CH615423A5 - Process for the preparation of novel acid amides - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Säureamide der Formel I
(I)
- CO - N.
R.
R-
wonn
Rj bis R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die ähnlichste vorbekannte Verbindung, nämlich a-Homo-phthalimidopropionamid, wird in CA. 64 (1966) 19480g beschrieben. Diese Verbindung weist eine antidepressive Wirkung auf. Demgegenüber zeichnen sich die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen, die sich von der in der obengenannten Literaturstelle beschriebenen Verbindung durch die beiden Methylgruppen in 4-Stellung unterscheiden, durch muskelrelaxierende, sedierende, antiarrhythmische und antikonvulsive Wirkung aus.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
(II)
„0
worin
20 R4 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest und
X ein Säureanion oder, falls eines der Symbole R2 bis R4 ein Wasserstoffatom darstellt, den Rest einer Base bedeuten, entschwefelt, indem man die Verbindung der For-25 mei II mit einem Oxydationsmittel, z. B. Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanganat oder Jod, in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, behandelt.
Die als Ausgangsmaterialien dienenden Verbindungen der Formel II sind grösstenteils literaturbekannt oder lassen sich 30 nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele) herstellen.
Wie bereits erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei langanhaltender Wirksamkeit auf. Sie zeichnen sich insbesondere 35 durch muskelrelaxierende, sedierende, antiarrhythmische und antikonvulsive Wirkungen aus.
Auf ihre biologische Wirkung wurden folgende Verbindungen untersucht:
40 A = 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)l-acetamid, B = 2-[ 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-
chinolyl-(2)]-essigsäure-methylamid, C = 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-45 chinolyl-(2)]-propionamid,
D = 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-
chinolyl-(2)]-essigsäure-äthylamid, E = 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-essigsäure-propylamid, 50 F = 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-essigsäure-isopropylamid, und G = 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-essigsäure-dimethylamid.
55 1. Muskelrelaxierende und sedierende Wirkung bei Mäusen Diese wurde nach der Methode von Young and Lewis [Science 105, (1947) 368] an weiblichen NMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g mittels sich langsam drehender, um 30° gegen die Vertikale 60 geneigter Drahtzylinder (Länge: 43 cm; Durchmesser: 22 cm; Maschenweite des Drahtgeflechtes: 0,6 cm) untersucht. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanz in 1 <% iger Tylosesuspension an Gruppen von 10 Mäusen/Dosis wurde deren Haltefähigkeit in den langsam rotierenden Zylindern es (2 Drehungen/Minute) gegenüber einer Kontrollgruppe geprüft. Es wurde die Dosis (ED50) graphisch ermittelt, bei welcher nach den verschiedenen Zeiten 50% der Tiere herausgefallen waren:
615 423
Substanz
EDjo mg/kg p.o. 30-60 120-150
210-240
270-300 Minuten
A
40
34
52
32
B
48
71
100
—
D
70
110
—
—
E
95
140
—
—
F
75
110
—
—
G
34
67
71
100
2. Antikonvulsive Wirkung bei Mäusen Die antikonvulsive Wirkung wurde als Schutzwirkung gegen den maximalen Elektroschock-Krampf bei männlichen NMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g in Anlehnung an die Methode von Swinyard, Brown and Goodman [J. Pharmacol. exp. Therap. 106 (1952) 319] untersucht. Hierbei wurden die Tiere einem Wechselstrom von 50 Hz und 50 mA bei einer Reizdauer von 0,2 Sekunden ausgesetzt, wobei das Auftreten des tonischen Streckkrampfes als positiv gewertet wurde. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanzen in 1 %iger Tylose-suspension wurde die Dosis (EDS0) graphisch ermittelt, bei welcher nach verschiedenen Zeiten 50% der Tiere gegen die tonische Extensorkomponente der Hinterextremitäten beim Krampf geschützt waren:
Substanz
EDsomg/kg p.o. 30
150
300 Minuten
A B C D F G
21
22 36 31 26 25
21 25 32 69 42 52
23 28 39
io
20
30
35
3. Antiarrhythmische Wirkung an Meerschweinchen Die antiarrhythmische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber digitalisbedingter Arrhythmien bestimmt:
In die obere Hohlvene von 11 narkotisierten Meerschweinchen (1,5 g/kg i. p. Urethan) mit einem Gewicht von 335 bis 385 g wurde ein Katheter zur Infusion von Digoxin und Injektion der Substanz A eingebunden. Digoxin wurde mit 20 y/Min. so lange intravenös infundiert, bis ventrikuläre Arrhythmien auftraten. Nach Beendigung der Infusion wurde bei 5 Tieren 40 mg/kg Substanz A (2%ig in 40% Polydiol) innerhalb 1 bis 2 Minuten intravenös gegeben.
Ergebnis
Die glykosidbedingten Arrhythmien dauerten bei der Kontrollgruppe (6 Tiere) nach Beendigung der Digoxin-In-fusion noch weitere 13 bis 20 Minuten, während bei der Substanzgruppe (5 Tiere) diese sofort nach Injektion der Substanz A beseitigt waren.
Die Verbindungen der Formel I weisen überdies eine geringe akute Toxizität auf, so beträgt beispielsweise die LDS0 für die Verbindung A an der Maus 1136 mg/kg p. o. (Beobachtungszeit: 14 Tage).
Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der Formel I in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 50 bis 300 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
a) 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-
chinolyl-(2)]-thioacetamid In eine Lösung von 10 g 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-di-methyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)]-acetonitril in 12 ml Pyridin und 5 ml Triäthylamin wird unter Rühren während einer Stunde Schwefelwasserstoff eingeleitet, dann Wasser zugesetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Methanol und dann Essigester umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 206 bis 208° C.
b) 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-
chinolyl-(2)]-acetamid 0,5 g 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-thioacetamid, gelöst in Eisessig, werden mit 0,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182 bis 184° C.
Beispiel 2
a) 2-[ 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-iso-chinolyI-(2)]-acetimidsäure-thiomethylester-hydrojodid 1 g 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochi-nolyl-(2)]-thioacetamid wird mit 10 ml Aceton und 1 ml Methyljodid 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschliessend 100 ml Äther zugesetzt und nach Eiskühlung die ausgefallenen Kristalle abgesaugt.
Schmelzpunkt: ab 185° C (Zers.).
b) 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)]-acetamid Hergestellt aus 0,5 g 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)]-acetimidsäure-thiomethylester-hydrojodid und 30%igem Wasserstoffoxyd in Eisessig analog 40 Beispiel lb.
Schmelzpunkt: 182 bis 184° C.
Analog den Beispielen 1 und 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-45 (2)]-essigsäure-methylamid
Schmelzpunkt: 182 bis 184° C 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2) ]-essigsäure-propionamid Schmelzpunkt: 184 bis 186° C 50 2-[ 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl- 1,3-dioxo-isochinolyl-(2)]-essigsäure- äthylamid Schmelzpunkt: 143 bis 145° C 2-[l ,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)]-essigsäure-propylamid 55 Schmelzpunkt: 116 bis 118° C
2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)]-essigsäure-isopropylamid Schmelzpunkt: 125 bis 128° C 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-60 (2)]-essigsäure-dimethylamid Schmelzpunkt: 183 bis 185° C
Claims (3)
- 615 423
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanganat oder Jod verwendet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Säureamide der Formel I „„en.o (I)worinRj bis R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II(II)/SRHCH ' V®/R2X\R.worinR4 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-rest undX ein Säureanion oder, falls eines der Symbole R2 bis R4 ein Wasserstoffatom darstellt, den Rest einer Base bedeuten, entschwefelt, indem man die Verbindung der Formel II in einem Lösungsmittel mit einem Oxydationsmittel behandelt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Entschwefelung bei einer Temperatur von 0 bis 160° C durchführt.
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