CH615664A5 - Process for the preparation of novel nitrogen-containing polycyclic compounds - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)

R

in der R1 und R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoräthyl, Methylthio, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Methylsulfonyl, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Carbamoyl, Sulfamyl, N-Methylsulfamyl, N,N-Dimethylsulf-amyl, Methylsulfinyl, Hydrazinocarbonyl, Hydroxylaminocar-bonyl, Niederalkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Nitro stehen und in der R für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkenylrest an das Stickstoffatom über ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, a-Furylmethyl. a-Thienylmethyl, -(CH2)nCN, -(CH2)nC02H, -(CH2)qOR3, -(CH2)nC02 (Niederalkyl) oder-CH(R4)(CH2)pRs mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen steht, wobei q 2 bis 6, n 1 bis 6, p 0 bis 5 bedeuten mit R3 Niederalkyl, Phenyl oder Nieder-alkylphenyl, R4 Wasserstoff oder n-Niederalkyl und Rs eine Hydrocarbylgruppe enthaltend mindestens einen Ring von

35 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, der an die Alkylengruppe über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, mit der Ausnahme, dass, wenn p 0 ist, das Kohlenstoffatom, das an die-CH(R4)-Gruppe gebunden ist, kein quaternäres Kohlenstoffatom ist, und, wobei, wenn R in (I) eine andere Bedeutung als H hat, 40 das Stickstoffatom zusätzlich mit Sauerstoff substituiert ist, zur Bildung eines tertiären Aminoxids.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen dienen als Tranquilizer und Analgetika.

Es gibt keine Vorveröffentlichung, die Verbindungen der 45 obigen Klasse beschreiben. Die am nächsten kommenden Literaturstellen beschreiben die folgenden Strukturen, bei denen eines oder mehrere Merkmale der erfindungsgemässen Verbindungen fehlen.

3

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US-PS 3 726 897 (10.4.73)

Äthenanthracene werden hergestellt durch eine innere Diels-AIder-Reaktion von mit Propargyl substituierten 9-An-thracenmethyleniminen, 9-Anthracenmethylaminen und 9-An-thramiden, wie aus der Parallelanmeldung US-PA Nr. 511 026 vom 30. September 1974 ersichtlich.

Nach einer darin beschriebenen Verfahrensweise wird ein substituiertes Anthracen der Formel

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• RÉ

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist im Patentanspruch spezifiziert.

Der Ausdruck «Niederalkyl» bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich verzweigter Al-kylgruppen.

Der Ausdruck «Cycloalkylgruppe» wird in beschränktem Sinne für einen durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Ring von -CH2—Gruppen abgeleiteten Rest verwendet.

Der Ausdruck «quaternäres Kohlenstoffatom» bezieht sich auf ein Kohlenstoffatom, das direkt mit 4 anderen Kohlenstoffatomen verbunden ist.

Der Ausdruck «Cycloalkenyl» bezieht sich auf eine cy-clische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält und die formal von einer Cycloalkylgruppe durch Entfernen von Wasserstoff abgeleitet ist.

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worin R1 und R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alk-oxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoräthyl oder andere partiell fluorierte niedere Alkylgruppen, Tri-fluormethylsulfonyl, Methylsulfonyl, Carboxyl, Alkoxycarbo-nyl, Sulfamyl, N-Methylsulfamyl, N,N-Dimethylsulfamyl, Methylsulfinyl oder Alkylcarbonyl darstellen, mit einem Oxalyl-chlorid in Gegenwart eines Katalysators zum entsprechenden 9-Anthroylchlorid umgesetzt. Das substituierte 9-Anthroyl-chlorid wird mit Propargylamin per se oder mit einem, das am Stickstoffatom mit den oben genannten R-Gruppen substituiert ist, umgesetzt. Diese Verbindungen unterliegen einer inneren Diels-Alder-Reaktion und liefern substituierte Äthe-noanthracene mit einer 9,12-Brücke entsprechend der folgenden Gleichung:

C0N-CHo-C=CH

I e

R

Dieses Verfahren kann durchgeführt werden mittels Erhitzens des Alkinylanthramids, entweder als solches oder in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei 80 bis 250° C innerhalb einer ausreichenden Zeit, um die Cyclisierung zu bewirken, im allgemeinen von 1 bis 48 Stunden, je nach den Bedingungen.

Die Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit Brom führt zu einer Ringumlagerung und zu Produkten mit dem Grundgerüst I, substituiert mit Brom in den 12b- und 13-Stellungen, und mit einer 1-Carbonylgruppe. Die Bro-mierung kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, mit Me thylenchlorid und Chloroform als besonders bevorzugte Vertreter, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur sollte von ungefähr -20 bis 100° C, vorzugsweise 20 bis 35° C betragen.

Die Bromatome werden leicht aus dem Zwischenprodukt durch reduktive Dehalogenierung mit einem Trialkylzinnhy-drid, entweder als solches oder in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel gelöst, entfernt. Bevorzugt ist, Tributylzinnhydrid in Benzol oder Toluol zu verwenden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 180° C durchgeführt und liefert Verbindungen mit einer Gerüststruktur der Formel (I), die eine 1-Carbonylgruppe besitzen.

CO-

NR

II

Anderseits können die Bromatome durch Umsetzung mit Zink und Essigsäure bei 25 bis 120° C oder mit Zink und 45 wässrigem Dimethylformamid entfernt werden.

Nach einer anderen Verfahrensweise geht man von einem Äthenoanthracen der Formel

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III

aus, das aus dem entsprechenden 9-Anthraldehyd hergestellt werden kann durch Umsetzen mit Propargylamin, gefolgt durch eine innere Diels-Alder-Reaktion, Reduktion der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung und Alkylieren der Verbindung der Formel (III) (R = H) zu der entsprechenden N-sub-stituierten Verbindung. Anderseits kann eine Verbindung der

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4

Formel (111) (R = H) in üblicher Weise acyliert werden und die Acylderivate können dann mit Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden N-substituierten Verbindungen reduziert werden.

Nach einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III), wie es in den folgenden Reaktionsgleichungen gezeigt wird, wird der 9-Anthraldehyd mit einem geeigneten Amin bei 25 bis 150° C in einem alkoholischen Lösungsmittel zu einem Imin umgesetzt. Das Imin wird dann mit einem Metallhydrid-Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, der das gleiche

Lösungsmittel sein kann, wie es bei der Herstellung des lmins verwendet wird, zwischen 0 und 100° C reduziert. Das erhaltene sekundäre Amin wird mit Propargylhalogenid, vorzugsweise Propargylbromid, in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallcarbo-nats, oder einer organischen Base, die mit Propargylbromid im wesentlichen nicht reagiert, z. B. gewissen sterisch gehinderten Aminen einschliesslich Diisopropyläthylamin, bei 0 bis 100° C, vorzugsweise Raumtemperatur, kondensiert.

Die Alkinyl-substituierten Athracene werden dann zu Verbindungen der Formel (III) wie im folgenden für die Cycli-sierung von Alkinylanthramiden beschrieben, cyclisiert.

CH0

CH»N-R

R,

Br-CHp-CsCH «c il

CHgN-R

CH2C*CH

CHg-MH-R

Die Ringumlagerung findet in Gegenwart starker Säuren, wie p-ToluoIsulfonsäure und Trifluoressigsäure bei ungefähr 70 bis 200° C statt und liefert Produkte mit einer Gerüststruktur der Verbindung der Formel (I), jedoch mit einer Doppelbindung in l-12b-Stellung. Die Umlagerung wird vorzugsweise mit Trifluoressigsäure durchgeführt. Dieses Mittel kann auch für die Umlagerung von Verbindungen der Formel (III) eingesetzt werden, worin R eine Acylgruppe darstellt.

Die Doppelbindung kann reduziert werden, um die gewünschte trans-Struktur an den 3a-12b-Kohlenstoffatomen zu erhalten durch Mittel wie Natriumcyanoborhydrid in Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung mit einem Palladiumkatalysator in Essigsäurelösung, oder einem Platinoder Rhodiumkatalysator in Tetrahydrofuran. Alle die oben erwähnten Reduktionen werden üblicherweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wobei jedoch Temperaturen zwischen

0 und 60° C zweckmässig sind. Wendet man die katalytische Hydrierung an, so sollte der Wasserstoffdruck von ungefähr

1 bis 10 Atmosphären betragen.

Bei dieser Verfahrensweise müsste R eine andere Bedeutung haben als H und R1 und R2 können hydrolytisch stabile Gruppen sein, einschliesslich der Carboxylgruppen, die anschliessend verestert werden können und umgewandelt zu Alkoxycarbonyl, Hydrazinocarbonyl, Hydroxylaminocarbonyl, Carbamoyl oder anderen entsprechenden Substituenten. Mit

Methylthio- und Trifluormethylthiogruppen substituierte Ver-45 bindungen werden erhalten durch Reduktion der entsprechenden Methylsulfonyl- und Trifluormethylsulfonylverbin-dungen in bekannter Weise. Die Hydroxyl-substituierten Verbindungen werden erhalten durch Spaltung der entsprechenden Alkoxyverbindungen.

so Beispiele für geeignete Anthracene, die als Ausgangsprodukte verwendet werden können, sind folgende Verbindungen: 1 -Methylanthracen 2-MethyIanthracen

2.6-Dimethylanthracen

2.7-Dimethylanthracen 2-Isopropylanthracen 2-t-Butylanthracen

1.8-Dimethylanthracen

1-Chloranthracen

2-Chloranthracen 1,5-Dichloranthracen 1,8-Dichloranthracen 2-Methoxyanthracen

1.5-Dimethoxyanthracen

1-Bromanthracen

2-Bromanthracen

3.6-Dichloranthracen 1-Fluoranthracen

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5

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2-FIuoranthracen 2,6-Dimethoxyanthracen

Trifluormethylanthracen 2-Acetylanthracen

1-Propionylanthracen 5

1.5-Diacetylanthracen 1,8-Diacetylanthracen

1-Anthronsäure

2-Anthronsäure

1 - Anthracensulfonsäure io

2-Anthracensulfonsäure

1,8-Anthracendisulfonsäure

2.6-Anthracendisulfonsäure

Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen sind trans- is Verbindungen an dem 3a-12b-Ringschluss in bezug auf das

12b-Wasserstoffatom und die 13-Methanbrücke, wie in der Struktur I gezeichnet. Die Stereochemie der 3a-12b-Ringver-bindung wurde aus der Kristallstruktur des Methjodidsalzes der Verbindung der Formel (I) mit R = CH3, R1 = R2 = H bestimmt. Die Kristalle dieser Verbindung sind monoklin, Raumgruppe P2j/c mit Zellabmessungen von a = 10,29±0,008, b = 14,759±0,026, C = 12,902±0,012Â und/3 = 100,64±0,06°. Der C(l)C(12b)C(3a)C(13)-Torsionswinkel beträgt -80,6± 1,0° und der HC(12b)C(3a)C(13)-Torsionswinkel 162,2 + 5,0°, wobei H der Wasserstoff bei C(12b) ist. Der C(l)C(12b)C(3a)C(13)-Torsionswinkel ist der Winkel zwischen den C(12b)-C(l) und C(3a)-C(13)-Bindungen in der C(12b)-C(3a)-Projektion (im Uhrzeigersinn). Diese Angaben bestätigen, dass die 3a-12b-Ringverbindung trans-Kon-figuration hat in bezug auf das 12b-Wasserstoffatom und die 13-Methanobrücke.

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CH-

CH.

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Racematmischungen können in die stereoisomeren reinen Racemate (Diastereoisomere) aufgetrennt werden mit Hilfe bekannter physikalischer Methoden, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierte Destillation. Die reinen Racemate können in die optischen Antipoden in bekannter Weise aufgetrennt werden, wie Kombination mit einer optisch aktiven Säure und anschliessende Abtrennung in physikalischer Weise, wie Umkristallisation der erhaltenen Salze.

Die Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid in Essigsäure, die katalytische Hydrierung mit Palladium in Essigsäure oder mit Platin oder Rhodium in Tetrahydrofuran ergibt die gewünschte trans-Struktur an der Ringverbindung 3a-12b.

Die Aminverbindungen können in die Aminoxide durch Oxydation des entsprechenden Amins mit Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Perbenzoesäure oder ähnlichen Mitteln 35 bei Raumtemperatur oder zwischen ungefähr 20 und 60° C übergeführt werden.

Die folgenden Beispiele dienen nur zur Erläuterung und nicht zur Beschränkung der Erfindung. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, wie sie in den Beispielen be-40 schrieben werden, besitzen eine trans-Konfiguration an der 3a-12b-Ringverbindung in bezug auf das 12b-Wasserstoffatom und die 13-Methanobrücke.

Beispiel 1

45 2-MethyI-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-[3,4:6,7]-cyclohepta[l,2-c]pyrrol durch säurekatalysierte Umlagerung

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Eine Mischung von 16,7 g 9-Anthraldehyd, 5 g Propargylamin und 100 ml Äthanol wird unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand aus 100 ml Acetonitril kristallisiert und liefert 16,1 g (82%) N-Propargyl-9-anthracenmethylenimin (2a) mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 144° C; NMR-Spektrum:

t 0,2 (t, 2 Hz, 1); 1,7 bis 3,0 (m, 9); 5,1 (t, 2 Hz, 2) und

7.3 (t, 2 Hz, 1).

Analyse für CiSHi3N:

Berechnet: C 88,86 H 5,39 N 5,76 Gefunden: C 88,83 H 5,56 N 5,87

Eine Mischung aus 19,4 g rohem N-Propargyl-9-anthra-cenmethylenimin und 200 ml p-Xylol wird unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen erhält man einen Niederschlag von 14,6 g 3,5-Dihydro-5,9b-o-benzolobenz[e]isoindol (2b) mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 214° C. Weitere

1.4 g des Produktes werden erhalten beim Entfernen des Lösungsmittels aus der Mutterlauge und Kristallisieren des Rückstandes aus 50 ml Acetonitril. NMR-Spektrum:

t 1,1 (m, 1); 2,5 bis 3,5 (m, 9); 4,8 (d, J = 6 Hz, 1) und 5,4 (t, J = 2 Hz, 2).

Analyse für Ci8Hi3N:

Berechnet: C 88,86 H 5,39 N 5,76 Gefunden: C 89,10 H 5,58 N 5,66

Eine Mischung von 8,19 g 3,5-Dihydro-5,9b-o-benzolo-benz[e]isoindol, 25 ml Ameisensäure und 25 ml wässriger Formaldehydlösung wird unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Es wird dann konzentrierte Salzsäure (10 ml) zugegeben und die flüchtigen Bestandteile entfernt. Der Rückstand wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung und Methylenchlorid gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus den getrockneten Methylenchloridextrakten und Kristallisation des Rückstandes aus Acetonitril erhält man in zwei Chargen 5,04 g (58%) 2-Methyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzolobenz[e]-isoindol (2c) mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197° C; NMR-Spektrum:

r 2,4 bis 3,1 (m, 8); 3,3 (d of t, J = % Hz, 1); 4,8 (d, 6 Hz, 1); 6,1 (s, 2); 6,6 (d, 2 Hz, 2) und 7,3 (s, 3).

Analyse für C19H17N:

Berechnet: C 87,99 H 6,61 N 5,40 Gefunden: C 88,05 H 6,91 N 5,32

Ein verschlossenes Cariussches Bombenrohr mit 20,0 g 2-Methyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzolobenz[e]isoindol und 80 ml Trifluoressigsäure wird bei 150° C 8 Stunden erhitzt. Die Säure wird destilliert, der Rückstand in Methylen chlorid gelöst. Die Lösung wird langsam zu einer gerührten, 15 gekühlten, einen Überschuss darstellenden 15%igen wässri-gen Natriumhydroxidlösung gegeben. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels aus den vereinigten getrockneten Extrakten liefert 19,6 g 2-Methyl-20 2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta-[l,2-c]pyrrol (2d). NMR-Spektrum:

r 2,5 bis 3,3 (m, 8); 3,9 (s, 1); 6,1 (d, 10 Hz, 1); 6,1 (d, 4 Hz, weitere Aufspaltung, 1); 6,9 (d, 10 Hz, 1); 7,3 (s, 3) und 7,4 bis 7,9 (AB Quartett, J = 9 Hz; die Komponente im nie-25 deren Bereich wird wieder durch 4 Hz gespalten; die im höheren Bereich durch ungefähr 1 Hz; 2). Eine zweimal aus Isopropylalkohol kristallisierte Probe schmilzt bei 119,5 bis 120° C.

Analyse für Ci9H17N:

30 Berechnet: C 87,99 H 6,61 N 5,40 Gefunden: C 87,66 H 6,74 N 5,45

Die obige Umlagerung kann auch mit p-Toluolsulfonsäure in Essigsäure bei 165° C durchgeführt werden.

Eine Mischung von 13,6 g 2-Methyl-2,3-dihydro-8H-35 3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol,

100 ml Essigsäure und 2 g 10%igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator wird unter einem Wasserstoffdruck von 2,80 kg/cm2 (40 psi) bei Raumtemperatur geschüttelt bis der Druck konstant bleibt. Die filtrierte Mischung wird konzentriert und der 40 Rückstand basisch gestellt und mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels aus den getrockneten Extrakten gibt 13,7 g 2-Methyl-2,3,8,12b-tetra-hydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-cj-pyrrol (lc), das identisch ist aufgrund des NMR-Spektrums 45 mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

Die Hydrierung der Verbindung 2d zur Verbindung lc kann auch mit Hilfe eines Platinkatalysators in Tetrahydro-furan durchgeführt werden. Wird Tetrahydrofuran als Lösungsmittel zusammen mit einem Palladiumkatalysator verso wendet, so wird auch etwas Stereoisomer lc gebildet.

Die Reduktion der Verbindung 2d zu lc kann auch mit Natriumcyanoborhydrid in Essigsäure-Methanol bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

55 Beispiel 2

2-Benzyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol durch säurekatalysierte Umwandlung cho

CH=NCH2CeH5 5a

CH2NHCE2CéH£ 5b

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ch2.

-> LO

KCH2CqH5

CHsN^CKsCgHg I

CH2CHCK

5s.

ch2

5d

■> LO

5e

Eine Mischung von 100 g 9-Anthraldehyd, 53 g Benzyl-amin und 300 ml Äthanol wird unter Rückfluss unter Stickstoff 2,5 Stunden erhitzt. Die Lösung von N-Benzyl-9-an-thracenmethylenimin (5a) wird auf 60° C gekühlt und 18,78 g Natriumborhydrid langsam zugegeben, wobei man die Temperatur bei 60 bis 65° C hält. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das überschüssige Hydrid zerstört durch langsame Zugabe von konzentrierter Salzsäure. Die Mischung wird dann basisch gestellt und mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels aus den getrockneten Extrakten liefert 139,9 g N-Benzyl-9-anthracen-methylamin (5b). NMR-Spektrum:

t 1,8 bis 3,0 (m, 14); 5,5 (s, 2); 6,2 (s, 2) und 8,5 (s, 1).

Das Produkt wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst, 200 ml 10%ige wässrige Natriumcarbonatlösung und 100 ml Propargylbromid zugegeben und die Mischung heftig unter Stickstoff bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Schicht einmal mit Methylenchlorid extrahiert, die kombinierten Extrakte mit konzentrierter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt 153,5 g N-Benzyl-N-propar-gyl-9-anthracenmethylamin (5c). NMR-Spektrum:

t 1,5 bis 3,0 (m, 14); 5,5 (s, 2); 6,3 (s, 2); 6,9 (d, J = 2,5 Hz, 2) und 7,7 (t, J = 2,5 Hz, 1).

Das Produkt wird unter Rückfluss mit 11 Toluol 2,25 Stunden erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt rohes 2-Benzyl-l,2,3,5-tetrahydro-4,9b-o-benzenobenz[e]isoindol (5d). Eine aus Isopropylalkohol kristallisierte Probe ist identisch nach dem NMR-Spektrum mit dem Produkt, das durch Benzoylierung von l,2,3,5-Tetrahydro-5,9b-o-benzolobenz-[ejisoindol und nachfolgende Reduktion (siehe unten) erhalten worden ist.

Eine Mischung von 48,9 g 2-Benzyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzolobenz[e]isoindol (5d) und 150 ml Trifluoressigsäure in drei verschlossenen Cariusschen Bombenrohren

35

50

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wird bei 150° C 12 Stunden erhitzt. Die überschüssige Säure wird unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird langsam zu einer kalten, gerührten, überschüssigen 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase wird einmal mit Methylenchlorid extrahiert und die kombinierten Extrakte getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus 150 ml Acetonitril ergibt 38,3 g 2-Benzyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol (5e). NMR-Spektrum:

r 2,4 bis 3,1 (m, 13); 3,7 (s, 1); 5,7 bis 7,8 (m, 7).

Eine analytische Probe, erhalten durch Kristallisieren aus Acetonitril besitzt einen Schmelzpunkt von 135 bis 145° C. Analyse für C2SH2iN:

Berechnet: C 89,51 H 6,31 N 4,18 Gefunden: C 89,56 H 6,45 N 4,46

Eine Mischung von 37,7 g feingepulvertem 2-Benzyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta-[l,2-c|pyrrol (5e), 300 ml Methanol und 40 ml Essigsäure wird mit Eis gekühlt und 14,8 g Natriumcyanoborhydrid langsam unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, gekühlt und mit 50 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden wird die Mischung basisch gestellt und mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels aus den getrockneten Extrakten liefert 37,5 g 2-Benzyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol, das durch NMR-Spektrum bestimmt, identisch mit dem Produkt nach Beispiel 4 ist. Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 195 bis 200° C nach Kristallisation aus Äthanol.

Analyse für C25H24C1N:

Berechnet: C 80,30 H 6,47 N 3,75 Gefunden: C 79,92 H 6,80 N 4,13

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Das Zwischenprodukt, das 2-BenzyJ-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzolobenz[e]isoindol (5d) kann auch wie folgt hergestellt werden:

Zu einem Brei von 10,19 g 3,5-Dihydro-5,9b-o-benzolo-benz[e]isoindol (Beispiel 2) in 50 ml Methanol und 10 ml Essigsäure werden langsam unter Kühlen 4,70 g Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das überschüssige Hydrid mit konzentrierter Salzsäure (Eisbad) zerstört, die Mischung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus dem getrockneten Extrakt erhält man 10,14 g 1,2,3,5-Tetrahydro-5,9b-o-benzolobenz[e]isoindol als Öl; NMR-Spektrum:

r 2,6 bis 3,7 (m, 9) 4,9 (d, 6 Hz, 1) 6,0 (s, 2); 6,5 (d, 2 Hz, 2) und 7,5 (s, 1).

Zu einer Mischung von 4,60 g l,2,3,5-Tetrahydro-5,9b-o-benzolobenz[e]isoindol, 5 g Magnesiumoxid und 20 ml Te-trahydrofuran werden 4,19 g Benzoylchlorid zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird die Mischung filtriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird wiederum mit einer 10crigen Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand, das rohe 2-Ben-

zoyl-1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzolobenz[e]isoindol wird unter Rückfluss mit 2,83 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetra-hydrofuran 4 Stunden erhitzt. Zu der gekühlten Mischung werden langsam 2,8 ml Wasser zugesetzt und anschliessend s 2,8 ml 15 %ige wässrige Natriumhydroxidlösung und schliesslich 8,4 ml Wasser. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat konzentriert, so dass man 5,45 g rohes 2-Benzyl-l,2,3,5-tetra-hydro-5,9b-o-benzolobenz[e]isoindol (5d) erhält. Die Kristallisation von 1,06 g dieses Materials aus Isopropylalkohol io ergibt 0,66 g reine Verbindung 5d mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126° C. NMR-Spektrum:

r2,4 bis 3,6 (m, 14); 5,0 (d, 6 Hz, 1 ); 6,2 (s, 2); 6,3 (s, 2) und 6,7 (d, 2 Hz, 2).

Analyse für C2SH21N:

15 Berechnet: C 89,51 H 6,31 N 4,18 Gefunden: C 89,77 H 6,26 N 4,26

Beispiel 3

20 2-Cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1 H-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol durch Acylie-rung von 2,3,8,12b-Tetrahydro-1 H-3a.8-methanodibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c|pyrrol und anschliessende Reduktion.

CHs — " .3

Entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von Cyclopentancarbonylchlorid anstelle von Cyclopropancarbonylchlorid, erhält man 2-Cyclopentyl-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol als Öl, das langsam kristallisiert. NMR-Spektrum:

t 2,5 bis 3,0 (m, 8) und 6,0 bis 9,0 (m, 19) bei 220 MHz löst sich der r 6,0- bis 9,0-Bereich vom niederen zum höheren Feld hin in ein Dublett (J = 4 Hz, 1), ein Dublett (J = 10 Hz, 1), ein Dublett der Dublette (J ~ 7 und 8 Hz; 1), ein Dublett der Dublette (J = 7 und 11 Hz; 1), ein Vier-Proton-Multi-plett, ein Dublett der Dublette (J = 4 und 10 Hz, 1), ein Dublett (J = 10 Hz; 1) und Multiplett (1, 2, 4 und 2 Protonen) auf. Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 250 bis 253° C nach Kristallisation aus Isopropylalkohol und Trocknen bei 110 bis 115° C unter 0,2 Mikron Druck während 9 Stunden.

Analyse für C24H28C1N:

Berechnet: C 78,77 H 7,71 N 3,83

Gefunden: C 78.52 H 7,83 N 3,72

Das 2-Cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol-N-oxid wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 3,92 g der freien Base in 20 ml Chloroform wird langsam zu einer gekühlten Mischung von 10 ml 40 Cfiger Peressigsäure und 2 g wasserfreiem Natriumacetat zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt, gekühlt und basisch gestellt durch Zugabe einer 15 vrigen wässrigen Natriumhydroxidlösung. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht einmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und konzentriert 45 und ergeben 3,80 g Rohprodukt, das immer noch etwas Lösungsmittel enthält. Das NMR-Spektrum zeigt die Anwesenheit zweier Isomeren. Die Zugabe von heissem Äthylacetat lässt ein Isomer kristallisieren; dies wird durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt. NMR-Spektrum (220 MHz) so vom niederen zum höheren Bereich: Aromatischer Bereich r 2,3 bis 3,3 (d, J = 7,5 Hz, 1 und m, 7); aliphatischer Bereich, r 5,5 bis 9,0 (m, 2; d, J = 4,5 Hz + m, 2; d, J = 12 Hz, 1; m, 3; m, l;d/d,J = 4,5/10 Hz, l;d,J= 10Hz + m,3;m,4 und m, 2).

55 2-Cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-trans-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol wird aufgetrennt in seine optischen Antipoden durch fraktionierte Kristallisation der (+) und (—) Dibenzoyl (-) weinsäuresalze. Das Hydrochlorid des (-t-)-Isomers hat einen [a]D = 60 +125 ° C (c = 2,21 g/100 ml Chloroform ) ; das Hydrochlorid des (—)-Isomers besitzt einen [a]D = —125° C (c = 2,00 g/ 100 ml Chloroform).

Beispiel 4

65 2-CycIopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol durch säurekatalysierte Umlagerung von 2-Cyclopentylmethyl-l,2,3,5-te-trahydro-5,9b-o-benzenobenz[e]isoindol

9

615 664

CKO

CH-N-CH2

8a

CH2C=CH

8b fsj

KCKa

"O

8d

/vV

8c

/v/

4V

8f

A/

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von Cyclopentylmethylamin anstelle von Ben-zylamin, werden in der Reihenfolge erhalten:

N-Cyclopentylmethyl-9-anthracenmethylenimin (8a) ; NMR-Spektrum:

r 0,9 (t, 1); 1,5 bis 2,8 (m, 9); 6,3 (d, weitere Aufspaltung 2) und 7,3 bis 9,0 (m, 9).

N-Cyclopentylmethyl-9-anthracenmethylamin (8b); NMR-Spektrum:

r 1,8 bis 3,1 (m, 9); 5,6 (s, 2); 7,5 (d, 7 Hz, 2) und 7,8 bis 9,3 (m, 10).

N-Cyclopentylmethyl-N-propargyl-9-anthracenmethyl-amin (8c); NMR-Spektrum:

t 2,3 bis 3,0 (m, 9); 5,5 (s, 2); 6,8 (d, 2,5 Hz, 2); 7,5 (m, 2); 7,7 (t, 2,5 Hz, 1) und 7,5 bis 9,2 (m, 9).

2-Cyclopentylmethyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzolo-benz[e]isoindol (8d); Schmelzpunkt 110 bis 111° C; NMR-Spektrum:

t 2,6 bis 3,2 (m, 8); 3,5 (d/t, 6/2 Hz, 1); 4,9 (d, 6 Hz, 1); 6,2 (s, 2); 6,7 (d, 2 Hz, 2) und 7,3 bis 9,0 (m, 11).

Analyse für C24H2SN:

Berechnet: C 88,03 H 7,70 N 4,28 Gefunden: C 87,68 H 7,75 N 4,43

2-Cyclopentylmethyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodi-benzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol (8e), Schmelzpunkt 103 bis 104° C; NMR-Spektrum:

r 2,6 bis 3,3 (m, 8); 3,9 (s, 1); 6,0 bis 6,3 (d, 4 Hz, 1 und d, so 10 Hz, 1); 6,8 (d, 10 Hz, 1) und 7 bis 9 (m, 13).

Analyse für C24H2SN:

Berechnet: C 88,03 H 7,70 N 4,28 Gefunden: C 87,83 H 8,06 N 4,34

55 2-Cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3 a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,71cyclohepta[l,2-c]pyrrol (8f) ist bei 220 MHz NMR-spektroskopisch identisch mit dem Produkt gemäss Beispiel 7.

Die Reduktion von Verbindungen 8e zu solchen 8f kann 60 mit Wasserstoff in Essigsäure unter Verwendung von palladi-nierter Kohle als Katalysator, wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet werden.

Beispiel 5

65 2-Cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol mittels säurekatalysierter Umlagerung von 2-Cyclopentancarbonyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzolobenzfe]isoindol

->

9b

8e

<v

Eine Mischung von 12,07 g l,2,3,5-Tetrahydro-5,9b-o-benzolobenz[elisoindol (Beispiel 5), 70 ml Chloroform und 40 35 ml Triäthylamin wird mit 10,5 g Cyclopentancarbonylchlo-rid behandelt und bei einer Temperatur unter 20° C gehalten. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden wird eine 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung unter Kühlen zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur weitere 45 30 Minuten gerührt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Das Entfernen des Lösungsmittels aus den getrockneten Extrakten und Kristallisation des Rückstandes aus 50 ml Acetonitril liefern 13,14 g2-Cyclopentancarbonyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o- 50 benzolobenz[e]isoindol (9a). NMR-Spektrum:

r 2,5 bis 3,5 (m, 9); 4,8 (d, 6 Hz, 1); 5,1 (s, 2); 5,8 (s, 2 Hz, 2) und 6,7 bis 8,7 (m, 9). Eine analytische Probe (Acetonitril) besitzt einen Schmelzpunkt von 189 bis 190° C.

Analyse für C24H23NO: 55

Berechnet: C 84,42 H 6,79 N 4,10 Gefunden: C 84,04 H 6,79 N 4,29

Eine Mischung von 11,67 g des obigen Produktes und 60 ml Trifluoressigsäure wird unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Der Überschuss an Säure wird unter Vakuum entfernt, eo der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die Lösung in eine kalte, gerührte, überschüssige wässrige Natriumhydroxidlösung gegossen. Die Mischung wird mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus 40 ml Toluol kristalli- 65 siert, so dass man 10,89 g 2-CycIopentancarbonyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol (9b) erhält. NMR-Spektrum:

r 2,5 bis 3,2 (m, 9); 5,0 bis 6,1 (m, 3) und 6,6 bis 8,5 (m, 11). Eine analytische Probe (Acetonitril) besitzt einen Schmelzpunkt von 185 bis 186°C.

Analyse für C24H23NO:

Berechnet: C 84,42 H 6,79 N 4,10

Gefunden: C 84,60 H 6,93 N 4,55

Zu einem gekühlten Brei von 0,40 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Äther werden 1,55 g der Verbindung 9b zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Das überschüssige Hydrid wird zersetzt durch Zugabe von 0,4 ml Wasser und anschliessend 0,4 ml 15%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und 1,2 ml Wasser. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat konzentriert. Die Kristallisation des Rückstandes aus Isopropylalkohol liefert 0,89 g 2-CycIo-pentylmethyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol (8e), das identisch ist nach den Infrarot- und NMR-Spektren mit dem Produkt von Beispiel 8.

Die Reduktion der Verbindung 8e, wie in Beispiel 8 beschrieben, ergibt 2-Cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol.

Hydriert man 2-Cyclopentancarbonyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[ 1,2-c]pyrrol (9b) mit einem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator in Tetra-hydrofuran, so erhält man 2-Cyclopentancarbonyl-2,3,8,12b-te-trahydro-1 H-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7|cyclohepta-[l,2-c]pyrrol mit einer cis-Stereospezifität an der Ringkondensationsstelle 3a-12b.

11

615 664

Beispiel 6

2-AllyI-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-[3,4:6,7[cyclohepta[l,2-c]pyrrol.

Eine Mischung von 2,19 g 2,3,8,12b-Tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol (Beispiel 3), 20 ml Chloroform, 20 ml einer 10%igen Kaliumcar-bonatiösung und 4 ml Allylbromid wird heftig unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Der sich bildende Niederschlag wird in Lösung gebracht durch Zusatz von Methanol; die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase einmal mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus den getrockneten Extrakten entfernt und der Rückstand mit 15 ml Methanol und 6 g Trimethylamin in einem verschlossenen Cariusschen Bombenrohr bei 110° C für 8 Stunden erhitzt. Diese Behandlung wandelt jedes quaternäre Salz in das gewünschte tertiäre Amin um. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt 2-Allyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt nach der Kristallisation aus Isopropylalkohol von 208 bis 209° C (Zers.) und wiegt 1,60 g.

Analyse für C21H22CIN:

Berechnet: C 77,88 H 6,85 N 4,33 Gefunden: C 78,14 H 7,02 N 4,47

Die freie Base hat das folgende NMR-Spektrum:

t 2,7 bis 3,2 (m, 8); 3,7 bis 4,4 (m, 1); 4,6 bis 5,1 (m, 2) und 6,1 bis 7,9 (m, 10).

Beispiel 7

Äthyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-[3,4:6,7 |cyclohepta[ 1,2-c]pyrrol-2-butyrat.

CHsCHaCEaCOaCaHs

Eine Mischung von 2,35 g 2,3,8,12b-Tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol, 25 ml Dimethylformamid, 4 ml Triäthylamin und 2,55 g Äthyl-4-brombutyrat wird bei 60 bis 65° C Badtemperatur unter Stickstoff 18 Stunden erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxidlösung, getrocknet und konzentriert. Man erhält so 3,07 g rohes Äthyl-2,3,8,12b-tetra-hydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]-pyrrol-2-butyrat. NMR-Spektrum:

r 2,7 bis 3,2 (m, 8); 5,9 (Quartett J = 7 Hz, 2); 6,0 bis 8,5 (m, 14) und 8,8 (t, 7 Hz, 3).

Die folgenden Derivate des 2,3,8,12b-Tetrahydro-lH-3a.8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol sind entsprechend den Verfahrensweisen der vorangegangenen Beispiele hergestellt worden. Zur Identifikation werden diese Verfahrensweisen wie folgt bezeichnet:

I. Acylierung von 2,3,8,12b-Tetrahydro-lH-3a,8-metha-nodibenzo[3,4:6,71cyclohepta[l,2-c]pyrrol mit einem entsprechenden Säurechlorid und nachfolgender Reduktion.

II. Umsetzung von 9-Anthraldehyd, gegebenenfalls substituiert in dem (den) Benzolring(en) mit einem entsprechenden primären Amin, gefolgt von den angegebenen weiteren Stufen.

III. Umsetzung von 9-Anthroylchlorid mit einem entsprechenden N-substituierten Propargylamin und anschliessender Umsetzung.

IV. Alkylierung von 2,3,8,12b-Tetrahydro-lH-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,71cyclohepta[l,2-c]pyrrol.

Beispiel 8

2-Äthyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

r 2,5 bis 3,2 (m, 8); 6,0 bis 8,0 (m, 10) und 8,8 (t, 3).

Beispiel 9

2-n-Butyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

t 2,7 bis 3,2 (m, 8) und 6,1 bis 9,3 (m, 17).

Beispiel 10

2-n-Hexyl-2,3,8,12b-tetrahydro- lH-3a, 8-methanodi-benzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c[pyrrol; NMR-Spektrum: r 2,7 bis 3,2 (m, 8) und 6,0 bis 9,4 (m, 21).

Beispiel 11

2-n-Heptyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum: t 2,6 bis 3,1 (m, 8) und 6,0 bis 9,4 (m, 23).

Beispiel 12

2-n-Octyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

r 2,6 bis 3,2 (m, 8) und 6,0 bis 9,3 (m, 25).

Beispiel 13

2-(2-Äthylbutyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum: t 2,7 bis 3,2 (m, 8) und 6,1 bis 9,2 (m, 21).

Beispiel 14

2-Propargyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo[3,4:6,7[cyclohepta[l,2-clpyrrol; NMR-Spektrum: r 2,5 bis 3,1 (m, 8) und 6,0 bis 7,8 (m, 11).

Beispiel 15

2-Cyclobutylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3 a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol;

Hydrochlorid: Schmelzpunkt ^ 260° C (Zers.)

Analyse für C23H28C1N:

Berechnet: C 78,49 H 7,45 N 3,98 Gefunden: C 78,31 H 7,31 N 3,93

Beispiel 16

2-(3-Methylencyclobutylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7lcyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

r 2,7 bis 3,3 (m, 8); 5,2 bis 5,5 (m, 2) und 6,1 bis 8,0 (m, 15).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615 664

Beispiel 17

2-( 1 -Cyclopentenylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3 a, 8-methanodibenzo [3,4:6,7 ]cyclohepta[ 1,2-clpyrrol ; NMR-Spektrum:

r 2,7 bis 3,2 (m, 8); 4,3 bis 4,5 (m, 1) und 6,0 bis 8,3 (m, 16). Beispiel 18

2-(2-CyclopentyIäthyI)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 246 bis 248° C (Zers.)

Analyse für C25H30CIN:

Berechnet: C 79,02 H 7,96 N 3,69 Gefunden: C 78,83 H 7,87 N 3,55

Beispiel 19

2-(2-Cyclopent-2-enyläthyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum :

r 2,7 bis 3,1 (m, 8); 4,2 bis 4,4 (m, 2) und 6,0 bis 9,0 (m, 17). Beispiel 20

2-(3-Cyclopentylpropyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; Hydrochlorid:

Schmelzpunkt 242 bis 243° C (Zers.)

Analyse für C26H32C1N:

Berechnet: C 79,26 H 8,19 N 3,56 Gefunden: C 79,83 H 8,33 N 3,51

Beispiel 21

2-CyclohexylmethyI-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 248 bis 253 ° C (Zers.)

Analyse für C2sH3oC1N:

Berechnet: C 79,02 H 7,96 N 3,69 Gefunden: C 78,69 H 7,91 N 3,79

Beispiel 22

2-(l-Cyclohexenylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

t 2,7 bis 3,2 (m, 8); 4,0 (m, 1) und 5,5 bis 8,6 (m, 18).

Beispiel 23

2-(3-Cyclohexenylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

r 2,6 bis 3,1 (m, 8); 4,3 (m, 2) und 6,0 bis 9,0 (m, 17).

Beispiel 24

2-(l,4-Cyclohexadienylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-clpyrrol; NMR-Spektrum:

t 2,6 bis 3,1 (m, 8); 4,1 bis 4,5 (m, 3) und 6,0 bis 7,8 (m, 14). Beispiel 25

2-(2-Cyclohexyläthyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7 ]cyclohepta[ 1,2-c]pyrrol ; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 234 bis 238° C (Zers.)

Analyse für C26H32C1N:

Berechnet: C 79,26 H 8,18 N 3,56 Gefunden: C 78,77 H 8,26 N 3,40

Beispiel 26

2-(3-Cyclohexylpropyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,71cycloheptaf 1,2-clpyrrol; NMR-Spektrum:

r 2,5 bis 3,1 (m, 8) und 6,0 bis 9,5 (m, 25).

12 •

Beispiel 27

2-(4-Cyclohexylbutyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-1 H-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

5 t 2,7 bis 3,2 (m, 8) und 6,1 bis 9,7 (m, 27).

Beispiel 28

2-CycIoheptyImethyI-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; Hydrochlorid: io Schmelzpunkt 254 bis 256° C (Zers.)

Analyse für C26H32C1N:

Berechnet: C 79,26 H 8,19 N 3,56 Gefunden: C 79,00 H 7,86 N 3,81

Das NMR-Spektrum der freien Base, die als Öl erhalten 15 wurde zeigt Banden bei r 2,5 bis 3,2 (m, 8) und 6,0 bis 9,2 (m, 23).

Beispiel 29

2-(4-Cycloheptenylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3 a, 8-methanodibenzo [3,4:6,7 ]cyclohepta[ 1,2-c]pyrrol ; 20 NMR-Spektrum:

r 2,7 bis 3,1 (m, 8); 4,0 bis 4,5 (m, 2) und 6,0 bis 9,3 (m, 19).

Beispiel 30

2-Cyclooctylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3 a, 8-me-25 thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spek-trum:

r 2,7 bis 3,3 (m, 8) und 6,1 bis 9,2 (m, 25).

Beispiel 31

30 2-(2-Exo-bicyclo[2,2,1 ]heptylmethyl)-2,3,8,12b-tetra-hydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]-pyrrol; NMR-Spektrum:

t 2,6 bis 3,1 (m, 8) und 6,0 bis 9,2 (m, 21).

35 Beispiel 32

2-(2-Endo-bicyclo[2,2,l]heptamethyl)-2,3,8,12b-tetra-hydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7|cyclohepta[l,2-c]-pyrrol; NMR-Spektrum:

r 2,6 bis 3,1 (m, 8) und 6,0 bis 9,3 (m, 21).

40

Beispiel 33

2-(2-Exo-bicyclo[2,2,l]hept-5-enylmethyl)-2,3,8,12b-te-trahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta-[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

45 r 2,6 bis 3,2 (m, 8); 3,8 bis 4,1 (m, 2) und 6,0 bis 8,9 (m, 17).

Beispiel 34

2-(2-Endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-enylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cy-50 clohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

r 2,6 bis 3,3 (m, 8); 3,8 bis 4,2 (m, 2) und 6,1 bis 9,6 (m, 17).

Beispiel 35

2-(2-Phenyläthyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-me-55 thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 248 bis 250° C (Zers)

Analyse für C26H26C1N:

Berechnet: C 80,49 H 6,76 N 3,61 Gefunden: C 80,71 H 6,82 N 3,59

60 Das NMR-Spektrum der freien Base, die als Öl erhalten wurde, zeigt Banden bei r 2,6 bis 3,2 (m, 8) und 6,0 bis 7,9 (m, 12).

Beispiel 36

65 2-(2-Phenoxyäthyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-me-thandiobenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spek-trum:

t 2,6 bis 3,3 (m, 13) und 5,7 bis 8,3 (m, 12).

13

615 664

Beispiel 37

2-(2-MethoxyäthyI)-2,3,8,12b-tetrahydro-1 H-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spek-trum:

t 2,7 bis 3,1 (m, 8) und 6,1 bis 7,9 (m, 15).

Beispiel 38

2-(2-Furylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-clpyrrol; NMR-Spek-trum:

r 2,6 bis 3,2 (m, 9); 3,6 bis 3,9 (m, 2) und 6,0 bis 8,0 (m, 10). Beispiel 39

5- und ll-Chlor-2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

r 2,6 bis 3,2 (m, 7) und 5,9 bis 7,8 (m, 11).

Beispiel 40

5- und ll-Chlor-2-cyclohexylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

r 2,5 bis 3,1 (m, 7) und 6,0 bis 9,5 (m, 21).

Beispiel 41

2-CyclopropyI-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo[3,4:6,71cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum: r 2,5 bis 3,1 (m, 8); 6,0 bis 8,4 (m, 9) und 9,4 bis 9,8 (m, 4).

Beispiel 42

2-CyclobutyI-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum: r 2,7 bis 3,2 (m, 8) und 6,1 bis 8,5 (m, 15).

Beispiel 43

2-Cyclopentyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum: r 2,6 bis 3,2 (m, 8) und 6,1 bis 8,8 (m, 17).

Beispiel 44

2-Isopropyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum: r 2,7 bis 3,2 (m, 8); 6,1 bis 7,9 (m, 9); 8,8 (d, 6).

Beispiel 45

2-( 1 -Cyclopentyläthyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

t 2,7 bis 3,1 (m, 8) und 6,1 bis 9,1 (m, 21).

Beispiel 46

2-(2-Methylcyclopentylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

r 2,6 bis 3,3 (m, 8) und 6,1 bis 9,3 (m, 21).

Diese Verbindung ist eine Mischung zweier Isomeren, bei denen die Methylgruppe an den Cyclopentanring in eis- und trans-Stellung gebunden ist.

Beispiel 47

2-(3-MethylcyclopentyImethyI)-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3 a, 8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[ 1,2-c]pyrrol ; NMR-Spektrum:

r 2,6 bis 3,3 (m, 8) und 6,0 bis 9,5 (m, 21).

Diese Verbindung ist eine Mischung zweier Isomeren, bei denen die Methylgruppe an den Cyclopentanring in eis- und trans-Stellung gebunden ist.

Beispiel 48

2-(2-Adamantylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

r 2,6 bis 3,0 (m, 8) und 6,0 bis 8,5 (m, 25).

Beispiel 49

2-(2-ThienyImethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-me-thanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol; NMR-Spektrum:

r 2,7 bis 3,3 (m, 8) und 5,9 bis 8,0 (m, 10).

Beispiel 50

2-(trans-2-PhenyIcyclopropylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahy-dro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]-pyrrol; NMR-Spektrum:

r 2,7 bis 3,2 (m, 13) und 6,0 bis 9,3 (m, 14).

Beispiel 51

2-Tertiärbutyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo[3,4:6,7|cyclohepta[l,2-clpyrrol; NMR-Spektrum: r 2,6 bis 3,0 (m, 8); 6,0 bis 7,4 (m, 8); 8,7 (s, 9).

Beispiel 52

Nitro-2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrroI-hydrochlorid.

Zu einer Lösung von 1,5 g (5,06 mMol) 2-Methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,71cy-clohepta[l,2-c]pyrrol-hydrochlorid in 25 1 wasserfreier Fluorwasserstoffsäure, gekühlt auf -78° C, werden 562 mg (5,06 mMol) Kaliumnitrat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und die Fluorwasserstoffsäure unter einem Stickstoffstrom verdampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit In wässriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, der Rückstand in Äther gelöst und die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt. Das ätherische Filtrat wird mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, so dass man 1,0 g Nitro-2-methyl-2,3,8,12b-te-trahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta-[l,2-c]pyrrol-hydrochlorid als einen farblosen Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 207° C (unter leichtem Zersetzen) erhält.

Massenspektrum für C19H18N202.'

Berechnet: MW 306,174 Gefunden: MW 306,137

NMR-Spektrum der freien Base: ó 2,2 bis 4,2 (m, 11); 6,9 bis 7,5 (m, 4); 7,8 bis 8,3 (m, 3).

Andere Verbindungen, die in den Schutzumfang vorliegender Erfindung fallen, können wie oben beschrieben, hergestellt werden und schliessen Verbindungen der allgemeinen Formel

7 S

e s

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615 664

14

ein, mit einem einzelnen Substituenten an einem der Benzolringe wie die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-Acetylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-t-Butylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-Methoxyderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-Fluorderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-,

10-, 11- und 12-Chlorderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11-und 12-Trifluormethylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11-und 12-2,2,2-Trifluoräthylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-,

11- und 12-Methylthioderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11-und 12-Trifluormethylsulfonylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-Methylsulfonylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-,

10-, 11- und 12-Carboxylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-,

11- und 12-Methoxycarbonylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-Äthoxycarbonylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-Carbamoylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-,

9-, 10-, 11- und 12-Sulfamylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-,

10-, 11- und 12-N-Methylsulfamylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-N,N-Dimethylsulfamylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-Methylsulfonylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-Hydrazinocarbonylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-Hydroxylaminocarbonylderi-vate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-Acetylderivate,

die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-Propionylderivate, die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-Cyclopentylcarbonylderivate und die 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- und 12-Cyclohexylcarbonyl-derivate.

Verbindungen der Formel (I), worin R kein Wasserstoffatom darstellt, zeigen eine Wirkung auf das Säugetier-Zentralnervensystem als klinisch verwendbare Tranquillizer. Sie können in pharmazeutischen Zubereitungen aus dem Wirkstoff, d. h. den erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit nichttoxischen pharmazeutischen Trägern und Zusätzen verwendet werden. In jeder Zusammensetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes liegt dieser üblicherweise in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 95 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vor.

Entsprechende Formulierungen schliessen injizierbare und oral applizierbare Dosierungsformen, wie Tabletten, Hart-und Weichgelatinekapseln, Suspensionen, Sirups, Elixiere und anderes mehr ein. In derartigen Verabreichungsformen verwendete Zusätze sind Lösungsmittel und Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Zerfallmittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und andere Zusätze, die üblich und bekannt sind und die nicht den Gegenstand der Erfindung darstellen können.

Die Verbindungen können verabreicht werden als Tranquillizer, und zwar erfindungsgemäss durch jegliche Art, die den Kontakt des Wirkstoffes mit einem reaktionsfähigen Teil des Warmblüterkörpers bewirkt. Beispielsweise kann die Verabreichung parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Anderseits oder zusätzlich dazu kann die Verabreichung auch auf oralem Weg stattfinden.

Die zu verabreichende Dosis hängt von dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers ab, dem Typ und der Stärke der Krankheit, der Art parallellaufender Behandlungen, falls solche stattfinden, der Häufigkeit der Behandlung und der Natur des gewünschten Effekts. Im allgemeinen wird die tägliche Dosis des Wirkstoffes von 0,01 bis 200 mg/kg Körpergewicht betragen. Üblicherweise ist eine Dosis von 0,05 bis 100 und vorzugsweise 0,1 bis 50 mg/kg/ Tag, ein- oder mehrmals täglich verabreicht, wirksam, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen. Für stärker wirksame er-findungsgemässe Verbindungen, z. B. das trans-2-Cyclopen-tylmethyI-2,3,8,12b-tetrahydro-1 H-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol (Beispiel 7), liegt der tägliche Dosisbereich zwischen ungefähr 0,01 und 100 mg/kg,

vorzugsweise 0,05 bis 50 mg/kg, und insbesondere zwischen 0,1 bis 25 mg/kg.

Die allgemeine beruhigende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde durch Tests festgestellt, die mit weiblichen weissen Mäusen durchgeführt wurden, wobei der Verlust an Aktivität hinsichtlich der Untersuchung der Umgebung (exploratorische Aktivität), die Ptose, die Greif-und Hebereflexe, die Katatonie, der Muskeltonus und der Ohrmuschelzuckungsreflex gemessen wurden. Mit Mäusen durchgeführte Versuche gestatten eine Vorhersage auf die Wirkung beim Menschen.

Eine Gruppe von weiblichen Carworth-CFtS-Mäusen,

jede 16 bis 22 g schwer, wurde 16 bis 22 Stunden vor dem Test fasten gelassen. Die Mäuse wurden in undurchsichtige Kunststoff-«Schuhkarton»-Käfige 15 bis 30 Minuten vor der Injektion gesetzt und dann oral mit 4, 12, 36,108 und 324 mg/kg der zu prüfenden Verbindung als 13 mg/ml-Lö-sung in 1 %iger wässriger Lösung von Methylcellulose (Me-thocel®) in destilliertem Wasser behandelt. Jede Dosis betrug 0,45 ml als Standardvolumen. Die Beobachtungen wurden bei 0,5, 2 und 24 Stunden nach der Verabreichung gemacht. Die EDS0-Werte wurden für jeden Parameter einschliesslich Tod berechnet (LDS0). Die EDSo- und LDS0-Werte bedeuten die Dosierungen, bei denen 50% der Tiere ansprechen sollten.

Exploratorische Aktivität

Die Maus wird auf einen «Schuhkarton»-Deckel (25,4 mm hoch) mit einem Gitter aus rostfreiem Stahldraht (20,32 x 30,48 cm, 3 Maschen pro 2,54 cm, 6,35 mm Maschenöffnungen) gesetzt und die normalen Aktivitäten beobachtet, wie Bewegungen der Schnauze, Kopfbewegungen mit offensichtlich visueller Prüfung der Umgebung und/oder Herumlaufen auf dem Gitter. Die Abwesenheit oder merkliche Verringerung dieser Aktivitäten für 5 Sekunden stellt den Verlust an expiratorischer Aktivität dar.

Ptose

Die Maus wird am Schwanz aufgenommen und auf das Gitter gesetzt mit dem Kopf zum Beobachter. Ein beidseitiges Schliessen der Augenlider von 50% oder mehr, 2 Sekunden nach dem Absetzen wird als Ptose bezeichnet.

Katatonie

Die Maus wird mit den Vorderbeinen auf den Rand des Deckels eines «Schuhkartons» aus rostfreiem Stahl von 2,54 cm Höhe gesetzt, der mit einem Klebestreifen bedeckt ist. Wenn die Maus innerhalb von 5 Sekunden beide Vorderpfoten nicht von der Deckelkante entfernen kann, so bedeutet dies Katatonie.

Muskeltonus

Der Beobachter streicht behutsam über die Bauchmuskulatur der Maus mit dem Daumen und dem Zeigefinger. Es wird eine Schlaffheit oder seltener ein Spannungszustand vermerkt.

Greif- und Hebereflexe

Die Maus wird leicht am Schwanz gegen einen horizontalen 0,3-mm-(12 gauge)-Draht geschwungen, der 25 cm über dem Schraubstock gespannt ist. Nachdem die Maus den Draht mit den Vorderpfoten gegriffen hat, wird ihr Abdomen direkt unter den Draht gehalten. Eine normale Maus greift den Draht mit den Vorderpfoten und hebt sofort ihre hinteren Extremitäten an den Draht. Falls die Maus den Draht mit den Vorderpfoten bei beiden Versuchen nicht greift, bedeutet dies den Verlust des Greifreflexes. Falls sie die hinteren Extremitäten nicht hebt, um den Draht mit mindestens einer Hinterpfote innerhalb von 5 Sekunden zu ergreifen, so bedeutet dies den Verlust des Hebereflexes.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

615 664

Das Verhältnis von Greif- zu Hebewirkung ist wichtig, da der Verlust des Hebereflexes bei den meisten Verbindungen mit Tranquillizerwirkung ausgeprägt ist.

Ohrenmuskel-Zuckreflex

Die Maus wird auf einen Stab, 10 bis 20 cm horizontal und 9 cm vertikal von einer Galtonschen Pfeife gesetzt, eingestellt auf 13 kc (5 mm auf der Pfeifenskala) und mehreren kurzen Klangstössen ausgesetzt. Wenn die Maus nicht mit ihren Ohrmuscheln zuckt oder diese gegen den Kopf drückt, ist der Ohrmuschel-Reflex verloren.

Ein wirksamer Tranquillizer sollte eine geringe oder überhaupt keine Tremorwirkung induzieren. Die meisten Verbindungen induzieren bei den Testmäusen eine geringe Tremorwirkung, wie in der Tabelle 1 gezeigt. Der Tremor schliesst feinen oder groben und diskontinuierlichen oder kontinuierlichen Tremor ein.

Spontane motorische Aktivität der Maus (Käfig-Aktivität)

Vierundzwanzig 16 bis 20 g oder 18 bis 22 g schwere weibliche CF,S-Mäuse, die 16 bis 22 Stunden gefastet haben, werden paarweise mit den Mitteln bei Dosen von 0,1, 3, 9, 27 und 81 mg/kg in 10 ml/kg einer wässrigen l%igen Methyl-celluloselösung intubiert. Die Mäuse werden dann in getrennte «Schuhkarton»-Käfige (30,5 x 19,5 x 13,5 cm, Kunststoff mit einem rostfreien Stahldeckel mit 8,38 mm Maschen) gesetzt und 20 Minuten nach der Intubation werden die Tiere paarweise in verschlossene Woodard photoelektrische Aktivitätskammern gebracht (mit zentraler Lichtquelle, Bodenbereich = 96 in2). 10 Minuten später (30 Minuten nach der Verabreichung) wird eine 5minutige Zählung vorgenommen. Die Kennwerte der Zählkammer werden ausgeglichen durch Auszählen von 2 Paar Mäusen für jedes Dosierungsniveau in jeder der 6 verschiedenen Zählkammern. Die Hälfte der Prüfungen wurden vormittags, die andere Hälfte nachmittags durchgeführt, um den Einfluss der Änderungen durch die «biologische Uhr» auf ein Minimum herabzusetzen.

Da Aktivitätenzählungen normalerweise nicht verteilen, jedoch ihre Quadratwurzel (Irwin, S.; Rev. Canad. Biol. 20, 239 bis 50 [1961]) werden die Rohzählungen zur Statistik umgewandelt (Studenten-t-Test). Die Bedeutungen der Quadratwurzeln werden dann aufgetragen und ein ED50 für die Stimulierung und Depression oder beides graphisch bestimmt.

Mit den oben aufgeführten Wirkungen als Kriterien zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen eine wirksame tran-quillisierende Wirkung, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die ED50-Werte, d. h. die Dosis, die ein Ansprechen bei 50% der Mäuse verursacht, sind tabellarisch erfasst. Zu Vergleichszwecken sind die in den Tests für zwei bekannte handelsübliche Tranquillizer, nämlich Chlorpromazin und Diazepam, erhaltenen Werte ebenfalls eingetragen.

Einige erfindungsgemässe Verbindungen, insbesondere die der Beispiele 7 und 25 zeigen starke tranquillisierende Wirkung (Beseitigung von Angstzuständen) zusätzlich zu ihrer neuroleptischen Wirkung. Die tranquillisierende Wirkung der Verbindungen wurde durch den Annäherungsver-meidungstest an Ratten ermittelt. Tranquillantien wie Diazepam erwiesen sich in diesem Test als wirksam, Neuroleptica jedoch, wie Chlorpromazin, erwiesen sich bei nichtsedativen Dosen als nicht wirksam.

Annäherungs-Vermeidungs-Test

Eingesetzt wurden 150 bis 175 g schwere weibliche weisse Holzman-Ratten, denen 18 Stunden das Wasser vorenthalten wurde. Die Vorrichtung besteht aus zwei miteinander verbundenen Kammern, wobei in die erste das Tier eingesetzt wird und die zweite den Stimulus und eine Wasserflasche enthält. Die zweite Kammer ist mit einem Boden versehen, der unter Strom gesetzt werden kann. Am ersten Tag werden die Ratten in die erste Kammer gesetzt. Man lässt sie 3 Minuten lang die Wasserflasche in der zweiten Kammer suchen und mindestens 2 Sekunden Wasser trinken. Nach drei erfolgreichen Versuchen am ersten Tag wird mit den Tieren am zweiten Tag ein Vorversuch durchgeführt. Dann folgt ein zweiter Vorversuch, während dessen der Boden der zweiten Kammer unter Strom gesetzt wird, 1,5 Sekunden nachdem die Ratte Wasser zu trinken begonnen hat. Die Tiere werden willkürlich verteilt, das Mittel oral appliziert und der Testsituation 1, 2 oder 4 Stunden nach dem Schockversuch ausgesetzt. Die mit Lösungsmittel behandelten Ratten betreten gewöhnlich die zweite Kammer nach der Schockbehandlung nicht wieder.

Die Ergebnisse dieses Tests sind in der Tabelle 2 zusammengestellt und die ED50-Werte, d. h. die Dosis, die das Ansprechen von 50% der Ratten bewirkt, sind tabellarisch zu-sammengefasst. Die in diesem Test erhaltenen Werte für die handelsüblichen Tranquillizer, wie Diazepam, sind zu Vergleichszwecken aufgeführt.

Verbindungen der Formel (I), worin R keinen Wasserstoff bedeutet, zeigen eine brauchbare analgetische Wirkung auf das ZNS der Säugetiere, was sich durch Tests an weiblichen weissen Mäusen nachweisen lässt, bei denen sie das bekannte, durch intraperitoneale Injektion von Phenyl-p-benzochinon (Phenylchinon) hervorgerufene Sichzusammenkrümmen verhindern. Dieser Mäusetest lässt auf die analgetische Wirkung beim Menschen schliessen (E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lee, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 [1957]).

Eine Gruppe von fünf weiblichen Carworth-CFjS-Mäusen, jeweils 18 bis 21 g schwer, wurde 17 bis 21 Stunden fasten gelassen und dann mit einer analgetischen Verbindung als Antagonisten zu Phenylchinon bei oralen Dosen von 8, 40 und 200 oder 0,33, 1, 3, 9, 27 und 81 mg/kg in 0,20 ml einer l%igen Methylcellulose (Methocel®)-Lösung intubiert. 30 Minuten später werden die Mäuse mit Phenylchinon, 1,1 mg/kg intraperitoneal (gelöst in reinem Äthanol und verdünnt mit 5%igem Äthanol mit destilliertem Wasser bei 40° C) behandelt. 37 bis 47 Minuten nach der Verabreichung der analgetischen Verbindung wird die Maus auf das Erscheinen des Krümmsyndroms hin beobachtet. Die Zahl der Mäuse, die sich nicht zusammenkrümmen während der lOminutigen Beobachtung, wird als quanto index des Analgetikums registriert. Die ED50-Werte werden graphisch aus den Daten erhalten.

Angesichts der Blockierung des durch Phenylchinon induzierten Sich-Zusammenkrümmens als Kriterium können viele erfindungsgemässe Verbindungen als Analgetika bezeichnet werden. Die EDä0-Werte, d. h. die Dosen, durch die bei 50% der Mäuse das durch Phenylchinon hervorgerufene Sich-Zusammenkrümmen blockiert wird, sind ebenfalls in Tabelle 1 enthalten.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Nb

5

5

5

10

10

5

5

5

10

5

5

5

10

10

5

5

5

10

5

10

10

10

10

10

10

10

5

Tabelle 1

»

R

Beispiel

LD50'1 (mg/kg)

EDso (mg/kg)

Phenyl- Verlust an explora-chinon- torischer Aktivität Analgeti- Visuell Käfig-kum aktivität ED50 (mg/kg)

Ptose

Katatonie

Muskel-Tonus

Reflexe Hebe-

Greif-

1

150

5,1

50

_

50

30

100

30

150

6

300

4,5

20

-

20

20

12

20

100

19

>324

5,0

20

1,0

7

20

12

20

200

7

>324

2,0

7

0,66

3C

8

7

11

210

25

320

6,4

9

4,7

3C

9

8

8

450 c

32

>324

2,9 -

7

-

<4

12

36

20

200

4

>324

9,4

20

4,6

20

20

20

36

>324

39

>324

22,0

200

-

200

100

>324

100

>324

10

>324

1,9

4,5

-

<3

5

3,2

6

150

11

>324

26

100

-

100

100

200

>324

>324

12

200

4,3

20

-

12

12

36

12

100

13

>324

10,5

12

-

7

12

12

7

200

14

>324

2,6

7

1,3

4,5

5,6

4,1

8,6

187

15

>324

3,6

3,2c

1,0

<3

5

3C

9

260

16

>324

12

20'

-

12

12

12

20

>324

17

>324

48

200

-

100

36

100

200

>324

18

>324

<135

200

-

200

100

300

200

>324

20

>324

8,2

21

-

11

13

15

21

362

21

>324

2,9

7

-

7

20

36

36

300

22

>324

10

32

-

3C

18

3,6

17

265

23

>324

15

57

-

46

37

37

88

265

24

>324

6

7

-

6

7

6

17

>324

26

>324

6,8

12

0,8

6

10

7

15

400

27

>324

4,2

4,5

0,29

2,9

4,5

4,5

9

97

28

>324

8,6

29

-

17

24

37

57

>324

29

>324

28

24

-

17

21

24

78

290

30

>324

7

4

-

4

12

7

12

200

4-Cyclohexylbutyl

31

>324

14

21

-

4-Cycloheptenylmethyl

33

>324

3,3

9

-

Cyclooctylmethyl

34

>324

6

40

-

2-Exobicyclo-[2,2,l]-heptyl-

methyl

35

>324

6,2

8,6

3,3

2-Endobicyclo-[2,2,l]-heptyl-

methyl

36

>324

9,8

' 60

-

2-Exobicyclo-[2,2,1 ]hept-

5-enylmethyl

37

300

2,4

7

-

2-Endobicyclo-[2,2,1 ]-hept-

5-enylmethyl

38

>324

31

200

-

2-Phenoxyäthyl

40

>324

5,3

60

-

2-Methoxyäthyl

41

300

4,2

20

-

2-Furylmethyl

42

300

26

60

-

2-Methyle

43

200

-

7

-

2-Cyclohexylmethyle

44

>324

-

17

-

Cyclopentylmethyl-N-oxid

7

>324

24

12

-

Methyl-N-oxid

>324

-

60

-

Cyclopropyl

46

>324

90

200

-

Cyclobutyl

47

>324

9,6

60

-

Cyclopentyl

48

>324

38

100

-

Isopropyl

49

200

10,8

60

-

1 -Cyclopentyläthyl

50

>324

23

20

-

trans-2-Phenylcyclopropyl-

methyl

55

>324

48

100

-

2-Adamantylmethyl

53

>324

94

60

-

t-Butyl

56

300

45

200

-

2-Methylcyclopentylmethyl

51

>324

10

100

-

3-Methylcyclopentylmethyl

52

>324

5

12

—

2-Thienylmethyl

54

>324

27

200

—

2-Methylf

57

200

5

20

-

(—)-Cyclopentylmethyl

7

>324

1,2

<4

-

(+)-Cyclopentylmethyl

7

>324

24

36

—

Chlorpromazin d

850c

—

7

7,3

Diazepam

>1000

-

87

2,0

a 24-Stunden-Wert b Zahl der Mäuse L' Extrapolierter Wert d Hydrochloridsalz, getestet auf der Basis der freien Base nur beim Käfig-Aktivitätstest. e Mischung der 5-Chlor- und 11-Chlor-substituierten Verbindungen.

f Mischung der Nitro-substituierten Verbindungen.

17

26

24

37

>324

32

>324

10

4

11

7

19

>324

37

>324

10

4

23

21

62

>324

97

>324

10

5,1

15

12

29

>324

21

>324

10

20

60

60

60

>324

100

>324

5

g4

7

4

12

200

20

>324

5

60

100

200

200

>324

>324

>324

5

7

12

20

20

>324

12

>324

5

20

20

36

36

200

20

>324

5

20

36

20

200

>324

60

>324

5

20

100

20

20

60

20

36

5

<3

19

12

36

>324

11

>324

10

â4

36

12

20

>324

7

>324

5

36

60

100

36

200

60

36

5

60

200

200

200

300

300

>324

5

36

60

60

60

200

36

>324

5

60

36

100

60

200

60

>324

5

12

60

7

36

200

20

>324

5

60

20

36

60

300

36

>324

5

36

200

100

200

>324

200

>324

5

300

36

100

300

>324

100

>324

5

100

200

100

60

100

200

200

5

36

60

60

60

300

36

>324

5

7

12

12

12

200

7

>324

5

60

200

200

>324

>324

200

>324

5

12

>324

60

>324

>324

12

100

5

<4

7

<4

4

200

4

>324

5

20

36

60

60

200

20

>324

5

7

8

8

8

240

5

>324

50

79

59

89

4,4

78

63

>324

50

615 664

18

Tabelle 2

Aktiver Tranquillizer Beispiel Dosis Zahl der ansprechenden Exemplare

(mg/kg) IStd. 4 Std. EDS0 Na

(mg/kg)

trans-2-Cyclopentylmethyl- 7 0 — 2 20

2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8- 0,03 — 1 10

methanodibenzo[3,4:6,7]cyclo- 0,1 — 7 20

hepta[l,2-c]pyrrol 0,3 - 6 0,2 10

trans-2-Cyclohexylmethyl- 25 0,1 - 1 10

2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8- 0,3 - 2 10

methanodibenzo[3,4:6,7]cyclo- 1,0 — 5 0,5 8 hepta[l ,2-c]pyrrol

Diazepam — 0 0 - 6

1 0 6

3 2 - 6

10 5 - 6,0 6

a Zahl der Ratten s

Claims (2)

1. 615 664

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-

   R

   in der R1 und R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, 2,2,2-Tri-fluoräthyl, Methylthio, Trifluormethylthio, Trifluormethylsul-fonyl, Methylsulfonyl, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Äthoxy-carbonyl, Carbamoyl, Sulfamyl, N-Methylsulfamyl, N,N-Di-methylsulfamyl, Methylsulfinyl, Hydrazinocarbonyl, Hydroxyl-aminocarbonyl, Niederalkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Nitro stehen und R in der für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkenylrest an das Stickstoffatom über ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, a-Furylmethyl, a-Thienylmethyl, -(CH2)nCN, -(CH2)„C02H, -(CH2)qOR3, -(CH2)nC02 (Niederalkyl) oder—CH(R4)(CH2)PRS mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen steht, wobei q 2 bis 6, n 1 bis 6, p 0 bis 5 bedeuten mit R3 Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkyl-phenyl, R4 Wasserstoff oder n-Niederalkyl und R5 eine Hy-drocarbylgruppe, enthaltend mindestens einen Ring von 3 bis 5 9 Kohlenstoffatomen, der an die Alkylengruppe über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, mit der Ausnahme, dass, wenn p 0 ist, das Kohlenstoffatom, das an die —CH(R4)— Gruppe gebunden ist, kein quaternäres Kohlenstoffatom ist, und, wobei, wenn R in (I) eine andere Bedeutung als H hat, io das Stickstoffatom zusätzlich mit Sauerstoff substituiert ist, zur Bildung eines tertiären Aminoxids, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XII)

   worin R, R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen, zur Verbindung der Formel (I) reduziert.
2. 2. Verbindungen der Formel (I), hergestellt mittels des Verfahrens gemäss Patentanspruch I.