CA1060039A - Derives des acides 3-benzoyl-phenylalcanoiques et-alcenoiques - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux acides carboxyliques répondant à la formule I: (I) dans laquelle Z représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique du type -(CH2)n- ou du type -CH=CH-(CH2)n-2-, la double liaison pouvant être placée en un point quelconque de la chaîne, n étant un nombre entier qui peut varier de 4 à 17, et dans laquelle X2 et X4 représentent un atome d'hydrogène, X1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et X3 représente un atome d'halogène. Ce procédé est essentiellement caractérisé en ce que l'on traite un aldéhyde approprié par un phosphorane approprié. Les produits obtenus par le procédé de l'invention possèdent des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires.

Description

i~60039 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux acides carboxyliques, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acldes et de leurs esters, lesdits acides répondant à la formule I:

x ~ C _ ~ z-c ~ OH (I) : ~

x3 X2 .. .

dans laquelle Z représente une chaine hydrocarbonee aliphatique du type -(CH ) - ou du type -CH=CH-(CH2)n-2 , la doubl pouvant être placee en un point quelconque de la chaîne, n etant un nombre entier qui peut varier de 4 à 17, et dans laquelle X2 et X4 representent un atome d'hydrogène, Xl représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et X2 représente un atome d'halogène.
Dans la formule I les substituants Xl, X2, x3 et X4 peuvent être en position quelconque sur le noyau ben~énique.
X4 représente un atome d'halogène. Cet atome est de preférence un atome de chlore ou d'un atome de fluor. :
X3 represente un radical alcoyle. Ce radical peut .
être notamment un radical m~thyle, ethyle ou n-propyle.
Par convention, ~uand il existe une double liaison sur la cha~ne hydrocarbonee fi~urée par Z. La ~ormule I peut repr~senter aussi bien l'isomère cis que l'isomère trans. Comme exemple de sels des acides representes par la ~ormule I, on peut c~ter notam~ent les sels de metaux alcalins (sodium, potassium, ~:
lithium) les sels de calcium, les sels d'ammonium, les sels d'amines, ces derniers etant notamment les sels de trialcoylamines ~par exemple de triethylamine) des dialcoylamines (par exemple de dimethylamine, de dipropylamine, de diisopropylamine) ou des monoalcoylamines (par exemple de methylamine ou d'athylamine). :.

., .

.

10f~0039 Les esters des acides représentés par la formule I sont no~amment les esters d'alcoyles de 1 a 5 atomes de carbone~, de 2,3-dilly~roxyuro~yle, d'iso~ropylidène 2,3-dioxypro-pyle, de pivaloyloxy-méthyle, de géranyle. Parmi les composés ci-dessus définis c'est-à-dire parmi les composés de formule I, leurs sels et leurs esters, on peut mentionner plus particulière-ment dans lesquels X3 est un atome de chlore et ceux dans lesquels Xl est un radical methyle.
Ont ete trouves particulierement interessants les composes de formule Ia:

Z-C ~
Hal ~ _ C ~ ~ - OH (Ia) où ~lal représente un atome d'halogene et alc represente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, Z étant defini comme ci-dessus, ainsi que leurs sels et leurs esters. On peut citer parmi ces produits ceux dans lesquels Hal est un atome de chlore et alc un radical methyle. Parmi les produits obtenus par le procede de l'invention on citera notamment les produits decrits dans les exemples et plus particulièrement l'acide 6-/3'-(p-chloroben2:oyl) 2'-methylph~nyl/hexano~que, l'acide 6-/3'-~p-chlorobenzoyl) 2'-methylphenyl/hex-4-enolque, l'acide 8-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-methylphenyl/octanolque, l'acide 7-/3'-~p-chlorobenzoyl) 2'-methylph~nyl/heptanol'que~
~es composes de Eormule I ainsi que leurs sels et leurs ~ 0 60 ~ 39 esters poss~dent des propriétés pharmacologiques intéressantesO
Ils présentent notamment une activité analgésique et certains d'entre eux sont doués de propriét~s anti-Lnflammatoires tout en étant d~nués d'effet ulcérogène gastrique, Ils peuvent donc trouver leur emploi en th~rapeutique notamment comme agents analgésiques, anti-Lnflammatoires, ils peuvent trouver leur utilisation~ par exemple, dans le traitement des algies musculai-res~ articulaires ou nerveuses, des affections rhumatismales, douleurs dentaires, zonas et migraines.
~es composés thérapeutiquement actifs de formule I, ainsi que les sels min~raux ou organiques et esters correspondants, peuvent, par conséquent, être employés comme médicaments.
~es nouveaux acides carboxyliques de formule I~ leurs sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables et leurs esters peuvent être e~ployés pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un desdits acides carboxyliques~ sels ou esters. ~lles peuvent etre administr~es par voie parentérale~ buccale, rectale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
A ¢et erfet elles peuvent être présentées sous ~orme de solutions ou suspensions in~ectables~ comprimés~ capsules~
gélules~ solut~s ou émuls~ons buvables, suppositoires~ pommades~
crèmes ou poudres toplques. Ces ~ormes pharmaceutiques sont pr~par~9s s~lon les m~thodes usuelles.
~a posologie utile des médicaments selon l'invention peut s'~ohelonnex par exemple entre 100 mg et 1 g par ~our chez l'adulte en Ponction de la ~oie d'administration et de l'e~et bh~rapeutique recherché.
~e procedé de pr~paration des nouveaux acides carboxy-llgues de ~ormule I~ dans laquelle X1, X2~ X3~ X4 et Z sont d~finis comme ¢i-dessus~ ainsi que de leurs sels et leurs esters est caraot~ris~ en ce que l'on condense~ par réaction de WITTIG, un composé de ~ormule II: `

~. .. . .

~`` 1 0 60 ~ 39 X~ X2 (II) dan~ laquelle ~1~ X2, X3 et X4 sont définis comme ci-dessus, m étant un nombre entier pouvant varier de 0 ~ 15, avec un-réactif de formule III:
(C6H5)3-P=CH-(CH2)p-COORl (III) dans laquelle Rl est un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle, p étant un nombre entier pouvant varier de 0 à 15, et m et p ~ :
étant tels que m ~ p = n-2~ n ayant la définition donnée ci-dessus et que soit on isole le produit obtenu de formule IX:

x4 X1 ~ p ~ (Ch2)m-CH-CH-(CH~)p-CCOR1 (IX) x3 X2 si l'on veut pr;~parer un composé de formule g~nérale I d~ls ~ la~uelle Z pos~de une double liaison et éventuellement on trans~orme le produit obtenu en sel par salirication, en ester par est~ri~ication~ si R1 ~ H ou en autre e~ter par trans-estéri-~ication ou en acide par saponi~ication~ ~i Rl - alcoyle, soit on proo~de à une hydrog~nation catalytlque du produit form~ ~i l'on veut obtenir un compos~ de ~ormule I dans lequel Z n'a pas de ~ .
doubla liai~on 0t éventuellement on transforme ie produit obtenu :~
on sel par ~ali~ioation~ en ester par estérification si R1 = ~ ou en autre ester par trans-est~rification ou en acide par saponi~i-oabion 3i R1 = alooyle.
~a r~a¢tion de WIT~IG peut avoir lieu dan~ un solvant.
tel que le benæ~ne~ le toluène, le tétrahydrofuran~ le diméth~lsul-; ' ~ 06003!~
foxyde Egalement et avantageusement l'on prépare le composé
de formule III "in situ", dans un mélange anhydre de té-trahydro-furan et de diméthylsulfoxyde et 1'on effectue ensuite la réac-tion entre le composé II et le composé III dans le m~me sol~ant.
Pour la seconde étape du procédé on opère de préférence comme suit: le catalyseur utilisé pour l'hydrogénation des produits obtenus après réaction de WI~IG est soit le nickel de Raney soit l'oxyde de platine et le solvant réactionnel~ soit le méthanol~ soit l'éthanol.
~es compos~s de ~ormule II utilisés comme produit de départ dans le procédé ci-des~us décrit peuvent etre préparés de la façon suivante~
1) quand on ~eut obtenir un produit de formule II dans laquelle m est égal à 0~ on soumet un composé de formule V:

X4 Xl 0 (V~

dans laqualle X1~ X2, X3 et X4 ont la mam~-signification ~ue oi-dessu~ pouvanb lui-même ~tre obtenu suivant une méthode ana-logue ~ celle déorite dan~ le breYet français 2085638~ ~ une ohloruration par le chlorure de thion~le suivie d'une réduction oatal~ti~ue en pré9enc~ de ~ulfate de baryum palladié9 ~uivant la m~thode de ROSEN~IUND ~comme il est décrit par exemple dan~
la pr~parabion de produit de départ de l'exemple 2) et obtient un oompo~ ae formule IIa:

4 ~ ~ C ~D H (IIa) x3 X2 ~, dan~ laquelle Xl, X2, X3 et X4 on~ la même signification que ci-dessusO

2~ quand on veut obtenir un produit de formule II dans laquelle m est ~gal ~ 1, on traite un compos~ de formule V':

X4 X ~
g ~ 2 ~ G~I (V ) x3 X2 dans laquelle Xl, X2, X3 et X~ ont la m~me signification que ci-dessus, pouvant lui-m~me 8tre obtenu suivant une méthode - analogue ~ celle décrite dans le brevet spécial de médicament n~ 8440M de la m~me manière que celle qui est décrite ci-dessus pour le compos~ de formule V~ pour aboutir ~ un produit de rormule II dans laquelle m est égal à 1.~

3) Quand on veut obtenix un produit de ~ormule II dan~ laquelle m est un nombre entier pouvant varier de 2 à 15, on soumet d'abord un composé de formule IIa à l'action d'un composé de formule III dans laquelle p est un nombre entier pouvant varier de 0 a 13 et dans la~uelle R1 est un atome d~hydrogène ou un radioal alcoyle, tr~n~forme éventuellement le produit obtenu en aoide par 9aponi~ication quand R1 est un radical alco~le, traite l'aoide obtenu de la même mani~xe que oelle qui est décri- :
te ~I-dessu~ pour le~ oompo~s de formule V~ pour aboutir ~ un oompos~ de ~ormule II dans laquelle m est u~ nombre entier pouvant ~arler de ~ ~ 15.
~ es compo~ de formule III~ slils ne sont paæ connus~
peuve~t ~tre obte~us ~ar action d~une base forte sur un composé
de ~ormule IV:
Hal-(C~H5)3P-(cH2)p+1 -CR1 (IV) dans laquelle p et Rl sont defini9 comme pour les produits de for-mule III et dan9 laquelle Hal repré~ente un atome d~halog~neO De~ :

';. :' _ 6 - :

. . -1060~39 exemples de telles préparations sont donnés dans la partie exp~rimentale.
~es composés de ~ormule IV, s'ils ne sont pas connus, peuvent eux-m8mes être preparés en ~aisant agir un composé
correspondant de ~ormule IVI: -. Hal-cH2-(cH2)p-cooR1 (IV~) dans laquelle p~ Rl et Hal ont la m8me signification que pour les produits de ~ormule gén~rale IV~ sur la triphénylphosphine, .
dans un solvant anhydre tel que l'éther, le bensène~ le toluène ou le xylène ou san~ solvant. Des exemples de telles préparations sont donnés plus loin aux exemples 7j 8, 9~ 10 et 11.
~invention a également pour objet un procédé de prépa-ration des composés de formule I dans laquelle X1, X2~ X3 et X4 ~ont définis comme ci-dessus et la cha~ne Z représente le radical -CH2-CH=CH-CH2- ou -(CH2)4_~ ainsi que de leurs sels et de leurs esters~ procédé caractérisé en ce que l'on fait agir, sur un composé de formule VI:

X4 0 ~ CH2Cl (VI) dan~ laquslle X1~ X2~ X3 et X4 sont définis comme ci-dessus, un ~aoti~ de nitrilatlon pour obtenir un composé de formule VII:

X3 H2 C3l (VII) ~ 1 0 60 ~ 39 que l'on hydrolyse pour obtenir l'acide de formule I dans la~uelle la cha~ne Z représente le radical -CH2-CH=CH-CH2- et que~ soit on isole le produit obtenu e-t, si d~siré, on transforme ce produit en sel par salification ou en ester par estérification, soit on procède à une hydrogénation catalytique dudit proauit æi l'on veut obtenir un composé de formule I dans lequel Z
repr~sente le radical -(CH2)4_ et, si désiré, on trans~orme le produit obtenu en sel par salification ou en ester par estérifi-cationOt ~a nitrilation des composés de formule ~I s'opère avan-tageusement en les faisant réagir avec du cyanure de potassium en présence d!iodure de potassium dans l'ac~tone anhydre; l'hy-drolyse du nitrile obtenu est effectu~e de préférence dans un mélange acide acétique; acide sul~urique et eau, et l'hydrogéna-tion des composés de formule I danæ lesquels la cha~ne Z repré-sente le radical -CH2-CH=CH-CH2 est effectuée de préférence dans le méthanol en présence de nickel de Raney.~ ;
~es produit~ d'e départ de ~ormule générale VI peuvent ~tre préparés par le proc~dé d~crit dans le brevet belge n 788316~
~in~ention a également pour ob~et un procédé de prépara-tion des composé~ de formule I dans laquelle X1~ X2~ X3 et X4 æont définis comm~ ci-de99us et la cha~ne Z repré~ente les radicaux _C~2-CH~CH_aH2_aH2- ou _tCH2~5_ ainsi ~ue de leur~ selæ
et de leur~ e~ter~ caractéris~ en oe que l~on fait réagir un oompo9é de ~ormule VI~ défini comme ¢i-deæsus avec un ester de l~aoide ao~tique de formule VIII:
' CH3COORI (VIII) R~ ~tant un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié~ en pr~sence d~iodure de cui~re et de diiso- :
propylamidure d~ lithium~ danæ le t~trahydrofuran anhydre, pou~
obtenir un compo~é de ~ormule X:
.~ :,. . .
- 8 _ . : : . . . .- .. :

COORl (X) '~
correspondant ~ un ester d'alcoyle d'un produit de formule I dans ':
laquelle Z représente le radical -CH2_CH=CH_CH2-CH2_, que, soit, 8i désir~ on saponifie par les méthodes usuelles pour obtenir un produit de formule I dans la~uelle Z représente le radical _CH2-CH=CH-CH2-CH2- que l~on transforme~ si désiré~ en sel par ''~
salification ou e~ ester par estérification~ soit on hydrog~ne catalytiquement si l'on veut obtenir un ester d'alcoyle d'un composé de formule I dan~ lequel Z représente le radical -(CH2)5-, que~ 9i désiré~ on saponi~ie pour obtenir l~acide correspondant que~ si désiré~ on trans~orme en sel par salification ou en ester par estéri~icationO' ~ e ~ompos~ de ~ormule VIII utilisé pour l'alooylation des oomposés de ~ormule VI est de préférence l'acétate d'éthyle; et l'h~drog~nation des produit9 de ~ormule I dans lesquels Z repr~sen-te le radical _CH2-CH=CH-CH2_CH2- a lieu de pr~f~rence dans le m~thanol en pr~enoe d~ nickel de Raney.' ~ e~ exemple~ suivants illu~trent l~invention sans toute-~oi~ la llmlterO
t Ao ~ robenæo~ méth.ylph~n~l/penta- '~
noXque 1~ DO ~-~3~ -chlorobenzo~l) 2~-méth~lphé ~ but-2-ane :, .
2~86 g de 1-¢hloro 4-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2~-méthylphé-nyl/but-2-~ne sont dissous dans 70 ml d~acétone anhydre en présen-o~ de 0~75 g de cyanure de potassium et de 1~5 g d'iodure de potas~ium~ porte au re~lux pendant huit heure~ évapore l'ac~tone, .

_ g _ . ..

0 60 ~ 39 reprend ~ l'éther, lave ~ l'eau~ sèche la phase éthér~e, traite au charbon actif~ filtre et am~ne à sec; le résidu est chromatographié dans le chlorure de méthylène sur 75 g de silice;
on réunit les frac-tions de R~o: 0,4 et recueille 1,3 g de 1-cyano

4-/3'-p-chloroben2oyl) 2'-méthylphényl/ but-2-ène Anal~se: C19H16ClNO - 309,79 calculé: C ~ 73,66 H ~ 5~21 Cl % 11~44 N % 4~52 trou~é : 73'4 5,2 11,3 4~6 Stade B: Acide 5-/3'-(P-chlorobenzo~ 2'-méth~lPhe~Yl/ pent-3-éno~aue: -~ g de 1-cyano 4-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/
but-2-~ne sont dissou~ dans 30 ml d'acide acétique à chaud on y a~oute 7~5 ml d'eau puis 7,5 ml d'acide sulfurique concentré,~
porte à llébullition sous atmosphère inerte pendant une heure~ :
verse 9ur de la glace~ extrait à l'éther~ lave à l'eau~ extrait la pha~e organique avec de la soude 0~5 N,` acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique concentré ~usqu'à pH- 3; on extrait ~ l'éther,lave à.l~eau~ sèche~ traite au charbon acti*, *iltre et amène à sec sous vide.
On recueille 2~67 g d'acide sous forme d'une résine transparente qu~ton utilise telle quelle pour le stade ~uiv~ntO
Stade C: Acide 5-/(71-p-chlorobenæo~l) 2~-~mét~lph~nyl/~entano~aue 4~32 ~ de l'acide précédent sont di9sou9 dans 45 ml de m~hanol et hydro~n~ en pr~senoe de 5 g de niokel de Raney pendant un~ heur~ on ~iltr~, am~ne ~ sec et oristallise dans l~ther isoprop~llque~ o~ reoueille 2~95 g de cristaux~ F.~ -9~ _ 95C~
A~: al gHl 9alo3 = 330~8 oaloul~: C % 68~98 H % 5~79 Cl % 10~72 trou~r~ 69~3 5~8 10~7 ~e produit de d~part~ le 1-chloro 4-/3'(p-chlorobenzoyl) 2~-m~th~lph~nyl/ but-2-ène peut 8tre prépar~ ~elon la m~thode d~orite dan~ le brevet belge n 788 316.' , - 10 - ~ : .

10 ~ 0 39 Exemple ?: ~-eno'~que A 3~52 g d'une suspension huileuse à 60 % d'hydrure de sodium dans 20 ml d'un mélange diméthylsul~oxyde-tétrahydrofu-ran 1 1~ refroidi ~ -2C~ on ajoute en trente-trois minute~
et en agitant~ 10,34 g de 2~méthyl-3-p-chlorobenzoylbenzaldéhyde et 18~6 g de bromure d'w_carboxybut~ltriphényl phosphonium dissous dans 100 ml de diméthylsul~oxyde auxquels on a~oute 100 ml de tétrahydrofuran; on agite deux heures à 0~ -3C9 puis quinze heures a température ambiante, chasse le solvant, a~oute de l'eau, et,b une demi-heure après, élimine par Piltra~ion l'oxyde de triphénylphosphine formé~ a~oute du charbon acti~, ~iltre, acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré~ extrait l'huile qui précipite à l'éther, lave la phase éthérée a l'eau ~alée~ sèche cette phase éthér~e en présence de charbon actif~
$iltre et amène à sec; le résidu huileux est chromatographié
sur silice une première fois dans le système de solvant chlorure de méthylène-méthanol 95: 5~ et une deuxième fois dans le syetè-me de ~olvant cyclohexane-acétate d'ethyle-acide acétique: 1 : 1:
0~
On reoueille ~inalement 8,97 g d'aoide 6-/3'-(p-chloro-benæo~l) 2'-méthylphényl/ hex-5-éno~que amorphe.' ~f - 0~39 dans le de~nier ~yst~me de solvantO
Ana~,~se: C20H1gClO~ ~ 342~807 oaloul~: C ~ 70~07 H % 5~59 Cl % 10~34 trouv~ : 70~1 5~7 10~6 ~ e 2-méthyl 3-(p-chlorobenzo~l) benzald~hyde utilisé
oomme produit d~ d~part est pr~paré par r~duction du chlorure d~ l'acid~ 2-m~th~l 3-(p-ohlorobenæoyl) benzo~que (ce dernier produit pouvant 8tre obtenu ~uivant le procédé décrit dans le brevet ~rançais n 20856~8) de la manière suivante:
43~92 g de chlorure de l'acide 2-méthyl 3-(p-chloro-benzoyl) benzo~que~ 450 ml de xylène, 4,5 g de ~ulfate de baryum - 11 _ ~ , . ,; : , _ .

- ~060039 palladié à 10 ~o et 0~4 ml d'une solution obtenue en portant au reflux 6 g de quinoléine avec 1 g de ~o~re pendant cinq heures et en diluant après refroidissement a 70 ml avec du xyl~ne~ ~ont agités ~ous courant d'hydrog~ne en portant la température à
- 130C en quarante-cinq minutes.~ On agite à cette température ~usqu'~ ~in de d~gagement d'acide chlorhydrique, puis maintient sous gaz inerte~ laisse refroidir ~ers 30Cj élimine le cata-lyseur par filtration, chasse le solvant, dissout l'huile rési-duelle dans l'éther isopropylique~ ajoute du bisul~ite de sodium et agite pendant dix-huit heures.l ~e compos~ bisulfitique qui pr~cipite est es~oré~ lavé~ puis déc~mposé par agitation pendant deux heures et demie 80US gaz inerte en pr~sence d'acide sul~uri-~ue dilu~ et d'éther; on décante l'éther, extrait ~ nouveau la pha~e aqueuse à l'éther~ r~unit les pha~es éthérées~ les lave l'eau~ les seche~ puis chasse l'éther sou~ vide.
Apre~ recristallisation dans l'éther isoprop~lique~ on recueille 24~3 g de 2-méthyl 3-(p-chlorobenzoyl) benzaldéhydeO
F- ~ 68Co Anal~8e: al5H11C102 - 258~70 ~alcul~: C % 69~63 H % 4~29 Cl ~o 13~71 trouv~ : 69~4 4~3 13j7 `
ExQmple ~2 a ~ ohl_robenzo21~ 2'-m~t~lphén~l~ hex-4-~ol~ue : E~te~r_~t~hy~i~ue_de l'acide 6~ p~ robenzo~) 2'-mét~y~phényl~ hex~ no~que 1) P~ aration d'u~e so~ut.ion de di.isoProPylamldure de lithium:
Dans un m~lange cle 5~62 ml de dii~opropylamine et 50 ml d~ t~trahydro~uran~ sou~ une atmo~phère inerte~ on introduit en quinze ml~ut29 a 15C~ 21~6 ml d'une solution de butyl lithium dan~ l'hexane ~ 1~85 mole/litre et l'on obtient une solution d~ dii~opropylamidure de lithium.
2) Dans un mélange de 3~9 ml d'ac~tate déthyle~ 15~2 g d'iodure de cuivre et 150 ml de t~trahydrofuran refroidi à -100C sous .
_ 12 - ~

106~)039 atmosphare inerte~ on introduit~ en quarante minutes, la ~olution de diisopropylamidure de lithium précédente pui~ lai~e remonter la température a -30C en vLngt minutes; on ajoute alors à cette température et en quarante minutes 6~4 g de 1-chloro-4-/ 3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylph~nyl/ but-2-~ne en solution dans 50 ml de tétrahydrofuran, on agite à _30C pen-dant deux heures~ puis lai~e revenir ~ ~20C~ introduit 4 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium, essore le précipité
formé~ évapore le tétrahydrofuran, reprend le résidu par le chlorure de méthyl~ne~ filtre un insoluble~ lave la solution chlorométhylénique avec une solution de thiosulfate de sodium,-puis à l'eaul~ sè.che sur sulfate de magnésium~ traite au charbon actif~ filtre et amène a sec; on obtient 7,36 g d une huile brun rouge.~ R~ - 0~43 (éluant CH2Cl2)o 3~ saponification acide 6-/3'-(p-chlorobenzo~l) 2'-méth~l-phen~l~ hex-4-~no~gue 14~6 g d'èster brut obtenu dans le stade précédent sont agités ~ 20a gous atmosphere inerte dans 100 ml de méthanol et 10 ml d~eau en présence de 5~2 ml de le~sive de ~oude; on chasse le méthanol~ reprend le résidu à l'eau~ traite au oharbon aoti~
~iltre~ acidi~ie le ~iltrat avec de l'acide chlorhydrique concen-tr~ extrait à l'éther~ la~e la phase éthérée ~ l'eau, sèche ~ur ~ul~ate de magnésium~ traite au charbon acti~, ~iltre et am~ne ~ ~o; apr~s ohromatographie du résidu sur silice en ~luant avec un m~lange ohlorure de m~thyl~ne-m~thanol 95: 5~ on obtient 7~5~ ~ d'acide 6-/31-(p-chlorobenzoyl) 2t-méthylphényl/ hex-4-énoq-qu~. F.i ~ 73Co A~ C20~I1gC~03 - 342~8 caloulé: C % 70~07 H % 5~59 Cl ~ 10,34 trou~é : 70~4 5,8 10~3 Exemple ~: acide 6-~3~ ~-chlorobenzo~l~ 2'-méth~l~hén~l~hexano~-que On hydrogène 16~27 g d'acide 6-/3'(p-chlorobenzoyl) 2'-- - ~060039 méthyl-phényl/ hex-4-éno~que en solution dans 80 ml de méthanol en présence de 16,3 g de nickel de Raney On ~limine le catalyseur par filtration, chasæe le méthanol, reprend le résidu par le chlorure de méthylene, ~èche - la solution chlorométhylénique~ traite au charbon acti~ îiltre, et amène ~ sec, Après recristallisation dans un mélange d'éther isopro-pyllque et d'éther de pétrole 1 : 1, on obtient 11,15 g d'acide 6-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/ hexanoqque. Fo = 82C
Anal:rse: C20E~21C103 = 344~84 calculé: C 7'0 69,66 ~ % 6,14 Cl % 10~28 trouvé: 70~0 6~1 10~ :
Exemple 5: acide 6-/3'-(p-chlorobenzo:yl) 2'-mét~Ylphény-l-~hexan aue ~ a préparation de ce produit a été d~crite dans l'exem~
ple 4; une autre façon de l'obtenir conæiste à hydrogéner 5~425 g d'.acide 6-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylph~nyl/ hex-5-éno~que en solution dans 100 ml d'éthanol en présence de 110 mg d'oxyde de ~ ~ .
pl~tine.` On sépare le catalyseur par ~lltration~ chasse le solvant 20 purifie le ré~idu dans l'éther en ~résence de charbo~ actif~
filtre~ chasse l'éthèr~ xe¢ri9tallise dans le mélange éther i~opropyl~que-éther de p~trole 1: 1 et recueille 4~34 g d'~oide 6-/3'-(p-chlorobcnzoyl) 2'-m~th~rlph~yl/ hexano~que.
Fo~ c~ 82Co~
A~:~ a20H21¢l3 ~ 344~822 oalcul~: C % 69~66 H 7~ 6j1~ Cl ~ 10~28 trQu~r~ s69~7 6~2 10~1 . . .
Exe~pl,e 6s a~ide 6-/3'~ chlorobenzo~l) 2'-rnéth~rlphen~rl/ hex-2-énoq~ue~ .
4~50 g de ~-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/ bu- ::.
t~rr~ldéhyde et 5,48 6 de carbéth~r m~thylène triphényl phosphora-ne dan~ 100 ml de tolu~ne sont agités et chaufIés au reflux sous atmosphare inerte pendant dix-sept heures~ on chasse le tolu~ne ~... ..

- 14~

et saponi~ie le résidu en présence de 30 ml de ~oude 2 N et 50 ml de m~thanol en chauffant à 75 - 80C; on chasse le m~tha-nol, ajoute de l'eau, lave ~ l'éther contenant 20 % de chlorure de m~thylane~ traite au charbon acti~, ~iltre~ acidifie avec de - l'acide chlorhydrique concentré extrait à l'éther, traite au charbon actif; on chasse l'éther, chromatographie sur silice en ~luant au m~lange chlorure de méthylane-méthanol 95: 5~
recristallise dans l'éther isopropylique et recueille ~inalement 2~015 g d'acide 6-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/ hex-2-éno~queO Fo = 115C.1 -Lnal,y8e: C20H19C103 _ 342~802 caloulé: C ~o 70,07 H % 5~59 Cl % 10,34 trouvé : 69j9 5~6 10~3 ~:
~e produit de départ utilise, le 4-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/ butyraldéhyde~ est préparé de manière analogue ~ celle utilisée pour la préparation du produit de départ de l'exemple 2~ en mettant en oeuvre 10 g du chlorure de l'acide 4-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2~-méthylphényl/ butyrique (décrit dans le brevet belge n 788 316)o On obtient 7~25 ~ de 4-/31-(p-chlo-robenzoyl) 2'-m~thylphényl/butyraldéhyde 50us ~orme d'une huile~
na~ al 8H~7C102 ~ 300~77 oaloul~: a % 71~88 H % 5~7 ~1 % 11~79 trouv~ s 72,~ 5,8 11~6 ~ple 7s aoi~de 7~ P-chlorobenæoyl) 2'-méth~lPhén~l/ he~ta-S~a~e As aoid 7-/3~ chlorobenzo~l) 2'-méth~lPhén.yl/ he~t-6-énoq~quo 0~885 g d'une suspension huileuse à 60 ~ d'hydrure de ~odium dans 10 ml d'un m~lange diméth~lsulfoxyde-t~trahydrofuran 1 S 1~ re~roidi à ~1C9 on a~oute~ en ¢inq m~nutes, et en agitant, 2~585 g de 2-méthyl 3 -~p-chlorobenzoyl) benzaldéhyde et 4,33 g de ~hlorure dl~u-carboxypentyltriphényl phosphonium dissous dans 70 ml d'un mélange diméthylsul~oxyde - tétrahydrofuran 1 : 1 ;

1060~39 on agite deux heures ~ 0 et seize heures à température ambiante.
On chasse les solvants~ reprend le r~sidu avec de la soude diluée, extrait avec de l'éther contenant 20 % de chlorure de méthylène, lave les extraits éthérés ~ la soude 0~5 N~ r~unit les pha~es aqueuses alcalines que l'on acidifie par addition d'acide chlorhy-drique concentré; on extrait ~ thert sèche en présence de charbon actif~ filtre et amène à secO' On recueille 3~35 g de produit amorphe.; R~o~~ 0~7 (chlorure de méthyl~ne-~thanol 8 : 2)o Ce produit est utilisé
? tel quel pour le stade suivant.
Stade ~: acide 7-/3'-(p-chlorobenzo~l) 2'-méth~lphénYl/ hePtano~-aue On hydrogène 3~35 g de l'acide 7-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-m~thylphényl/ hept-6-éno~que en solution dans 25 ml de méthanol en présence de 67 mg d'oxyde de platineOi On filtre~ évapore ~ sec~ dissout le produit obtenu dans la soude 2N~ lave ~
l'éther, traite au charbon actif, filtre et acidi~ie le ~iltrat par addition d'acide chlorhydrique ooncentré; on extrait à
l'éther l'huile qui précipite~ élim~ne l'éther~ puri~ie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au m~lange chlorure de méth~lene-méthanol 9 : 1~ puis recristallise dàns l'éther isopro-pyllque et xecueille 1~305 g d'acide 7-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-m~thylphényl/ heptano~que,' Fo = 84Co A~ c2l~23alo3 ~ 358~
o~loul~s a ~ 70~28 H ~ 6~46 Cl % 9j88 trou~ : 7~4 6~6 9~8 ~ e ohlorure d'w -oarboxypentyl triph~nyl phosphonium est pr~par~ de la mani~re suivante:
On porte au re~lux pendant vingt-quatre heures~ un mélan-~ de 16 ~ d'acide 6-chlorohexanoique~ 27~8 g de triphénylphosphi-ne et 80 ml de xyl~ne~ chasse le xylène~ reprend 1~ résidu au chlorure de m~thyl~ne, a~oute de l'éther ~ous agitation~épare et s~che le pr~cipité. On obtient 24,6 g du produit attenduO;

, Fu = 165Co Exem~le 8: acide 8-/3'~ chlorobenzo~l) 2'-méthYlPhényl/ octa-no~que Stade A: acide 8~ chlorobenzo~l) 2'-méthYl~hén~l/ oct-7-eno~que A 520 mg d'une suspension huileuse a 60 ~o d'hydrure de sodium dans 15 ml d'un mélange t~trahydrofuran-dim~thylsul~oxy-de 1 : lj re~roidi a +2C~ on a~oute en agitant, en trois minutes, :
2,585 g de 2-m~thyl 3 -(p-chlorobenzoyl) benzaldéhyde et 5,49 g de bromure d'~-carbéthoxyhex~l triphénylphosphonium dissous dans 25 ml du mélange diméthylsulfoxyde-tétrahydro~uran 1 : 1. On laisse la température remonter et continue ~ agiter pendant sei2e heures a 24C; on refroidit ~ +5C~ ajoute 2 ml d'acide acétique, ¢ha~se les solvants on empate le résidu dans l'éther isopropyli-que et filtre l'oxyde de triphénylphosphine insoluble; on chasse le solvant, saponi~ie le r~sidu dans un mélange de 50 ml de m~thanol et 15 ml d'une solution de soude 2N en chau~fant ~ 80C
pendant une heure~ chasse le méthanol, a~oute de l'eau~ extrait ~ ther; la pha~e aqueùse est traitée au charbon acti~ filtrée, acidifiée par l'acide chlorhydrique ooncentré; le produit huileux qui préoipite eqt extrait ~ ther~ on lave ~ l'eau~` s~che sur ~ulrate de magnéqium, ~iltre~ cha~se l'~ther et obtient 2~98 g d' aoide 8-/3 ' -(p-ohlorobenæo~l) 2'-méthylph~nyl/ oct-7-éno~que.' R~l a 0~35 (a~Cl2-Acétone 8 : 2)~
S~a~d~ B: ~ obenzoyl~ 2'-m~hvlphén.~l/ octano~
q~e Cn hydrogene 2~98 g d'acide 8-/3'-(p-~hlorobenzoyl) 2l-m~thylph~nyl/ oct-7-~no~que~ en ~qolution dans 40 ml de méthanol en pr~ence de 3 g de nickel de Raney4 On ~iltre~ évapore le 30 ~olvant? redi~qout le produit amorphe obtenu dans une solution de oarbonate de sodium à 5 %~ traite au charbon actif~ ~iltre, acidi-fie a~ec de l'acide chlorhydrique concentré et obtient des cris-taux que l'on puri~ie dans l'hexane. On recueille ~inalement ~0 60 0 39 2,275 g d'acide 8-/3' (p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/ octa-no~que. F. - 70~Co Analy~e: C22H25ClO3 = 372,~77 calculé: C % 70,86 H % 6,76 Cl % 9,51 - trouvé : 71~2 6,8 9,3 ~e bromure d'~_carb~thox~hexyltriphényl phosphonium utilise comme produit de départ est préparé en mélangeant et en maintenant ~ 37C pendant sept jours 10~21 g d'~-bromoheptanoate .. :
d'~thyle, 11,3 g de triphénylphosphine et 10 ml d'éther anhydreO
Après filtration et lavage à l'éther~ on s~che sous vide et obtient 21~8 g de bromure d'w-carbéthoxyhexyltriphényl phos-phonium amorphe, t ' ', enalyse: C27H32~rO2P = 499~48 ¢alculé: C % 64~92 H % 6~46 Br % 16~00 P % 6~21 trouv~ : 65~3 6,5 15~7 6~3 ::~
Exemple 9: acide 10-/3'-(p-chlorobenzo~1) 2'-méth~lPhé~Yl~ déca-a~ag~!2 ' Stade A: acide 10-/~'-(p-chlorobenzo~l) 2'-méth~ylPhé~Yl/ _ec-9-éno~que A 0~960 6 d'une suspension huileuse a 60% d'hydrure de ~odium dans 20 ml d'un m~lange dim~thylsul~oxyde-tétrahydrofuran re~roidi a ooa, on a~oute en agitant~ en dix minutes~
16~44 g d'iodure d'~carbétho~y-oct~l triphén~l phosphonium et

5~17 g de 2-méth~l 3-p-ohlorobenzoyl benzaldéhyde dis~ous dans 150 ml d'un m~lange dim~thylsul~oxyde-tétrahydrofuran 1 : 1 ; on agite psndant trois h~ures à 0C, puis laisse la température r0monter ~ 23~ agitc pendant seize heure~ environ ~ 23~ chasse le9 ~olvants sous vidQ~ reprend le résidu a l'~ther isopropylique bouillant~ re~roidit vers 0C et ~iltre les cristaux formés.' On ~vapore lc ~iltrat- ~ sac et saponifie dans un mélange de 30 ml de ~oude 2 N et 100 ml de méthanol a 75C sous agitation pendant une heure et demie; on chasse le solvant~ a~oute de l'eau~ trai~e au charbon actif~ riltrej acidifie le filtrat avec de l'acide `' ` ' ' ' '' '`' - 18 _ .~. . .:

chlorhydrique concentr~ et extrait ~ l'éther, traite au charbon acti~ la phase ~thérée, filtre~ am~ne a sec et chromatographie le résidu sur silice~ en éluant au mélange cyclohexane-acét~te d'éthyle-acide acétique 1 : 1 : 0,1 on obtient finalement 6,9 de produit huileux qu'on utilise tel quel pour le stade suivantO
Stade ~: acide 10 /~ (P-chlorobenzo~ 2'-méth~lPhén.vl/décanoq-que On hydrogène 6,89 g d'acide 10-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/ déc-9-éno~que, en solution dans 100 ml d'éthanol et en présence de 140 mg d'oxyde de platine pendant quarante-cinq minutes après filtration~ on chasse le solvant~ purifie le résidu dans l'éther en pr~sence de charbon actif puis recristalli-seS dans un m~lange d7éther isopropylique et d'ether de pétrole 1: 1.i , On recueille 5~'56 g d'acide 10-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/ décano~que. Fo = 74Co A~al~e: C24H2g~103 = 400~93 calculé: C % 71~89 H % 7~29 al % 8j84 trouv~ : 71~8 7,2 8~6 Ltiodure d'~-carb~thoxy octyltriphényl phosphonium utilis~ comme produit de d~part est pr~paré de la ~açon ~uivante:
A 34t85 g d'u~iodononanoate d'~thylo~ on a~oute 35,34 g de triph~nylpho~phine et 120 ml de benæene anhydre; on chau~fe pendant vingt et une heure~ trente minutes au re~lux~ chasse le benz~n~ lave le ré~idu à l'ether, le s~che sou~ vide; on ~eoueille 63 g d'iodur~ d'~-carb~thox~ octyltriphenyl phosphonium qu'o~ utilis~ tel quel.
: açlde 12~ (P-chlorobenzo~ 2'-méth~lph~n~l/dodé-oanQ~aue ~ s açide 12-/3'-(p-chlorobenzo~l) 2'-m~th~lphén.~l/dodéc_11-énoq~ue ~ . .
A 1~07~g d'une suspension huileuse à 60% d'hydrure de :
~odium dan~ 10 ml d'un mélange dim~thylsulfoxyde-t~trahydro~uran ' ' ' - 19 _ 10~0039 1 : 1 refroidi ~ oCt on ajoute en agitant en cinq minutes 6~17 g de bromure d'~-carboxydécyltriphényl phosphonium et 3~12 g de 2-méthyl 3-(p-chlorobenzoyl) benzaldéhyde en solution dans 68 ml d'un mélange diméthylsul~oxyde-tétrahydrofuran 1 1.

On agite pendant deux heures à 0~ laisæe remonter température ambiante et agite pendant seize heures environ;
on am~ne à sec~ reprend le résidu par l'eau~ lave à l'éther~
acidi~ie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait a l'éther~ sèche~ traite au charbon actif, filtre et amène ~ sec; après purification par chromatographie sur silice en éluant au m~lange chlorure de m~thylene-acétone 85 : 15~ pui~
recriætallisation dans le pentane~ on obtient 2~68 g d'acide 12-/3'-(p-chlorobenzLyl) 2'-méthylphényl/ dodéc-11-énoqqueO
Fo = 49C.
Lna~l~se: C26H31ClO3 = 426~98 calcul~: C ~ 73~13 H % 7~31 Cl % 8,30 trouvé : 73~3 7~4 8~6 Stade B: acide 12-/3'-(p-chlorobenzo~l) 2'-mét4yl0phén~l~dodéca-no~que ~0 On hydrogène 2~07 g d'acide 12-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/ dodéc-11-~noqque en solution dans 60 ml de m~thanol en pr~ence de 3 ~ de nickel de Raney pendant deux heures.
On ~iltre~ amene ~ ~ec~ et recristallise dans l'~ther isoprop~li-~ue~ on obtient 1~328 g d'acide 12 /3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-methyl-ph~nyl/dodécano~que.l Fo ~ 79a.
s a26H33alO3 ~ 429 oal¢ul~: C % 72~79 H % 7~75 al % 8~26 trou~ S 73~0 7~9 8~2 ~e bromuro d'~-carboxyd~cyltriph~n~l phosphonium utilis~
oomme produit de d~part est préparé de la ~açon suivante:
A 5~3 g d'acide 11-bromoundécano~que on ajoute 5~24 g de :
.
triph~n~lphosphine; on agite le m~lange~ chauf~e à 9o~C pendant une heure~ re~roidi~ et reprend par 10 ml d'un m~lange chlorofor- -- 20 - :

me-éthanol 20 : 1 ; on ajoute 5 ml d'éther, décante la phase organique et sèche le résidu jusqu7à poids constant sous videO`
On recueille 6,6 g de produit attendu que l'on utilise tel quel.
Anal~se: C29H36BrO2P = 527,44 calculé: C ~ 66,03 H ~ 6,88 ~r % 15,15 P % 5~87 trouvé : 66,5 7~1 15~5 5~5 Exemple 11: Acide ~-~3'-(p-chlorobenzoYl~ 2'-méth~lphé~yl~ nona-no~que Staae A: Acide 9-/3'-(~-chlorobenzoyl) 2'-mét~vlphén~l/ non-8-~n~que:
A 0,92 g d'une suspen~ion huileuse a 60 % d'hydrure de sodium dans 20 cm3 d'un mélange diméthylsulfoxyde-tétrahydro-furanne 1-1, refroidi à 0C~ on ajoute, en 15 minutes et en agitant 5,17 g de 2-méthyl 3-(p-chlorobenzoyl) benzaldéhyde et 10~27 g de bromure d'~ carbéthoxyheptyltriphénylphosphonium dis-~OU5 dans 150 cm3 d'un mélange diméthylsulfoxyde-t~trahydrofuranne 1-1.~
On agite 15 minutes ~ +3C, puis 18 heure~ à température ambiante, On élimine les solvants sou~ vide~ reprend la gomme r~siduelle ~ l'éther i~opropylique ~ ¢haud.1 On élimine le solvant~ reprend le résidu par 20cm3 d'hydroxyde de sodium 2N et 60 cm3 de m~thanol.' On élimine le méthanol~ aJoute 100 cm3 d'eau et 500 mg de charbon aoti~ ~iltre~ lave aveo une solution d'hydroxyde de 80dium OJ5 M pUi8 à l'eau.
On aaidifie le ~iltrat par add~tion d'acide chlorhydri-qu~ oonoenbré~ 0xtrait ~ l'éther, lave a l'eau~ sèche sur ~ul~abe de magn~sium en présence de charbon actif, filtre et am~ne ~ ~eo~
On reoueille 6~59 g d'acide 9-/3'-(p-chlorobenzoyl~
2~-m~thylph~nyl/ non-8-énoqaue 90ug forme d'un produit amorphe ; Jaune p~le que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.

, -::. ~ . . .. .

10f~0039 Stade B: Acide 9-/3'-(p-chlorobenzo~l) 2'-méth~lphén~l/ nona-noqque:
On hydrog~ne 6~3 g d'acide 9-/3'-(p-chloroben~oyl) 2'-méthylphényl/ non-8-éno~que en ~olution dans 100 cm3 d'~thanol . en présence de 120 mg d'oxyde de platine.
Après absorption de 386 cm3 d'hydrog~ne, on filtre, évapore ~ sec et recueille 6,3 g de produit brut que l'on dissout a chaud dans 10 cm3 d'éther isopropylique~ puis ajoute 10 cm3 d'~ther de p~trole.
On lais~e reposer à température ambiante, glace, essore, lave au mélange ~éther isopropylique-~ther de pétrole 1-1 et ~èche ~OU8 videO' On recueille 5j535 g d'acide 9-/3'-(p-chlorobenzoyl) ~ .
2'_méthyl-phényl/ nonanoqqueO~ F = 64Co `-Anal~se: C2 H2 ClO = 386~907 Calculé: C % 71~39 H % 7,04 Cl ~o 9~`16 Trouvé : 71~6 7~0 9~2 . ~e bromure d~urcarbéthoxy-heptyl-triphénylphosphonium utilis~ comme produit de départ~ est préparé en maintenant au reflux pendant 18 heure~ 20 g d'~bromo octanoate d'éthyle et 22~9 g de triphénylpho~phine dans 200 cm~ de xylene anhydre 90U9 atmosphère d'azoteO
Apr~ re~roidissement à temp~rature amblante~ on dé¢an-t~ le 6elvan~ emp~e ~ ther anhydre et s~che 80U9 vide.! ``
On recueille 30~95 g de bromure d'~carb~thoxy-heptyl-trlph~nylpho~phonium sou~ rorme d'une gomme dure i~colore.i `
Ajn~ e a2gH3~BrO2P ~ 513~50 ~ -aaloul~: C % 65~49 H % 6~67 ~r ~ 15~57 P % 6jO4 ~rou~ ; 65~4 6~8 15~7 6~0 P~paration de comPrim~s On a prépar~ des comprim~s de formule:
_ Acide 6-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthyl-ph~nyl/ hexano~que ~oo.oo~oioooOi~o.~--o~oo~-o~i- 100 ~g . , . , ' ~

, ' .

Excipient qOsOi pour un comprim~
terminé ~ O-OO00-'0-,l000l-OOO-O~OO1ooloo~oo-~o-l-o~oo-.OOOrO~O~ 250 mg (Détail de l'excipient: lactose~ amidon, talc, st~arate de magnésium).
Etude ~harmacolo~ique des comPosés ob~et de l'invention A) Acti~it~ anti-in~lammatoire:

. Llin~ection d'adjuvant de type Freund dans une patte postérieure provoque~ chez le rat~ l'apparition rapide d'une lésion inflammatoire primaire dans cette patte~ puis~- après un temps de latence de treize ~ quinze jours~- le déclenchement d'une arthrite secondaire af~ectant l'autre patte postérieure ainsi que la patte antérieure, la queue et les oreilles.; ~e test est pratiqué sur des rats mâles ~gés de quarante-deux à cinquante ~ours~ qui reçoivent en injection intraplantaire 0~1 ml d'adjuvant de type "~reund" (suspension dans l'huile de vaseline de 6 mg par ml de mycobacterium butyricum tués).
~ e~ animaux reçoivent le produit étudié~ par voie ora-le~ du ~our zéro (~our de l'in~ection de l-ad~uvant) ~usqutà
la veille du sacrifice, pratiqu~ le ~our 17.~ Des animaux témoins ~rthritiques~ des animaux témoins normaux ne reçoivent que le ~hiouleOI Les oritères d'appr~oiation de l'acti~it~ des ~ubstan-oes ~tudiées sont les augmen~ation~ de volume des pattes post~-rieures in~eot~es et non in~ectée~ par rapport au volume moyen des patbes ¢orrespondantes des témoi~ normaux~ l'arthrite des pattes a~térieures~ des oreilleg et de la queue~ le taux s~rique d'a2 maoroglobul~ne ~ outes cas données sont rassembl~es en un index arthri-tique ~lobal l'administratlon de plusieurs doses a~un m8me p~oduit permet de calculer une DA40~ c'est-à-dire la dose qui diminue de 40 % l'~ndex arthritique des animaux traités par rapport à celui des t~moins arthritiques Test 2: oed~me ~ la carra~h~nine - 23 _ 1 0 60 ~ 39 On administre ~ des rats de 150 g, environ en une injection uniaue, 0,5 mg de carragh~nine sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure, de façon à provoquer la ~ormation d'un oedème inflammatoire. ~'administration des - produits a étudier a lieu par voie buccale en m8me temps que l'inJection de l'agent irritant.
~ e volume de la patte est mesuré avant et clnq heures après l'injection irritante. ~'augmentation au volume représen-te une mesure du degré d'in~lammation,~
On détermine la DA40, c'est-à-dire la dose qui diminue le degré d'in~lammation de 40 ~ par rapport ~ celui des t~moinsO
B) Acti~it~ anal~ésique: test des étirements Provo~u ~'acide ac~tique:
Ce test est basé sur l'observation de Koster et coll., ~elon la~uelle l'in~ection intrapéritonéale d'acide acétique provoque~ cheæ la souris~ des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister plus de six heures.l Ies analgésiques pr~viennent ou atténuent ce syndromeO~ ~'acide ac~tique est utilisé dilué dans l'eau à la ooncentration de 1 % et la dose déclenchant le syndrome est de 100 mg par kg.
~ e~ produits étudiés sont admini~tr~s par voie orale une demi-heure avant l'inJection d'acide acétique~ les souris étant Jeun depuis la veille de l'exp~rienoe.~ ~es étirements sont oompt~9 pour ohaque souris pendant une p~riode d'observation de quinze minutes oommençant aussit8t apres l'in~e¢tion d'acide ao~tique.~ ~'e~et analg~sique pour ohaque dose du produit ~tudi~ est exprim~ on pouroentage de protection par rapport aux t~moins et on d~termine la DA50~ do~e nécessaire et suf~isante pour r~duire de 50 % le nombre des ~tirementsO
~) ~f~ets seoondaires action ulcéro~ène ~astriaue:
~e~ essais sont e~ectués sur des rats de 130 g environ, ~ eun depuis ~ingt-quatre heures au moment de l'administration orale des produit~O' On observe9 sept heures apr~s, l'importance - I , .

des l~sions ulcéreuse~ sur les estomacs, 1'évaluation se faisant ~elon une échelle de O à 30; ~a notation 1 (DA1) correspond à
la dose ulcérogène moyenneO
~es résultat~ de l'étude pharmacclogi~ue sont exprimés dan~ le tableau suivant:

.: ... ..
Activité ~har ~ colo~ique Effet secondaire Anti_inflammatoire ¦ Anal~ésiaue C , Arthrite ¦ Oedème à la Test à Activité
. ompose 'adjuvant carraghéni-l'acide acéti- ulcérogène 1'exe DA40 mg/Kg ne que DASO mg/kg gastrique ple m- DA400 ~ kg .. DAl mg/Kg .. , .
1 >20 _ > 100 ~ 7 500 2 ~1 0 1 27 3 > 500 . . . . . . ...
3 2,5 14 ~ 7 ~ 500 . . . ~ . ~
1, 5 9 2 ~ 500 . .. . _._ . ~

6 ; < 10 60 3 ~ 500 .
,. - . _ . _ . _ . 7 ~20 > 200 8, _ ~ 500 _ _ _ . . . .. .

. _ ~ . , . _ _ . _ 9 1, 5 100 15 ~ 500 .
, , . . . - . . ~ . _ ~.
. 10 1~5 > 100 _ 10 . ~ 500 ~ , ~ es compos~s possèdent une activit~ analg~sique tr~s inb~ressante et ne 90nt pas uloéro~nes.~ Certainq d'entre eux montrent une aotivité anti-lnflammatoire remar~uable.

Claims (13)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué
sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de nouveaux acides carboxy-liques de formule I:

(I) dans laquelle Z représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique du type -(CH2)n- ou du type -CH=CH-(CH2)n-2-, la double liaison pouvant être placée en un point quelconque de la chaîne, n étant un nombre entier qui peut varier de 4 à 17, et dans laquelle X2 et X4 représentent un atome d'hydrogène, X1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et X3 représente un atome d'halogène, ainsi que de leurs sels minéraux ou organi-ques et de leurs esters pharmaceutiquement acceptables, caractérisé
en ce que soit l'on condense, par réaction de WITTIG, un composé
de formule II:

(II) dans laquelle X1, X2, X3 et X4 sont définis comme précédemment, m étant un nombre entier pouvant varier de 0 à 15, avec un réactif de formule III:

(C6H5)3-P=CH-(CH2)p-COOR1 (III) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, p étant un nombre entier pouvant varier de 0 à 15, et m et p étant tels que m+p=n-2, n ayant la définition donnée précédemment, et que, soit on isole le produit obtenu de formule IX:

(IX) si l'on veut préparer un composé de formule I dans laquelle Z possède un double liaison et le cas échéant on transforme le produit obtenu en sel pharmaceutiquement acceptable par salifica-tion, en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification si R1= H, ou en autre ester pharmaceutiquement acceptable par trans-estérification ou en acide par saponification, si R1 alcoy-le, soit on procède à une hydrogénation catalytique du produit formé si l'on veut obtenir un composé de formule I dans lequel Z n'a pas de double liaison et le cas échéant on transforme le produit obtenu en sel pharmaceutiquement acceptable par salifica-tion, en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification, si R1=H ou en autre ester pharmaceutiquement acceptable par trans-estérification ou en acide par saponification si R1 al-coyle;
soit, lorsque Z représente le radical -CH2-CH=CH-CH2-ou -(CH2)4-, l'on fait agir, sur un composé de formule VI:

(VI) dans laquelle X1, X2, X3 et X4, ont la même signification que précédemment un réactif de nitrilation pour obtenir un composé
de formule VII:

(VII) que l'on hydrolyse pour obtenir l'acide de formule I dans laquelle la chaîne Z représente le radical -CH2-CH=CH-CH2- et que, soit on isole le produit obtenu et, le cas échéant, on transforme ce produit en sel pharmaceutiquement acceptable par salification ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification, soit on procède à une hydrogénation catalytique dudit produit si l'on veut obtenir un composé de formule I dans lequel Z représente le radical -(CH2)4-, et, le cas échéant, on transofrme le produit obtenu en sel pharmaceutiquement acceptable par salification ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification;
soit, lorsque Z représente les radicaux -CH2-CH=CH-CH2-CH2- ou -(CH2)5-, l'on fait réagir un composé
de formule VI tel que défini précédemment avec un ester de l'acide acétique de formule VIII:
CH3COOR' (VIII) R' étant un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, en présence d'iodure de cuivre et de diisopropylamidure de lithium, dans le tétrahydrofuran anhydre, pour obtenir un compose de formule X:

(X) correspondant à un ester d'alcoyle d'un produit de formule I dans laquelle Z représente le radical -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, que soit, le cas échéant, on saponifie par les méthodes usuelles pour obtenir un produit de formule I dans laquelle Z représente le radical -CH2-CH=CH-CH2-CH2- que l'on transforme, le cas échéant, en sel pharmaceutiquement acceptable par salification ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification, soit on hydrogène catalytiquement si l'on veut obtenir un ester d'alcoyle d'un composé de formule I dans laquelle Z représente le radical -(CH2)5- que, le cas échéant, on saponifie pour obtenir l'acide correspondant que, le cas échéant, on transforme en sel pharmaceutiquement acceptable par salification ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification.

2. Procédé selon la revendication 1 de préparation de nouveaux acides carboxyliques de formule I:

(I) dans laquelle Z représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique du type -(CH2)n- ou du type -CH=CH-(CH2)n-2-, la double liaison pouvant être placée en un point quelconque de la chaîne, n étant un nombre entier qu peut varier de 4 à 17, et dans laquelle X2 et X4 représentent un atome d'hydrogène, X1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et X3 représente un atome d'halogène, ainsi que de leurs sels minéraux ou organiques et de leurs esters pharmaceutiquement acceptables, caractérisé
en ce que l'on condense, par réaction de WITTIG, un composé
de formule II:

n (II) dans laquelle X1, X2, X3 et x4 sont définis comme précédemment, m étant un nombre entier pouvant varier de 0 à 15, avec un réactif de formule III:
(C6H5)3-P=CH-(CH2)p-COOR1 (III) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, p étant un nombre entier pouvant varier de 0 à 15, et m et p étant tels que m+p=n-2, n ayant la définition donnée précédemment, et que, soit on isole le produit obtenu de formule IX:
(IX) si l'on veut préparer un compose de formule I dans laquelle Z possède une double liaison et le cas échéant on transforme le produit obtenu en sel pharmaceutiquement acceptable par salifi-cation, en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification si R1 = H, ou en autre ester pharmaceutiquement acceptable par trans-estérification ou en acide par saponification, si R1 =
alcoyle, soit on procède à une hydrogénation catalytique du produit formé si l'on veut obtenir un compose de formule I dans laquel Z n'a pas de double liaison et le cas échéant on transforme le produit obtenu en sel pharmaceutiquement acceptable par salifica-tion, en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification, si R1 = H ou en autre ester pharmaceutiquement acceptable par trans-estérification ou en acide par saponification si R1 alcoyle.

3. Procédé selon la revendication 1 de préparation des composés de formule I telle que définie à la revendication 1, et dans laquelle la chaîne Z représente le radical -CH2-CH=CH-CH2-ou (CH2)4-, ainsi que de leurs sels et de leurs esters pharmaceu-tiquement acceptables, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir, sur un composé de formule VI:

(VI) dans laquelle X1, X2, X3 et X4, ont la même signification que dans la revendication 1 un réactif de nitrilation pour obtenir un composé de formule VII:

(VII) que l'on hydrolyse pour obtenir l'acide de formule I dans laquelle la chaîne Z représente le radical -CH2-CH=CH-CH2- et que, soit on isole le produit obtenu et, le cas échéant, on transforme ce pro-duit en sel pharmaceutiquement acceptable par salification ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification, soit on procède à une hydrogénation catalytique dudit produit si l'on veut obtenir un composé de formule I dans lequel Z représente le radical -(CH2)4-, et, le cas échéant, on transforme le produit obtenu en sel pharmaceutiquement acceptable par salification ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification.

4. Procédé selon la revendication 1 de préparation des composés de formule I tel que défini à la revendication 1 et dans laquelle la chaîne Z représente les radicaux -CH2-CH=CH-CH2-CH2-ou -(CH2)5-, ainsi que de leurs sels et leurs esters pharmaceuti-quement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule VI

(VI) dans laquelle X1, X2, X3 et X4 ont la même signification que la revendication 1, avec un ester de l'acide acétique de formule VIII:
CH3COOR' (VIII) R' étant un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, en présence d'iodure de cuivre et de diisopropylamidure de lithium, dans le tétrahydrofuran anhydre, pour obtenir un composé de formule X:

(X) correspondant à un ester d'alcoyle d'un produit de formule I dans laquelle Z représente le radical -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, que soit, le cas échéant, on saponifie par les méthodes usuelles pour obtenir un produit de formule I dans laquelle Z représente le ra-dical -CH2-CH=CH-CH2-CH2- que l'on transforme, le cas échéant, en sel pharmaceutiquement acceptable par salification ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification, soit on hydro-gène catalytiquement si l'on veut obtenir un ester d'alcoyle d'un composé de formule I dans laquelle Z représente le radical -(CH2)5-, que, le cas échéant, on saponifie pour obtenir l'acide correspondant que, le cas échéant, on transforme en sel pharmaceutiquement acceptable par salification ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification.

5. Les acides carboxyliques définis par la formule I
de la revendication 1, leurs sels d'addition avec les acides et leurs esters pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou les équivalents chimiques manifestes.

6. Les acides carboxyliques définis par la formule I
de la revendication 1 et dans laquelle la chaîne Z représente un radical -CH2-CH=CH-CH2- ou -(CH2)4-, leurs sels d'addition avec les acides et leurs esters pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

7. Les acides carboxyliques définis par la formule I
de la revendication 1 et dans laquelle la chaîne Z représente un radical -CH2-CH=CH-CH2-CH2- ou -(CH2)4-, leurs sels d'addition avec les acides et leurs esters pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

8. Procédé de préparation selon la revendication 1 des acides 6-/3'-(p-chlorobenzoyl)2'-méthylphényl/ hex-5-énoïque et hexanoïque ainsi que de leurs sels minéraux ou organiques et de leurs esters pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on condense par une réaction de Wittig le 2-méthyl 3-(p-chlorobenzoyl) benzaldéhyde avec le bromure d'.omega.-carboxybutyl-triphényl phosphonium et que soit on isole l'acide 6-/3'-(p-chlo-robenzoyl) 2'-méthylphényl/ hex-5-énoïque obtenu et le cas échéant on le transforme en sel pharmaceutiquement acceptable par salification ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estéri-fication, soit on procédé à une hydrogénation catalytique de cet acide formé pour obtenir l'acide 6-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/hexanoïque et le cas échéant on transforme ce dernier acide obtenu en sel pharmaceutiquement acceptable par salification ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estéri-fication.

9. Les acides 6-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthyl phényl/
hex-5-ènoïque et hexanoïque, leurs sels d'addition avec les acides et leurs esters pharmaceutiquement acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équi-valents chimiques manifestes.

10. Procédé de préparation selon la revendication 1 des acides 7-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/hept-6-énoïque et heptanoïque, ainsi que de leurs sels minéraux ou organiques et de leurs esters pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on condense par une réaction de wittig le 2-méthyl 3-(p-chlorobenzoyl) benzaldéhyde avec le chlorure d'.omega.-carboxypentyltri-phényl phosphonium et que soit on isole l'acide 7-/3'-(p-chloro-benzoyl) 2'-méthylphényl/hept-6-énoïque obtenu et le cas échéant on le transforme en sel pharmaceutiquement acceptable par estéri-fication ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estérifi-cation, soit on procède à une hydrogénation catalytique de cet acide formé pour obtenir l'acide 7-/3'-(p-chlorobenzoyl)2'-méthyl-phényl/heptanoïque et le cas échéant on transforme ce dernier acide obtenu en sel pharmaceutiquement acceptable par salification ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification

11. Les acides 7-/3'-(p-chlorobenzoyl)2'-méthylphényl/
hept-6-énoïque et heptanoïque, leurs sels d'additon avec les acides et leurs esters pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

12. Procédé de préparation selon la revendication 3 des acides 6-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'méthylphényl/ hex-4-ènoïque ou hexanoïque ainsi que de leurs sels et leurs esters pharmaceu-tiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 1-chloro-4-/3'-(p-chlorobenzoyl)2'-méthylphényl/ but-2-éne avec l'acétate d'éthyle en présence d'iodure de cuivre et de diisopropylamidure de lithium, dans le tétrahydrofuran anhydre pour obtenir l'ester éthyl 6-[3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthyl phényl] hex-4 énoïque que soit le cas échéant on saponifie par les méthodes usuelles pour obtenir l'acide 6-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl /hex-4-ènoïque que l'on transforme, le cas échéant, en sel pharmaceutiquement acceptable par salification ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification, soit on hydrogène catalytiquement pour obtenir l'ester éthyle 6-/3'-(p-chlorobenzoyl)2'-méthylphényl/hexanoïque que le cas échéant l'on saponifie pour obtenir l'acide correspondant que, le cas échéant, on transforme en sel pharmaceutiquement acceptable par salification ou en ester pharmaceutiquement acceptable par estérification.

13. Les acides 6-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthyl phényl/hex-4-ènoïque ou hexanoïque, leurs sels d'addition avec les acides et leurs esters pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.