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigmolekulares Alkoxy oder Hydroxy. Als Alkoxyalkylrest findet vorzugsweise ein niedrigmolekularer Rest Verwendung. Wird eine Verbindung der Formel II mit einem heterocyclischen Rest R3 eingesetzt, so kann dieser entweder direkt oder durch eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Oxyalkyl-, vorzugsweise eine Methyl- oder Oxymethylgruppe an die Carbonylgruppe gebunden sein. Es kommt also beispielsweise s

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in Betracht eine Thienyloxymethyl-, Thienylmethyl-, Pyridyl-methyl- oder Isoxazolyl-Gruppe.

Hat R2 die Bedeutung von geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, so kommt insbesondere Alkyl von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, in Betracht, insbesondere Methyl und tert. Butyl. Als Substituen-ten seien beispielsweise genannt Halogenatome, vorzugsweise Chlor und Jod. Entsprechende Substituenten wären z. B. das 2,2,2-Trichloräthyl oder das 2-Jodäthyl. Als Cycloalkylreste kommen insbesondere solche mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen in Betracht, wie z. B. Cyclohexyl, insbesondere Isobornyl oder Adamantyl. Als Arylrest sei insbesondere Phenyl, als Aralkyl-rest seien solche mit niedrigmolekularem Alkyl, wie insbesondere Benzyl oder Benzhydryl, die beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkoxy, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom oder Nitrogruppen substituiert sein können, erwähnt. Als Beispiele hierfür seien genannt p-Methoxybenzyl, p-Chlorben-zyl oder p-Nitrobenzyl. Als Aryloxyalkyl- und Alkyloxyalkyl-Gruppen kommen insbesondere solche mit niedrigmolekularen Alkylgruppen in Betracht, wie vorzugsweise Phenoxymethyl oder Methoxymethyl. Auch von den Acyloxyalkylgruppen sind diejenigen mit niedrigmolekularem Acyl und Alkyl von Interesse, wie beispielsweise Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl oder Phthalyl. Von den Aroylalkyl-Gruppen mit niedrigmolekularem Alkyl seien beispielsweise genannt das Benzoylme-thyl, als Beispiel für einen heterocyclischen Rest Thienyl.

Bevorzugt sind solche Ester, die sich chemisch oder enzyma-tisch wieder in die freien Säuren spalten lassen. Diese Spaltung kann unter anderem reduktiv erfolgen, z. B. hydrogenolytisch, wie beispielsweise beim p-Nitrobenzylester, mit Zink und Essigsäure, z. B. beim Trichloräthylester, sie kann in saurem Medium erfolgen, wie z. B. beim tert.-Butylester, dem p-Methoxybenzylester und dem Benzhydrylester. Besonders bewährt haben sich die p-Methoxybenzyl- und Benzhydrylester, die sich in organischen Lösungsmitteln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol in die entsprechenden Carbonsäuren überführen lassen.

Beispiele für enzymatisch spaltbare Ester sind der Acetoxy-methylester, der Pivaloyloxymethylester und der Phthalidester.

Ri steht für einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen, vorzugsweise fünfgliedrigen, heterocyclischen Ring, der neben den Kohlenstoffatomen ein bis vier Hetero-atome, wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff, als Ringatome aufweisen kann. Ausserdem kann dieser Ring noch mit einem ankondensierten Ringsystem, beispielsweise einem Pyridin- oder Triazolring, vorzugsweise mit einem Benzolring, verbunden sein, wobei jedoch für Ri solche 5- oder 6-gliedrigen Ringe bevorzugt werden, die nicht mit einem Ringsystem kondensiert sind. Das den Rest Ri bildende Ringsystem kann auch ganz oder teilweise, vorzugsweise jedoch nicht hydriert sein.

Für den Rest Ri seien beispielsweise folgende grundlegende Ringsysteme genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imida-zolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazi-nyl, Oxazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxadiazinyl, Dithiazinyl, Dioxazinyl, Oxathiazinyl, Tetrazinyl, Thiatriazinyl, Oxatriazi-nyl, Dithiadiazinyl, Imidazolinyl und Tetrahydropyrimidyl.

Von den vorstehend beispielhaft aufgeführten Ringsystemen kommen vorzugsweise in Betracht 5-gliedrige Ringsysteme mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, wie z. B. Oxazolyl, vorzugsweise Oxazol-2-yl, Oxadiazolyl, Imidazolinyl vzw. Imidazolin-2-yl und 6-gliedrige Ringsy-steme mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Schwefelatom wie z. B. Pyridyl, wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidyl vzw. Pyrimid-2-yl und Pyrimid-4-yl, Tetrahydropyrimidyl vzw. l,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl,

Thiadiazinyl, insbesondere 4H-l,3,4-Thiadiazin-2-yl, Triazinyl, vzw. l,3,4-Triazin-2-yl und l,3,5-Triazin-4-yl und Pyridazinyl, insbesondere Pyridazin-3-yl.

Besonders bevorzugt sind 5-gliedrige Ringsysteme mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, insbesondere Thiazol-2-yl, Thiadiazolyl, insbesondere l,3,4-Thiadiazol-5-yl und l,2,4-Thiadiazol-5-yl, 5-gliedrige Ringsysteme mit 3 bis 4 Stickstoffatomen, wie Triazolyl, vorzugsweise 4H-l,2,4-Triazol-3-yI und Tetrazolyl, vorzugsweise lH-Tetrazol-5-yl, sowie das l,3,4-Oxadiazol-5-yI-System.

Der Rest Ri kann ein- oder mehrfach substituiert sein,

wobei beispielsweise folgende Substituenten in Frage kommen:

Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 15 Kohlenstoffato-men, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Hexyl, Undecyl und Pentadecyl, vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl.

Cycloalkylgruppen wie z. B. Cyclopentyl und Cyclohexyl, niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, die substituiert sind, beispielsweise durch Aryl, wie z. B. Phenyl oder Thienyl, durch Aryloxy, beispielsweise Phenoxy, durch niedrigmolekulares Alkoxy, wie z. B. Methoxy und Äthoxy, durch niedrigmolekulares Alkoxy-carbonyl wie z. B. Methoxy- oder Äthoxycarbonyl oder durch Halogen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen wie z. B. Methoxy und Äthoxy, niedrigmolekulare Alkenylgruppen, wie z. B.

Allyl, niedrigmolekulare Alkyl- und Alkenylmercaptogruppen, wie z. B. Methylmercapto und Allylmercapto, niedrigmolekulares Alkoxycarbonyl, wie z. B. Methoxycarbonyl, niedrigmolekulares Alkoxycarbonylamino, wie z. B. Äthoxycarbonyl-amino, niedrigmolekulares Carboxyalkylthio, wie z. B. Carboxy-methylthio, Amino, niedrigmolekulares Mono- und Dialkyl-amino, wie z. B. Methylamino, Dimethylamino, Äthylamino, Diäthylamino, Oxido, Hydroxy, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor, Mercapto, Carboxy, Arylreste, wie z. B. Phenyl, substituiertes Phenyl, wie beispielsweise niedrigmolekulares Alkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Halogenphenyl, wie z. B. Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Ami-nophenyl, Alkylphenyl, insbesondere niedrigmolekulares Alkylphenyl, wie t-Butylphenyl, Tolyl, Cetylphenyl, Nitrophe-nyl, Biphenylyl oder Pyridyl, Methylpyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, 2-Thiazolyl, 2-Pyrrolyl, 4-Imidazolyl, 5-Pyrazolyl und 4-Isoxazolyl.

Als Reste Ri sind erfindungsgemäss die unsubstituierten 5-oder 6-gliedrigen Ringe bevorzugt, sowie solche, die durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, sowie durch Aryl, insbesondere Phenyl, das gegebenenfalls durch Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogen substituiert sein kann, substituiert sind.

Als spezielle Beispiele für den Rest Ri seien im folgenden insbesondere genannt:

lH-l,2,3-Triazol-5-yl, l,2,4-Triazol-3-yl, 5-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl, l-Phenyl-3-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl, 4,5-Dimethyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 5-Methyl-4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4-Phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 5-Äthyl-1,2,4-triazol-3-yl, 4-Amino-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 5-Äthyl-4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 5-Phenyl-l,2,4-triazol-3-yl, 5-(4-Meth-oxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl 5-(4-Chlorphenyl)-l,2,4-triazol-3-yl,

5-(4-Pyridyl)-l ,2,4-triazol-3-yl, 5-[4-(2-Methyl-pyridyl)]-l,2,4-triazol-3-yl, 5-Phenoxymethyl-l-2,4-triazol-3-yl, 5-Methoxymethyl-l,2,4-triazol-3-yl,

5-Äthoxy methyl-1,2,4-triazol-3-yl, 5-Äthoxycarbonylmethyl-1,2,4-triazol-3 -yl, 5-(2-Äthoxyäthyl)-l,2,4-triazol-3-yl, 5-(2-Aminoäthyl)-l,2,4-triazol-3-yl,

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4-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazoI-3 -yl,

4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-4H-l,2,4-

triazol-3-yl,

4-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl,

4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

4-(4-Äthoxyphenyl)-5-phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(4-aminophenyl)-

4H-l,2,4-triazol-3-yl,

4,5-Diphenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

4,5-Di-p-tolyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

4-Allyl-5-phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, l-Methyl-5-phenyl-l,2,4-triazol-3-yl, l-Phenyl-4-allyl-5-(m-nitrophenyl)-4H- l,2,4-triazol-3-yl,

1-Phenyl-4-allyl-5-t-butyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 1 -Phenyl-4-allyl-5-t-butyl-4H-1,2,4-triazol-3 -yl, lH-Tetrazol-5-yl, l-Methyl-lH-tetrazoI-5-yI, 1-Äthyl-1H-tetrazol-5-yl, l-n-Propyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-i-Propyl-lH-tetrazol-5-yl, l-n-Butyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-Cyclopentyl-lH-tetrazol-5-yl, l-Phenyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-p-Chlorphenyl-lH-tetrazol-5-yl, l-Cyclohexyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-Benzyl-1H-tetrazol-5-yl, l-Allyl-lH-tetrazol-5-yl, l,2,3-Thiadiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, l,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-

5-yl, l,2,5-Thiadiazol-3-yl, 3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl, 3-Phenyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-Methylmercapto-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Äthyl-l,3,4-thia-diazol-5-yl, 2-n-Propyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-i-Propyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Phenyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(4-Methoxy-phenyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(4-Chlorphenyl)-l,3,4-thia-diazol-5-yl, 2-n-Heptyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(2-Furyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(3-Pyridyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-n-Butyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(2-Pyridyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(4-Pyridyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(l-Naphthyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(2-Chinolyl)-l,3,4-Thiadiazol-5-yl, 2-(l-Isochinolyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Äthoxycarbonylmethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Phenyl-3-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-Äthoxycarbonylamino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

3-MethyImercapto-l,2,4-thiadiazol-5-yl,

l,2,4-Oxadiazol-5-yl, l,2,3-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-5-yl, 2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-Äthyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5 -yl,

2-(4-Nitrophenyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-Thienyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(3-Thienyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(4-Chlorphenyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-Thiazolyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-Furyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(4-Pyridyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(3-Nitrophenyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-Methoxyphenyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-Tolyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(3-Tolyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-Hydroxyphenyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(4-Hydroxyphenyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-n-Butyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-n-Propyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-Benzyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(l-Naphthyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-Pyrrolyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(4-Imidazolyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yI,

2-(5 -Pyr azolyl) -1,3,4-oxadiazol- 5 -yl,

2-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

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Thiazol-2-yl, 4-Methyl-thiazol-2-yI, 4-Phenyl-thiazol-2-yl, 4-Pentyl-thiazol-2-yl, 4-Hexyl-thiazol-2-yl, 4-Undecyl-thiazol-2-yl, 4-Tridecyl-thiazol-2-yl, 4-Pentadecyl-thiazol-2-yl, 4-p-t-Butylphenyl-thiazol-2-yl, 4-p-Cetylphenyl-thiazol-2-yl, 4-p-Phenylphenyl-thiazol-2-yl, 4-Äthyl-thiazol-2-yl, 4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl, Benzthiazol-2-yl, 4,5-Dimethyl-oxazol-2-yl, 4-Phenyl-oxazol-2-yl, BenzoxazoI-2-yl, Oxazolin-2-yl, Imidazol-2-yl, Imidazolin-2-yl, Benzimidazolin-2-yl, 1-Methyl-imidazo-lin-2-yl,

2-Furyl, 2-Thiophenyl, 2-Pyrrolyl, 2-Thiazolinyl, 3-Isoxazolyl,

3-Pyrazolyl, Thiatriazol-5-yl, Purinyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, 5-Nitro-pyrid-2-yl, l-Oxidopyrid-2-yl Pyrimid-2-yl,

1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl,

4-Hydroxy-pyrimid-2-yl,

4-Hydroxy-6-methy]-pyrimid-2-yl,

2-Hydroxy-pyrimid-4-yl,

2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-methyl-pyrimid-4-yl,

2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-äthoxy-pyrimid-4-yl,

2-PhenyI-5-äthoxycarbonyl-6-amino-pyrimid-4-yl,

2-Hydroxy-5-cyano-6-methyl-pyrimid-4-yl,

2,6-Dimethyl-5-acetyl-pyrimid-4-yl,

2-Undecyl-5-acetyl-6-methyl-pyrimid-4-yl,

2,6-DimethyI-5-äthoxycarbonyl-pyrimid-4-yl,

Triazolopyridyl,

Pyridazinyl,

Pyrazinyl,

2-Methylmercapto-6-phenyl-l,3,5-triazin-4-yl,

5-Methyl-6-hydroxy-l,3,4-triazin-2-yl, 5 -Phenyl-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl, 5-Hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl,

Die als Ausgangsmaterialien benutzten 7-Acylamino-A3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel II lassen sich leicht aus den entsprechenden, literaturbekannten Säuren (US-Patente 3 516 997 und 3 530 123 und holländisches Patent 7 005 519) durch Veresterung darstellen.

Als Veresterungsmethoden seien z. B. genannt:

a. Umsetzung der Carbonsäure mit aliphatischen Diazoverbin-dungen, wie z. B. Diazomethan und Diphenyldiazomethan,

b. Umsetzung der Carbonsäuren mit Alkoholen R2-OH in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie z. B. Dicyclohexyl-carbodiimid,

c. Aktivierung der Carbonsäuren durch Bildung von gemischten Anhydriden und anschliessende Reaktion mit Alkoholen R2-OH und d. Umsetzung von Salzen der Carbonsäuren mit Alkylhaloge-niden, wie z. B. Methyljodid, Benzylbromid, p-Methoxyben-zylchlorid, Pivalinsäurechlormethylester, Essigsäurechlormethylester, 3-Bromphthalid und Chlormethylmethyläther.

In den als Ausgangsprodukten benutzten 7-Acylamino-A3-cephem-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel II müssen funktionelle Gruppen, die die nachfolgenden Reaktionsschritte stören könnten, in geeigneter Weise geschützt werden.

So empfiehlt es sich beispielsweise, Hydroxy-, Amino- und Carboxygruppen nach allgemein bekannten Methoden zu blockieren.

Die Ester der allgemeinen Formel II werden erfindungsge-mäss in einem inerten Lösungsmittel mit Silylierungsreagen-zien in Gegenwart von Basen umgesetzt.

Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone und Ester.

Als Silylierungsmittel seien vorzugsweise starke Silylierungs-reagenzien genannt, wie z. B. Trimethylchlorsilan, Dimethyldi-chlorsilan, Methyltrichlorsilan, Triäthylchlorsilan, Trimethyl-bromsilan, Phenyltrichlorsilan, Methoxytrichlorsilan, N,Q-Bis-

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trimethylsilylacetamid und Trimethylsilyltrifluoracetamid. Vorzugsweise finden Verwendung das Trimethylchlorsilan und das Dimethyldichlorsilan.

Besonders hohe Ausbeuten erhält man, wenn man mit molaren Mengen insbesondere mit einem Überschuss wie beispielsweise der 1,5-bis 2fachen Menge an Silylierungsmit-teln arbeitet. Jedoch auch mit weniger als molaren Mengen kann eine Steigerung der Ausbeuten erzielt werden.

Als erfindungsgemäss verwendete Basen kommen vorzugsweise organische Basen in Betracht, insbesondere tertiäre Amine, die gleich oder unterschiedlich substituiert sein können, wie z. B. Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diäthyl-anilin, N-Methylpiperidin und Äthylmorpholin, aber auch aromatische Amine wie Pyridin und seine Substitutionsprodukte mit inerten Substituenten, wie z. B. Picoline oder auch Chinolin und dessen inerte Substitutionsprodukte. Erfindungsgemäss besonders geeignet ist das N,N-Dimethylanilin.

Die Basen werden in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf das Silylierungsmittel, eingesetzt. Durchgeführt wird die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 100°C, vorzugsweise zwischen 10 und 60°C. Wird die Reaktion in besonders bevorzugter Weise bei Raumtemperatur durchgeführt, so ist sie bereits nach kurzer Zeit beendet.

Diese silylierten Produkte werden vorzugsweise im gleichen inerten Lösungsmittel mit einem Mol PCls versetzt, wodurch sich eine komplexartige Verbindung bildet. Aus spektroskopischen Daten und durch Modellreaktionen kann man nachweisen, dass die Komplexbildung an der heterocyclischen Gruppe in der 3-Stellung stattfindet. So kann man beispielsweise im NMR-Spektrum eine Verschiebung des Signals für das Proton im Thiadiazol von 538 Hz nach 565 Hz gegen TMS (gemessen in DCCb) beobachten. Die Stabilität der Komplexe hängt vor allem von der Reaktionstemperatur ab. Bei tiefen Temperaturen (-30 bis — 70°C) sind die Komplexe stabil, bei Raumtemperatur ist jedoch eine Zersetzung zu beobachten. Deshalb ist es von Vorteil, die entstandenen Komplexe nicht zu isolieren, sondern weiter umzusetzen, und zwar wird die durch die erfindungsgemässe Silylierung aktivierte Acylaminogruppe mit Halogenierungsmitteln in Gegenwart von Basen zum Iminoha-logenid bei tiefen Temperaturen zur Reaktion gebracht. Hierfür können Säurehalogenide Verwendung finden, wie z. B. Phosphoroxichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlo-rid, Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalkylchlorid. Insbesondere kommt erfindungsgemäss das Phosphorpentachlorid in Betracht.

Die Halogenierungsreaktion gelingt mit mindestens äquimo-laren Mengen Halogenierungsmittel, bezogen auf die Cephem-verbindung. Um besonders hohe Ausbeuten zu erhalten, empfiehlt es sich, einen Überschuss wie beispielsweise die 1,5- bis 3-fache Menge zu benutzen.

Die Überführung in die Iminohalogenidgruppe erfolgt ebenfalls in einem inerten Lösungsmittel. Im Hinblick auf eine Vereinfachung der experimentellen Bedingungen empfiehlt es sich, die gleichen Lösungsmittel anzuwenden wie bei der Sily-lierungsreaktion und der Komplexbildung und das iminohalo-genidbildende Mittel in Substanz oder in Lösung einzutragen.

Auch für diese Umsetzung ist die Gegenwart von Basen erforderlich. Als Basen kommen die bereits erwähnten organischen Basen, insbesondere tertiäre Amine, in Betracht. Man wird auch hier zweckmässigerweise die gleichen einsetzen, die bei der Silylierung verwendet wurden. Die Base kann in zwei Portionen, d. h. bei der Silylierung der Amidgruppe und der Überführung in das Iminohalogenid zugesetzt werden. Zweckmässiger ist es jedoch, schon bei der vorangehenden Silylierung die gesamte für beide Schritte erforderliche Basenmenge hinzuzufügen.

Die Iminohalogenidbildung lässt sich in einem weiten Temperaturbereich von —100 bis + 100°C durchführen. Zur Erzielung hoher Ausbeuten empfiehlt es sich jedoch, im Bereich vonObis — 80° C, vorzugsweise zwischen —30 bis —50°C,zu arbeiten.

Die Überführung des Iminohalogenids in einen Iminoäther erfolgt in an sich bekannter Weise durch Zugabe von Alkoholen zu der Reaktionsmischung. Dabei wird zweckmässigerweise ein Überschuss von etwa 5 bis 40 Mol Alkohol pro Mol Iminohalogenid verwendet. Als Alkohole kommen hier insbesondere die preiswerten niederen aliphatischen Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol in Betracht. Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen muss mit möglichst wasserfreien Alkoholen und bei tiefen Temperaturen von etwa +30 bis — 80°C, insbesondere bei etwa —30 bis —50°C gearbeitet werden. Die anschliessende Hydrolyse der Iminoäther erfolgt in an sich bekannter Weise, insbesondere so, dass man die tiefgekühlte Reaktionsmischung in die 2- oder 3-fache Menge Wasser eingiesst, einige Zeit rührt und dann den gebildeten Ester der allgemeinen Formel I isoliert.

Die Isolierung kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, indem man ihn beispielsweise in Form eines bei der Umsetzung entstandenen schwerlöslichen Salzes, wie z. B. des Hydro-chlorids, abfiltriert oder indem man den Ester durch Zugabe von anorganischen Basen aus einem derartigen Salz in Freiheit setzt, wobei er mit der organischen Phase abgetrennt und direkt oder auch in Form von Salzen isoliert werden kann. Als Salze kommen hierfür beispielsweise die Sulfonate wie p-Toluolsulfonate oder ß-Naphthalinsulfonate oder Salze organischer Säuren, wie z. B. Acetate, in Betracht.

Die Salze der 7-Amino-A3-cephem-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel I sind besonders zur Reinigung der erfin-dungsgemässen Produkte, beispielsweise durch Umkristallisieren, geeignet. Darüber hinaus stellen sie eine stabilere Lagerungsform der erfindungsgemässen Verbindungen dar. Es kommen beispielsweise in Betracht Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder mit organischen Säuren, wie z. B. mit Essigsäure und Arylsulfonsäuren, wie z. B. p-Toluol-sulfonsäure, ß-Naphthalinsulfonsäure und Alkylsulfonsäure wie z. B. Methansulfonsäure.

Die Herstellung kann in üblicher Weise erfolgen durch Zusammengeben von äquimolaren Mengen an Base und Säurekomponente in einem geeigneten Lösungsmittel.

Erfindungsgemäss können ausser den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen 7-Amino-A3-cephem-4-carbonsäu-reestern beispielsweise auch die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I

OOR

erhalten werden:

Rl R2

QJJ -CH(Q,H?)2

-CH2-0-C0-C(CH?)3 _J if -CH2-0-C0-CH5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615187

RI

R2

RI

~^0 ~CH.

-O

10

\ JL

~^0^" n-

C3H? "CH2

-0CH.

32

"CH.

R2

t—C-iHg

-CH(Cf,H5)2

-CH2-O-CO-CH3

r H -ch2-O-CO-C(CH3)3

3 7

XJ

"CH.

-CH:-0-C0-C(CH3)3

N, «

N ,N

s' C6H5

1

S" "C6H5

N—n—CH

SsW

r~CH3

H

N -CH.

H

N,

\n-

3Ü

-03H7 -CH2-00^-Br

N-

-CH2-O-CO-CH3

0

-CH2-O-CO-CH3

-CH

CiiHs

CfiHs

-CH2-\fi)-N02

cHH9 -CH2-0-CH3

CH3

c6H5

-CH2-0-C0-C(CH3)3

25

30

35

40

Xj C6H5 -CH2-<fJVoCH:

-n-C3H7

-CH2-0-C0-C(CH3)3

n-C3 H? -CH2-C0-/ .)-Br ir

45 i<

N

I

A

-CH'

50

55

60

65

N H

N N

il N

\

CfiHs

-CH2-0-C0-C(CH3)3

ì

CH-

N N

11 N

-CH2-O-CO-CH3

H.

615 187

8

Ri

ì

N

-CH^~v K -OCH.

-CH2-O-CH3

-CH2-0-CQ-C(CH3)3

10

15

20

25

Nach dem Abkühlen auf — 70°C fügt man zunächst 0,63 g Phosphorpentachlorid hinzu und rührt 30 Minuten bei —50°. Nach dieser Zeit hat sich die komplexartige Verbindung gebildet. Nun kühlt man erneut auf — 70 °C und fügt weitere 0,68 g Phosphorpentachlorid hinzu, rührt zwei Stunden bei —40°, kühlt wieder auf — 70 °C, fügt 20 ml Methanol hinzu und rührt wieder zwei Stunden bei — 400 C. Danach wird die Lösung in 100 ml Wasser gegossen, eine halbe Stunde gerührt, mit Natri-umbicarbonat neutralisiert, die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird die Lösung im Vakuum eingeengt und durch Hinzufügen von Petroläther 1,40 g (94% d. Th.) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-4-amino-A3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester ausgefällt. Zur Reinigung wird dieses Produkt in Methylenchlorid warm gelöst und eine Lösung von p-Toluolsulfonsäurehydrat in Essigsäureäthylester hinzugefügt. Nach Zugabe von wenig Methanol und Diäthyläther kristallisieren 1,48 g (74% d. Th.) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-A3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-p-toluolsulfonat, farblose Kristalle vom Schmp. 151—152°C (unter Zersetzung) aus.

Dieses p-Toluolsulfonat wird in wässriger Natriumbicarbo-natlösung suspendiert, mit Methylenchlorid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abtrennen der Methylenchloridphase und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man wieder den 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-A3-cephem-4-carbonsäure-benzhydryl-ester als schwach gelbliche Kristalle vom Schmp. 186-187°C (unter Zersetzung).

DC: Rf 0,59

IR-Spektrum ß-Lactam bei 1760 und Ester bei 1715 cm-1.

Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne sie darauf einzuschränken.

Beispiele

Die neuen Verbindungen wurden durch spektroskopische Daten und durch Dünnschichtchromatographie charakterisiert. Im Infrarotspektrum (KBr-Pressling) zeigen sie die ß-Lactam-absorption bei 1760-1775 cm-1 und die Esterabsorption bei 1710-1740 cm-1.

Im NMR-Spektrum (60 MHz, CDCb) erscheinen das Proton von C-7 bei ô= 4,7 und die NH2-Protonen bei 6= 1,8 ppm. Bei der Dünnschichtchromatographie wurde als Schicht Kieselgel (Merck) und als Fliessmittel Essigsäureäthylester verwendet. Die Entwicklung der Platten erfolgte durch Einwirkung von Joddampf. Die gereinigten Produkte ergaben korrekte Elementaranalysen und gut interpretierbare Massenspektren.

Beispiel 1

Zu 1,86 g 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(thien-2-yl-acetamido)-A2-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester in 20 ml absolutem Methylenchlorid gibt man 1,56 ml N,N-Dimethylanilin und 0,61 ml Trimethylchlorsilan und lässt eine Stunde bei Raumtemperatur rühren.

35 Beispiel 2

Analog dem Beispiel 1 erhält man aus 1,90 g 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-7 - (thien-2-yl-acetamido) -A3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester 1,11 g (73% d. Th.) 3-(5-MethyI-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-A3-ce-40 phem-4-carbonsäure-benzhydrylester als schwach gelbliche Kristalle vom Schmp. 145—147° C (unter Zersetzung).

DC: Rf 0,43

IR-Spektrum ß-Lactam bei 1760 und Ester bei 1715 cm-1.

45 Beispiel 3

Setzt man in der in Beispiel 1 angegebenen Weise 1,93 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-phenoxyacet-amido-A3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester ein, so erhält man 1,19 g (78% d. Th.) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-50 thiomethyl-7-amino-A3-cephem-4-carbonsäurebenzhydryl-ester vom Schmp. 144—146°C (unter Zersetzung).

Beispiel 4

Die in Beispiel 1 angeführte Reaktion wird mit 2,85 g 55 Dibenzylhydrylester der3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7(D-a-phthaloylamino-adipoylamido)-A3-cephem-4-carbonsäure wiederholt. Es entstehen 1,10 g (72% d. Th.) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-A3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester vom Schmp. 60 144—145°C (unter Zersetzung).

Beispiel 5

Setzt man 1,85 g 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-phenylacetamido-A3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester 65 in der im Beispiel 1 angegebenen Weise um, so erhält man 1,22 g (82% d. Th.) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yI)-thiomethyl-7-amino-A3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester vom Schmp. 185-186°C (unter Zers.).

Beispiel 6

Die in Beispiel 2 angegebene Reaktionsfolge wird wiederholt mit dem Unterschied, dass anstelle der verwendeten 0,61 ml Trimethylchlorsilan 0,62 g Dimethyldichlorsilan als Silylierungsmittel eingesetzt werden. Man erhält aus 1,90 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(thien-2-yl-acetamido)-A3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester 1,24 g (81% d. Th.) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-A3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester vom Schmp. 145-146°C (unter Zers.).

Beispiel 7

Die im Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge wird wiederholt mit der Änderung, dass anstelle der 1,56 ml N,N-Dime-thylanilin 1,63 ml N,N-Diäthylanilin als Base zugesetzt werden. Man erhält aus 1,86 g3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiome-thyl-7-(thien-2-yl-acetamido)-A3-cephem-4-carbonsäurebenz-hydrylester 1,18 g (79,5% d. Th.) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-ammo-A3-cephem-4-carbonsäurebenzhydryl-ester vom Schmp. 185—186°C (unter Zers.).

Beispiel 8

Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,88 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(thien-2-yl-acetamido)-A3-ce-phem-4-carbonsäure-3-phthalidester 0,89 g (62% d. Th.) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-A3-cephem-4-carbonsäure-3-phthalidesterals amorphen Feststoff, der sich bei 175° zersetzt.

DC: Rf 0,38

IR-Spektrum ß-Lactam bei 1770 und Ester bei 1750 cm-1.

Beispiel 9

Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,90 g 3-(4-Methyl-thia-zol-2-yl)-thiomethyl-7-(thien-2-yl-acetamido)-A3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester 1,04 g (68% d. Th.) 3-(4-Methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-A3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester als amorphen Feststoff, der sich bei 145°C zersetzt.

DC: Rf 0,69

IR-Spektrum ß-Lactam bei 1775 und Ester bei 1715 cm-1.

Beispiel 10

Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,80 g 3-(4-Methyl-thia-zol-2-yl)-thiomethyl-7-(thien-2-yl-acetamido)-A3-cephem-4-carbonsäure-3-phthalidester 0,90 g (63% d. Th.) 3-(4-Methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-A3-cephem-4-carbonsäure-3-phthalidester als hellgelbes Pulver, das sich bei 165—170° C zersetzt.

DC: Rf 0,55

IR-Spektrum ß-Lactam bei 1775 und Ester bei 1750 cm-1-

615187

Beispiel 11

Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,45 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazoI-2-yI)-thiomethyl-7-(thien-2-yl-acetamido)-A3-ce-phem-4-carbonsäure-methylester 0,90 g (83% d. Th.) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-A3-cephem-4-carbonsäure-methylester als cremefarbenen Feststoff, der sich bei 140 °C zersetzt.

DC: Rf 0,26

IR-Spektrum ß-Lactam bei 1770 und Ester bei 1715 cm-'.

Beispiel 12

Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,68 g 3-(5-Phenyl-l,3,4-oxadiazoI-2-yI)-thiomethyI-7-(thien-2-yl-acetamido)-A3-ce-phem-4-carbonsäure-methoxymethylester 1,01 g (78% d. Th.) 3-(5-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-A3-ce-phem-4-carbonsäure-methoxymethylester als amorphes Pulver, das sich bei 190°C zersetzt.

DC: Rf 0,52

IR-Spektrum ß-Lactam bei 1770 und Ester bei 1720 cm-1.

Beispiel 13

Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,41 g 3-(l,3,4-Thiadia-zol-2-yl)-thiomethyl-7-(thien-2-yI-acetamido)-A3-cephem-4-carbonsäure-methylester 0,91 g (88% d. Th.) 3-(l,3,4-Thiadia-zol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-A3-cephem-4-carbonsäure-methylester als zähes Öl.

DC: Rf 0,34

IR-Spektrum ß-Lactam bei 1770 und Ester bei 1715 cm-1.

Beispiel 14

Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,50 g 3-(l,3,4-Thiadia-zol-2-yl)-thiomethyl-7-(thien-2-yl-acetamido)-A3-cephem-4-carbonsäure-methoxymethylester 0,84 g (75 % d. Th.) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-A3-cephem-4-carbon-säure-methoxymethylester als amorphen Feststoff.

DC: Rf 0,58

IR-Spektrum ß-Lactam bei 1770 und Ester bei 1720 cm-1.

Beispiel 15

Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,71 g 3-(l,3,4-Thiadia-zol-2-yl)-thiomethyl-7-(thien-2-yl-acetamido)-A3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 0,93 g (70% d. Th.) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-amino-A3-cephem-car-bonsäure-pivaloyloxymethylester als amorphen Feststoff. DC: Rf 0,50

IR-Spektrum ß-Lactam bei 1775 und Ester bei 1740 cm-1.

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

B

Claims

615 187
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Silylierungsreaktion bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise von +10 bis +60°C, vornimmt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureester der Formel I

H

COOR

worin

Ri einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der auch mit einem ankondensierten Ringsystem verbunden sein kann; und

R: gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 7-Acylamino-ceph-3-em-4-carbonsäureester der Formel II

COOR

(II

worin R3 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Ring bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Silylierungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und mit Phosphorpentachlorid in eine komplexartige Verbindung überführt, die durch die Silylierung aktivierte Amidgruppe durch Zugabe eines Halogenierungsmittels in das Iminohalogenid überführt, dieses mit einem Alkohol zum Iminoätherhydrohalogenid umsetzt und hydrolysiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze überführt.
3

615187

wobei A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, entspricht.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Silylierungsmittel Trimethyl-chlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Methyltrichlorsilan, Triäthyl-chlorsilan, Trimethylbromsilan, N,0-Bistrimethylsilylacetamid und Trimethylsilyltrifluoracetamid verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komplexbildung in inerten Lösungsmitteln bei 0 bis — 80°C, vorzugsweise bei —10 bis — 50°C, durchführt.
5

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit iminohalogenidbildenden Mitteln und die Reaktion des Iminohalogenids mit Alkohol bei Temperaturen von +30 bis — 80°C, vorzugsweise bei —30 bis — 50°C, durchführt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ri einem Rest der Formel wobei R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder unsubstituiertes oder durch Niederalkoxy, Nitro oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, entspricht.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ri einem Rest der Formel entspricht.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ri einem Rest der Formel entspricht.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ri einem Rest der Formel

N N

AA

H

entspricht.
10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ri einem Rest der Formel

N N

Xj

I

R4

entspricht.
11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ri einem Rest der Formel entspricht.
12. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R2 einem Rest der Formel

-CH2-O-C-A

a
13. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R.2 Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxyalkyl oder Aroylalkyl bedeutet.
14. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, worin R.3 Aralkyl, Aryloxyalkyl oder Alkoxyalkyl bedeutet, ausgeht.