CH615418A5 - Process for the preparation of 5-fluoro-2-methyl-1-(p-methylsulphinylbenzylidene)indene-3-acetic acid - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Landscapes
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Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure. dadurch gekennzeichnet, dass man (a) ein Indanon der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R3 Methylthio oder Methylsulfinyl bedeutet, mit einer Lithiumverbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.2
worin R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl bedeutet, umsetzt, anschliessend das Reaktionsprodukt unter Ausbildung einer Indenverbindung dehydratisiert, wobei unter den Reaktionsbedingungen die Gruppe wird, und
EMI1.3
abgespalten (b) das Reaktionsprodukt, falls R3 Methylthio bedeutet, oxydiert.
2. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl 1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3 -essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) ein Indanon der allgemeinen Formel:
EMI1.4
worin R3 Methylthio oder Methylsulfinyl bedeutet, mit einer Lithiumverbindung der allgemeinen Formel:
:
EMI1.5
worin X COOR, CN oder
EMI1.6
worin R1 und R2 jeweils Alkyl oder Aryl oder substituiertes Alkyl bedeuten oder R1 und R2 mit dem N-Atom eine Alkyleniminogruppe bedeuten und wobei R Alkyl, Aralkyl, ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet und Y Wasserstoff oder die intermediären Schutzgruppen Si(RJ)3
EMI1.7
bedeutet, worin R4 die Bedeutung gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl hat, umsetzt, anschliessend das Reaktionsprodukt unter Ausbildung einer Indenverbindung dehydratisiert, wobei unter den Reaktionsbedingungen, wenn Y verschieden von Wasserstoff ist, die Schutzgruppen -Si(R4)3
EMI1.8
abgespalten werden, (b) das Umsetzungsprodukt, das als Ester, Nitril, Amid, Verbindung mit einer Alkyleniminogruppe oder Salz vorliegt, zur freien Säure hydrolysiert,
und (c) das Reaktionsprodukt vor oder nach Stufe (b) oxidiert, falls R3 Methylthio bedeutet.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure. Die Verbindung ist als entzündungshemmendes Mittel geeignet.
Das genannte Verfahren ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylsuifinylbenzy- liden-inden-3-essigsäure durch Umsetzung des entsprechenden 2-Methyl-6-fluor- 1-indanons mit einer Lithiumverbindung unter Ausbildung eines 2-Methyl-5-fluor-3-indenylessigsäure- Derivates.
5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden- 3-essigsäure ist eine wichtige entzündungshemmende Verbindung und wird in US-PS 3 654 349 beschrieben. In dieser Patentschrift wird auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Indenylessigsäure beschrieben durch Umsetzung von 2-Me thyl-6-fluor- 1-indanon mit einem u-Halogenessigsäureester unter Reformatsky-Bedingungen für die Einführung der aliphatischen Säureesterseitenkette. Anschliessend wird der 1 -p-Methylsulfinylbenzyliden-Substituent in die Indenverbindung eingeführt durch direkte Umsetzung des Indens mit p-Methylsulfinylbenzaldehyd unter Verwendung einer Base als Katalysator. Der Indenester wird dann unter Ausbildung der gewünschten Verbindung hydrolysiert.
Im Journal of the American Chemical Society (JACS) vom 2. Mai 1973, Seite 3050, wird die Verwendung von Lithium-tert.-butylacetat für die Durchführung der Reformatsky-Reaktion an einer Carbonylgruppe beschrieben. Im Gegensatz zu dem in der US-PS 3 654 349 beschriebenen Verfahren würde die Verwendung einer Lithiumverbindung zu höheren Gesamtausbeuten an der gewünschten Indenylessigsäure führen.
Die 5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)- inden-3-essigsäure wird in hohen Ausbeuten erfindungsgemäss hergestellt, indem man
(a) ein Indanon der allgemeinen Formel:
EMI2.1
worin R3 Methylthio oder Methylsulfinyl bedeutet, mit einer Lithiumverbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.2
worin R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl bedeutet, umsetzt, anschliessend das Reaktionsprodukt unter Ausbildung einer Indenverbindung dehydratisiert, wobei unter den Reaktionsbedingungen die Gruppe spalten wird, und
EMI2.3
abge (b) das Reaktionsprodukt, falls R3 Methylthio bedeutet, oxidiert.
Anderseits stellt man die genannte Säure erfindungsgemäss her, indem man (a) ein Indanon der allgemeinen Formel:
EMI2.4
worin R3 Methylthio oder Methylsulfinyl bedeutet, mit einer Lithiumverbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.5
worin X COOR, CN oder
EMI2.6
bedeutet, worin Rl und R2 jeweils Alkyl oder Aryl oder substituiertes Alkyl bedeuten oder R, und R2 mit dem N-Atom eine Alkyleniminogruppe bedeuten und wobei R Alkyl, Aralkyl, ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet und Y Wasserstoff oder die intermediären Schutzgruppen -Si(R4)3 oder
EMI2.7
bedeutet, worin R4 die Bedeutung gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl hat, umsetzt, anschliessend das Reaktionsprodukt unter Ausbildung einer Indenverbindung dehydratisiert, wobei unter den Reaktionsbedingungen,
wenn Y verschieden von Wasserstoff ist, die Schutzgruppen -Si(R4)3 und
EMI2.8
abgespalten werden, (b) das Umsetzungsprodukt, das als Ester, Nitril, Amid, Verbindung mit einer Alkyleniminogruppe oder Salz vorliegt, zur freien Säure hydrolysiert, und (c) das Reaktionsprodukt vor oder nach Stufe (b) oxidiert, falls R3 Methylthio bedeutet.
Die in der ersten Stufe der Umsetzungen des zweiten beschriebenen Verfahrens verwendete Lithiumverbindung wird durch die folgende Formel wiedergegeben:
EMI2.9
worin bedeuten: X COOR, CN oder
EMI2.10
R Alkyl, vorzugsweise C1-C5-Alkyl, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder Aralkyl, vorzugsweise Phenyl-C1-Cs-alkyl und insbesondere Benzyl und Rl und R2 jeweils Alkyl, vorzugsweise C1-C5-Alkyl, oder Aryl oder substituiertes Alkyl, wie Aralkyl, vorzugsweise Phe nyl-C,-C,-alkyl, oder zusammen mit dem N-Atom eine Alkyleniminogruppe bilden.
vorzugsweise C4-C6, und Y Wasserstoff oder die intermediären Schutzgruppen
EMI2.11
ist, worin R4 gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, vorzugsweise C1-Cs-Alkyl, insbesondere Methyl, oder Benzyl. Vorzugsweise hat bei der Bedeutung Y = Wasserstoff X die angegebene Bedeutung, insbesondere COOR, worin R vorzugsweise C1-C5-Alkyl, ein Alkali- oder Erdalkalimetall und insbesondere tert.Butyl, Natrium oder Lithium. Bedeutet
EMI2.12
so hat X vor allem die Bedeutung COOM, wobei M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist und insbesondere Lithium bedeutet. Ist Y= -Si(R4)3, so ist X vorzugsweise COO(Alkyl), insbesondere COOCH3 und COOC2H5.
Die Lithiumverbindung kann nach Vorschriften in den folgenden Literaturstellen hergestellt werden:
J. A. C. S., Band 89 (1967), Seiten 2500-2501;
J. Org. Chem., Band 36 (1971), Seite 1151;
J. A. C. S., Band 92, Seiten 1396-1397;
J. A. C. S.. Band 95, Seite 3050;
Tetrahedron Letters Nr. 9, Seiten 711-713 (1974) und
J. A. C. S., Band 96:5, 6. März 1974.
Ein Beispiel für die Herstellung von Li-CH2-X-Verbin- dungen wird nachfolgend angegeben:
Zu einer Suspension von Natrium- (oder Kalium oder Lithium)-hydrid oder (-amid) in Tetrahydrofuran wird ein Äquivalent Essigsäure gegeben, und die Mischung wird auf 40 C erwärmt. Die Suspension wird dann gekühlt, und bei etwa 10 C wird unter Ausbildung des Lithiumenolats ein Äquivalent Butyllithium zugegeben. Die Suspension der Lithiumverbindung kann so wie sie erhalten wurde (das heisst ohne Isolierung) verwendet werden bei der Umsetzung mit der Indanonverbindung.
In ähnlicher Weise können Lithiumt-butylacetat, Lithiummethylacetat, Lithiumbenzylacetat, Lithiumacetonitril oder Lithiumdimethylacetamid hergestellt werden, indem man zu einem Reaktionsgefäss n-Butyllithium, gelöst in Hexan, und Diisopropylamin zugibt, das Reaktionsgefäss in ein Trockeneis-Acetonbad taucht, die geeignete Essigsäureverbindung zugibt und das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten rührt. Das so erhaltene Produkt kann so wie es anfällt (das heisst ohne Isolierung) bei der Umsetzung mit dem Indanon verwendet werden. Die Verbindung, in welcher Y die Bedeutung
EMI3.1
hat und X COOH bedeutet.
kann hergestellt werden, indem man ein substituiertes oder unsubstituiertes Dialkyl- oder Dibenzylphosphit und insbesondere Dibenzylphosphit mit Methyllithium in Tetrahydrofuran bei - 80 C behandelt und anschliessend zu dem Reaktionsgemisch Methyljodid zugibt und das Reaktionsgemisch dann mit Methyllithium in Tetrahydrofuran bei - 80" C behandelt und im Anschluss daran mit Kohlendioxid behandelt, wobei man die a -Dibenzylphosphonoessigsäure erhält.
Die Verbindung, in welcher Y die Bedeutung -Si(R4)3 und X COO-Alkyl bedeutet, wird hergestellt, indem man ein Al kyl-[tri-(alkyl, -phenyl oder -benzyl)l-silylacetat (vorzugsweise Äthyltrimethylsilylacetat) mit Lithiumdicyclohexylamid in trockenem Tetrahydrofuran bei - 70 C behandelt.
Die Kondensation der Indanonverbindung mit der Lithiumverbindung wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie einem C6-CI2-aromatischen oder Cs-Cls Kohlenwasserstofflösungsmittel (Benzol, Toluol, Hexan, Heptan, Nonan und dergleichen) oder Äther (enthaltend bis zu 10 Kohlenstoffatome), wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethoxyäthan und Dioxan oder in den Lösungsmitteln, welche für die Herstellung der Enolatverbindung verwendet wurden.
vorgenommen. Vorzugsweise wird die Umsetzung durchgeführt, indem man das Reaktionsgemisch aus der Lithiumverbindung und dem Indanon in einem inerten Lösungsmittel mischt. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von - 80 bis 60 C und vorzugsweise zwischen - 10 bis + 40 C vorgenommen werden, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist. Obwohl das molare Verhältnis der Lithiumverbindung zu Indanon nicht kritisch ist, wird die Umsetzung vorzugsweise mit einem geringen Überschuss der Lithiumverbindung, vorzugsweise etwa 1,2:1, vorgenommen. Wird die Umsetzung mit der Li-CH2COOR-Verbindung durchgeführt, so gibt man vorzugsweise eine starke Base nach der Anfangsreaktion hinzu, um die Dehydration des dabei gebildeten Hydroxyindens zu vervollständigen.
Beispielsweise können Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide (NaOH, KOH) oder C1-C5-Alkoxide (NaOCH3, Kalium-tert.-butylat), Tetra C1C6-alkylammoniumhydroxid oder Benzyl-tri-Cl-Cs-al- kylammoniumhydroxide (Benzyltrimethylammoniumhydroxid) verwendet werden. Vorzugsweise wird das Tetraalkylammoniumhydroxid oder Benzyltrialkylammoniumhydroxid verwendet. Die Konzentration der Base ist nicht kritisch, und man kann infolgedessen ein Molverhältnis von 0,1 bis 2:1 der Base zum Indanon und vorzugsweise von etwa 0,5 bis 1:1 verwenden. Die Dehydration wird insbesondere bei einer Temperatur von 25 bis 100" C und vorzugsweise von 50 bis 75" C vorgenommen. bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist.
Das hergestellte Benzylidenindenessigsäurederivat, das üblicherweise während der Aufarbeitung in die freie Säure überführt wird, kann in die entsprechende freie Essigsäure durch normale Hydrolyse überführt werden. Im Falle des tert. Butylesters kann man auch eine Pyrolyse anwenden. Im Falle des Benzylesters kann eine Hydrierung vorgenommen werden.
Die Hydrolyse wird gewöhnlich unter allgemein bekannten sauren Bedingungen, wie die Anwesenheit einer starken organischen Säure (p-Toluolsulfonsäure, Dinitrobenzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure) oder von Mineralsäuren (Salzsäure, Schwefelsäure), insbesondere von Salzsäure, vorgenommen. Alternativ kann die Hydrolyse aber auch unter normalen basischen Bedingungen vorgenommen werden, zum Beispiel durch die Zugabe von Wasser oder einer wässrigen Base und anschliessender Ansäuerung, um die freie Säure zu bilden.
Die Oxidation der Methylthiogruppe zu der gewünschten Methylsulfinylgruppe kann in jeder Stufe der Umsetzung vorgenommen werden, wird jedoch vorzugsweise nach Bildung der freien Säure durchgeführt. Die Oxidation kann nach einer Anzahl üblicher Verfahrensweisen vorgenommen werden, wie Oxidieren mit H2O2, basischen Perjodaten und Hypohalogeniden (vorzugsweise den Alkali- oder Erdalkaliperjodaten und -hypohalogeniden) oder organischen Persäuren, wie Peressigsäure und Monoperphthalsäure, aber vorzugsweise mit H2O2. Die Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Für solche Zwecke können C1-C,-Alkansäuren (Essigsäure), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, 1.2-Dichloräthan), Äther (Dioxan), C1-C,-Alkanole (Isopropanol) oder Mischungen davon verwendet werden. Das Molverhältnis von Oxidationsmittel zu der lndenessigsäureverbindung kann zwischen 0,5 bis 10 variieren und liegt vorzugsweise zwischen 0,8 und 1.5. Die Reaktionszeit und die Temperatur sind nicht kritisch, die Reaktion wird gewöhnlich durchgeführt, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist. Vorzugsweise beträgt die Reaktionszeit jedoch 1 bis 18 Stunden und insbesondere 2 bis 6 Stunden bei Temperaturen zwischen 10 bis 800 C und insbesondere 25 bis 50" C.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.
Präparat 1
Lithiumnatriumacetat
Eine Suspension von 300 mMolen wasserfreiem Natriumacetat in 500 ml Tetrahydrofuran (HF), enthaltend 500 mMol Diisopropylamin, wird auf - 20" C gekühlt und dazu werden 300 mMole n-Butyllithium gegeben. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt und enthält dann das Lithiumnatriumacetat, welches für die Kondensationsreaktion geeignet ist.
Präparat 2
Dilithiumacetat
600 mMol Lithiumdiisopropylamid werden zu 300 mMol Essigsäure in 500 mMol THF bei 0 C gegeben. Das Reaktionsgemisch enthält nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur Dilithiumacetat.
Präparat 3
Lithiumacetonitril
300 mMol Li-diisopropylamid werden zu 300 mMol Acetonitril in 500 ml THF bei 0 bis 5 C gegeben. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch enthält Lithiumacetonitril.
Verwendet man anstelle von Acetonitril in dem vorstehenden Beispiel Dimethylacetamid oder Methylacetat, so erhält man Lithiumdimethylacetamid oder Lithiumacetonitril.
Präparat 4
6-Fluor-2-methyl-3-(p-methylthiobenzyliden)-indanon
Zu 0,01 Mol 6-Fluor-2-methylindanon und 0,01 Mol p-Methylthiobenzaldehyd werden zwei Äquivalente 25%ges methanolisches Natriummethylat gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluss gehalten, gekühlt und mit Essigsäure neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und das Extrakt wird mit Wasser gewaschen und dann konzentriert, wobei man das Rohprodukt erhält.
Verwendet man anstelle von p-Methylthiobenzaldehyd hier p-Methylsulfinylbenzaldehyd, so erhält man die p-Methylsulfinylbenzylidenverbindung.
Beispiel 1 t-Butyl-5-fluor-2-methyl-indenyl-3-acetat
1 Mol 6-Fluor-2-methyl-indanon wird in 10 Volumteilen Toluol gelöst und dazu werden 1,1 Mol einer molaren Lösung von Lithium-t-butylacetat in Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann werden 0,5 Mol Tetramethylammoniumhydroxid zugegeben und die Mischung wird 2 Stunden auf 75" C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und eingeengt, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
Verwendet man anstelle von 6-Fluor-2-methylindanon in dem vorstehenden Beispiel 6-Fluor-2-methyl-3-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indanon oder 6-Fluor-2-methyl-3-(p-methylthiobenzyliden)-indanon, so erhält man die entsprechenden tert.-Butylacetatverbindungen.
Beispiel 2
5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-
3-essigsäure und 5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylthio- benzyliden)-indenyl-3-essigsäure
Zu dem Lithiumnatriumacetatreagens des Präparates 1 werden bei 0 bis 200 C 300 mMol 6-Fluor-2-methyl-3-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indanon oder 6-Fluor-2-methyl-3-(pmethylthiobenzyliden)-indanon gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann werden 150 mMol Tetramethylammoniumhydroxid zugegeben und die Mischung wird auf 65" C erwärmt.
Die Mischung, welche das Salz enthält, wird dann mit verdünnter HCI angesäuert und zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Das gewünschte Produkt wird mit Chloroform extrahiert und das Chloroform wird verdampft, wobei man das gewünschte Produkt erhält.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung des nach Präparat 2 erhaltenen Lithiumacetats oder des nach Präparat 3 erhaltenen Lithiumacetonitrils, Lithiumdimethylacetamids oder Lithiummethylacetats anstelle von Lithiumnatriumacetat in dem vorstehenden Beispiel die gewünschten Verbindungen.
Beispiel 3 5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-
3-essigsäure
Eine Mischung aus Methyl-5-fluor-2-methyl- 1 -(p-methyl- sulfinylbenzyliden)-indenyl-3-acetat (0,1 Mol) und Natriumhydroxid (200 ml; ln) wird unter Rückfluss unter Stickstoff und unter Rühren 30 Minuten erhitzt. Die Mischung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 50%iger Essigsäure angesäuert. Das Gemisch wird filtriert und der Niederschlag mit Wasser gewaschen und an der Luft bei 25" C getrocknet.
Verwendet man anstelle der im vorstehenden Beispiel verwendeten Indenylverbindung Methyl-5-fluor-2-methyl- 1 - (p- methylthiobenzyliden)-indenyl-3-acetat, so erhält man 5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylthiobenzyliden)-indenyl- 3-essigsäure.
Beispiel 4
5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl
3-essigsäure
Natriummetaperjodat-trihydrat (0,0422 Mol) in Wasser (8,5 ml) wird zu 5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylthiobenzyli- den)-indenyl-3-essigsäure (0,01 Mol) in 240 ml Methanol und 10 ml Aceton bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt und dann auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser gewaschen und filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Beispiel 5 5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-
3-essigsäure t-Butyl-5-fluor-2-methyl- 1-(p-methylsulfinylbenzyliden)indenyl-3-acetat (0,01 Mol) in 30 ml Toluol wird 3 Stunden mit 3 mMol Toluolsulfonsäure auf 90" C erwärmt. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, während sie noch heiss ist, dann im Vakuum eingedampft, wobei man das Produkt erhält.
Beispiel 6 5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-
3-essigsäure N,N-Dimethyl-5-fluor-2-methyl- 1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-acetamid (0,1 Mol) wird unter Rückfluss in Methanol (100 ml) mit 15 g Natriumhydroxid erhitzt, bis die Entwicklung von Dimethylamin im wesentlichen aufhört. Das Gemisch wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit HCI angesäuert, wobei man 5-Fluor-2-methyl- 1-(p-methylsulfinyl- benzyliden)-indenyl-3-essigsäure erhält, die abgefiltert wird.
Verwendet man anstelle der Acetamidverbindung in dem obigen Beispiel N,N-Dimethyl-5-fluor-2-methyl- 1 - (p-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-acetamid, 5-Fluor-2-methyl1-(p-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-acetonitril oder 5-Fluor2-methyl- 1 - (p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-acetonitril, so erhält man die entsprechenden Indenylessigsäuren.
Beispiel 7
5-Fluor-2-methyl- 1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-
3-essigsäure
Zu einer Lösung aus 40 mMol Lithiumdiisopropylamid in 150 ml Tetrahydrofuran bei - 78" C werden 40 mMol Äthyltrimethylsilylacetat innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Bei dieser Temperatur werden 40 mMol 6-Fluor-2-methyl-3-(pmethylsulfinylbenzyliden)-indan-1-on in Form einer 20%igen Lösung in Tetrahydrofuran unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Umgebungstemperatur erwärmen, dann erwärmt man 6 Stunden auf 40 C. Nach 6 Stunden werden 50 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach Zugabe von genügend Chlorwasserstoffsäure, um das Gemisch auf einen pH 2 zu bringen, wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert und das Produkt gesammelt und auf einem Trichter gewaschen und dann getrocknet.
Verwendet man anstelle von 6-Fluor-2-methyl-3-(p-me thylsulfinylbenzyliden)-indan- 1 -on in dem vorstehenden Beispiel 6-Fluor-2-methyl-3-(p-methylthiobenzyliden)-indan1-on oder 6-Fluor-2-methyl-1-indanon, so erhält man die entsprechenden 3-Indenylessigsäuren.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von einem Äquivalent Dibenzylphospho essigsäure in 200 ml Tetrahydrofuran (THF) wird bei - 80 C eine Lösung von 2 Äquivalenten von Lithiumdiisopropylamid in 100 ml THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt und dann wird 1 Äquivalent 6-Fluor-2-methyl3-(p-methylthiobenzyliden)-indanon oder 6-Fluor-2-methyl 3 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-indan- 1 -on zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb - 700 C gehalten wird. Nach einer weiteren halben Stunde wird die Umsetzungstemperatur allmählich erhöht und über Nacht auf 40 C gehalten. Man gibt Wasser dazu und entfernt das THF im Vakuum. Die wässrige Lösung wird mit Toluol extrahiert und das Toluol wird verworfen.
Das gewünschte Produkt kristallisiert bei sorgfältiger Zugabe von Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH von 2. Es wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure. dadurch gekennzeichnet, dass man (a) ein Indanon der allgemeinen Formel: EMI1.1 worin R3 Methylthio oder Methylsulfinyl bedeutet, mit einer Lithiumverbindung der allgemeinen Formel: EMI1.2 worin R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl bedeutet, umsetzt, anschliessend das Reaktionsprodukt unter Ausbildung einer Indenverbindung dehydratisiert, wobei unter den Reaktionsbedingungen die Gruppe wird, und EMI1.3 abgespalten (b) das Reaktionsprodukt, falls R3 Methylthio bedeutet, oxydiert.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl 1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3 -essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) ein Indanon der allgemeinen Formel: EMI1.4 worin R3 Methylthio oder Methylsulfinyl bedeutet, mit einer Lithiumverbindung der allgemeinen Formel:: EMI1.5 worin X COOR, CN oder EMI1.6 worin R1 und R2 jeweils Alkyl oder Aryl oder substituiertes Alkyl bedeuten oder R1 und R2 mit dem N-Atom eine Alkyleniminogruppe bedeuten und wobei R Alkyl, Aralkyl, ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet und Y Wasserstoff oder die intermediären Schutzgruppen Si(RJ)3 EMI1.7 bedeutet, worin R4 die Bedeutung gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl hat, umsetzt, anschliessend das Reaktionsprodukt unter Ausbildung einer Indenverbindung dehydratisiert, wobei unter den Reaktionsbedingungen, wenn Y verschieden von Wasserstoff ist, die Schutzgruppen -Si(R4)3 EMI1.8 abgespalten werden, (b) das Umsetzungsprodukt, das als Ester, Nitril, Amid, Verbindung mit einer Alkyleniminogruppe oder Salz vorliegt, zur freien Säure hydrolysiert,und (c) das Reaktionsprodukt vor oder nach Stufe (b) oxidiert, falls R3 Methylthio bedeutet.Die Erfindung betrifft die Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure. Die Verbindung ist als entzündungshemmendes Mittel geeignet.Das genannte Verfahren ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylsuifinylbenzy- liden-inden-3-essigsäure durch Umsetzung des entsprechenden 2-Methyl-6-fluor- 1-indanons mit einer Lithiumverbindung unter Ausbildung eines 2-Methyl-5-fluor-3-indenylessigsäure- Derivates.5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden- 3-essigsäure ist eine wichtige entzündungshemmende Verbindung und wird in US-PS 3 654 349 beschrieben. In dieser Patentschrift wird auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Indenylessigsäure beschrieben durch Umsetzung von 2-Me thyl-6-fluor- 1-indanon mit einem u-Halogenessigsäureester unter Reformatsky-Bedingungen für die Einführung der aliphatischen Säureesterseitenkette. Anschliessend wird der 1 -p-Methylsulfinylbenzyliden-Substituent in die Indenverbindung eingeführt durch direkte Umsetzung des Indens mit p-Methylsulfinylbenzaldehyd unter Verwendung einer Base als Katalysator. Der Indenester wird dann unter Ausbildung der gewünschten Verbindung hydrolysiert.Im Journal of the American Chemical Society (JACS) vom 2. Mai 1973, Seite 3050, wird die Verwendung von Lithium-tert.-butylacetat für die Durchführung der Reformatsky-Reaktion an einer Carbonylgruppe beschrieben. Im Gegensatz zu dem in der US-PS 3 654 349 beschriebenen Verfahren würde die Verwendung einer Lithiumverbindung zu höheren Gesamtausbeuten an der gewünschten Indenylessigsäure führen.Die 5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)- inden-3-essigsäure wird in hohen Ausbeuten erfindungsgemäss hergestellt, indem man **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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